NO880403L - Parenterale suspensjoner. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et tørrpreparat, spesielt et tørrpreparat som kan oppnås ved lyofilisering som kan anvendes for fremstilling av en vanndig, stabil suspensjon for parenteral tilførsel av et diklofenak-salt, anvendelsen av dette tørrpreparatet for fremstilling av en stabil, vanndig suspensjon inneholdende diklofenak-saltet og anvendelsen av denne suspensjonen ved en fremgangsmåte for terapautisk behandling av det menneskelige legemet.

For behandlingen av betennelses-sykdommer, f.eks. reumatisme, står forskjellige legemiddler med forskjellig struktur til disposisjon. I det betennelser ofte foreløper kronisk må behandlingen med betennelseshemmende legemiddler (anti-inflamasjonsmiddler) som regel foregå over et lengre tidsrom uten avbrudd. Mange ikke steruidale anti-inflamasjonsmiddler (NSAID) kan ved oral administrering fremkalle betennelser i hele gastrointestinalkanalen, spesielt ulkus ventrikuli.

Til gruppen av foretrukne ikke-steriodale anti-inflamasjonsmiddler hører natriumsaltet av diklofenak som er tilgjengelig under handelsnavnet "Voltaren" (Ciba-Geigy).

For forhøyelsen av legemiddelsikkerheten består et behov for nye parenterale administreringsformer for diklofenak, henholdsvis dens salter, som sammenlignes med de hittil kjente parenterale injeksjonsoppløsningene, f.eks. i følge det tyske utleggningsskrift nr. 2914788 og den europeiske patentsøknaden nr. 185 374 har den fordelen som er forbundet med en meget rask virkningsinntreden med langvarig virkning på terapeutisk nivå.

I U.S. patentskriftet nr. 4.614.741 er det beskrevet suspensjoner for parenteral, spesielt intramuskuløs administrering med diklofenak henholdsvis diklofenak-natrium. Som suspen-sjonshjelpemiddler anvendes fete oljer som sesamolje, olivenolje osv. Generelt er anvendelsen av fete oljer som hjelpestoffer for parenterale tilførselsformer en ulempe i det de forhøyer deres viskositet, hvilket kan forårsake smerter ved tilførselen, se R.Voigt, "Lehrbuch der Pharmazeu-tischen Tecknologie", Verlag Chemie s. 383, 19.5.1.2.1. Følgelig består også et behov for suspensjoner inneholdende et diklofenak-salt, spesielt diklofenak-natrium for hoved-sakelig smertefriintramuskuløs administrering.

Denne oppgaven løses ved foreliggende oppfinnelse hvis gjenstanden er et tørrpreparat inneholdende et diklofenak-salt, i findelt form uten uheldige hjelpestoffer. Dette tørrpreparatet overføreres ved suspensjon i vanndig bæreveske til en administreringsform for parenteral tilførsel.

Oppfinnelsen vedrører et tørrpreparat, spesielt et tørrprepa-rat som kan oppnås ved lyofilisering, som kan anvendes for framstillingen av en stabil, vanndig suspensjon for parenteral tilførsel av diklofenak-salt. Tørrpreparatet er kjennetegnet ved at det inneholder et farmasøytisk akseptabelt og findelt salt av diklofenak og eventuelt farmasøytisk akseptable tilsatte stoffer.

Et farmasøytisk akseptabelt salt av diklofenak, o-(2,6-dikloranelin)-fenyleddiksyre, er spesielt et alkalimetall-salt, f.eks. natrium - eller kaliumsaltet, eller et salt med et amin, f.eks. et mono-, di- eller tri-C^-C4-alkylamin, f.eks. dietyl- eller trietylamin, hydroksy-C^-C^j-alkylamin, f.eks. etanolamin, hydroksy-C2-C4-alkyl-C^-C4-alkylamin, f.eks. dimetyletanolamin, eller et kvarternært ammoniumsalt, f.eks.tetrametylammonium-eller kolinsaltet av diklofenak.

Spesielt foretrukket er natrium-og kaliumsaltet av diklofenak, se Merk Indeks, tiende utgave nr. 3066.

Tørrpreparatet i følge oppfinnelsen inneholder diklofenak-saltet, spesielt natrium- eller kaliumsaltet av diklofenak i findelt form.

Det findelte diklofenak-saltet har en foretrukket gjennomsnittlig partikkelstørrelse som er mindre enn 50, spesielt mindre en 20 pm. For fremstilling av partikler med denne partikkelstørrelsen anvender man vanlige findelingsteknikker f.eks. mahlen i en luftstråle-, kule, eller vibratormølle. Fortrinnsvis findeles ved en i og for seg kjent fremgangsmåte ved en ultralyddesintegrator, f.eks. av typen " Branson sonifier", f.eks. som beskrevet i J.Pharm. Sei. 53 (9) 1040-45 (1965), eller ved hjelp av høyfrekvent omrøring av en suspensjon, f.eks. med en rører av typen "homorex" fra firmaet Brogli & Co., Basel. I følge den foretrukne fremgangsmåten findeler man ved ca. 500-10<*>000 omdreininger pr. minutt, ved at man oppløser det aktuelle saltet av diklofenak i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, etanol, eller propylenglykol, og utfeller i vann eller vanndig saltoppløsning, f.eks. 2% koksaltoppløsning som eventuelt inneholder beskyttelseskoloider som gelatin eller sellulose-eter, f.eks. metylcellulose eller hydroksypropylmetylcellulo-se, i lav konsentrasjon (0,1 - 1%), i mikrokrystallinsk form ved 0-5°C, og den oppnådde, omrørte suspensjonen filtreres. Filterkaken tørkes omhyggelig ved lav temperatur, f.eks. ca. 0-5°C i våkum (f.eks. ved mindre enn 50 millibar, fortrinnsvis ved 0,5 millibar). Ettertørkingen kan foregå ved 50-90°C.

Farmasøytisk akseptable tilsatsstoffer som kan finnes i tørrpreparatet er f.eks. ioniske isotoniske ting satser som koksalt eller ikke-ioniskeisotoniske tillsatser, spesielt gitterdannere som sorbit, mannit, eller glukose. Spesielt finnes disse tilsatsene, f.eks. koksalt eller mannit, i foreskrevne mengder i tørrpreparatet som er påkrevet for fremstilling ved isotoniske betingelser av suspensjonen. Ytterligere tilsatsstoffer i lave konsentrasjoner er f.eks. emulgatorer som kan anvendes som fuktemiddel, f.eks. fosfolipider, f.eks. fosfatidylkolin, (lesitin), fosfatidyletanol-amin (kefalin), fosfatidylserin, fosfatidylinositol eller blandinger av disse lipidene.

Foretrukne fosfolipider er f.eks. soya-eller eggelesitin eller soja- eller eggekefalin med farmasøytisk renhet, eller for formasøytisk anvendelse tillater fosfolitidblandinger med forskjellig fosfatidylkolin innhold, f.eks. lesitinblandinger som er tilgjenngelige under handelsbetegnelsene "Epikuron 145", "170" eller "200" (Lucas Meyer Hamburg) eller"Lipoid (Lipoid KG Mannheim) 45", "80" eller "100".

De nevnte fosfolipidene kan være tilstede ved vektmengdeforhold mellom virksomt stoff og fosfolipid på 1:0,01 til 1:1, fortrinnsvis fra 1:0,1 til 1:1, i tørrpreparatet.

Einede tilsattsstoffer i tørrpreparat er dessuten foktemid-dler for flytende farmasøytiske preparater eller tensider i egentlig forstand, spesielt ikke-Ioniske tensider av typen fettsyre-polyhydrokyalkoholesteret som sorbitanmonolaurat,-oleat, -stearat eller -palmitat, sorbitantristearat eller-trioleat, polyokyetylen-addukter av fettsyre-polyhydroksy-alkoholesteret som polyoksyetylen-sorbitanmonolaurat, -oleat,

-stearat, -palmitat, -tristearat eller -trioleat, polyetylen-glykol-fettsyreesteret som polyokyetylstearat, polyetylen-glykol-400-stearat, polyetylenglykol-2000-stearat, spesielt etylenoksyd-propylenoksyd blokkpolymerer av typen "pluronik"

(Wyandotte Chem. Corp.) eller "synperonic" (ICI).

De nevnte tensidene kan være tilstede i vektmengdeforhold mellom virksomt stoff og tensid på 1:1,0 x IO"<4>til 1:0,1, fortrinnsvis fra 1:0,03 til 1:0,1, i tørrpreparatet.

Tørrpreparatet I følge oppfinnelsen fremstilles ved at man suspanderer f.eks. den for den parenterale tilførselen planlagte mengden av diklofenak-saltet i findelt form i et suspensjonsmedium som eventuelt Inneholder farmasøytisk akseptable tilsattsstoffer (hjelpestoffer) og fjerner oppløsningsmiddelet.

Dersom tørrpreparatet inneholder vannoppløselige tilsattser eller hjelpestoffer som kokslat, mannit eller glukose, som f.eks. er påkrevet for fremstilling av isotoniske betingelser, er et vanndig suspensjonsmedium foretrukket. Etter oppløsning av tilsattsstoffene i vann for injekson filtreres den vanndige oppløsningen fortrinnsvis og steriliseres eller sterilfiltreres. Til oppløsningen som er forbehandlet på denne måten tilsettes så det findelte diklofenak-saltet. Fremstillingen av tørrpreparatet kan foregå ved kjente frysetørkefremgangsmåter f.eks. ved at man fyller en bestemt mengde av den fremstilte suspensjonen, vanligvis I egnede beholdere, som ampuller, f.eks. glassampuller (flasker) og de fylte ampullene infryses deretter ved -40° til -50°C, spesielt ved -45°C, og deretter lyofiliseres ved trykk på ca. 0.05 - 0,6 millibar ved langsom oppvarming til en slutttempe-ratur på ca. 25° - 55°C.

Inneholder tørrpreparatet tilsattser som er tungt oppløselige i vann eller hjelpestoffer som fosfolipider, f.eks. lesitin, oppløses disse tilstandene i f.eks. i et renset organisk oppløsningsmiddel som tert-butanol, metanol, etanol eller metylenklorid og i denne oppløsningen suspanderes det findelte diklofenak-saltet. Etter fjernelse av det organiske oppløsningsmiddelet kan man fylle det med tilsattsstoffer, som fosfolipider, overtrukne tørrpreparatet som pulver i egnede beholdere, f.eks. ampuller.

Overraskende lykkes det med den nevnte fremgangsmåten å fremstille tørrpreparater, spesielt lyofilisater, og derav rekonstruerbare suspensjoner som stabile og egnede for injeksjon.

Anvendelse av tørrpreparatet som oppnås ved den nevnte fremgangsmåten for fremstilling av injeksonssuspensjoner er også gjennstand for foreliggende oppfinnelse. Disse injek-sjonssuspensjonene kan som injeksonspreparater tilføreres parenteralt, spesielt intramuskulært.

Tørrprepartatet som oppnås I følge oppfinnelsen rekonstituer-es før tilførsel som suspensjon I den på forhånd bestemte mengden veske, spesielt kimfritt (pyrogenfritt) vann for injekson.

Ved oppristning danner det seg igjen en suspensjon med homogen fordeling av det tidligere findelte virksomme stoffet. I stedet for et tørrpreparat som inneholder diklofenak-saltet og vannoppløselige tilsattsstoffer, som koksalt eller mannit, kan også et tørrpreparat inneholdende bare diklofenak-saltet (uten tilsattsstoffer) suspanderes i den på forhånd bestemte veskemengden inneholdene de nevnte vannoppløselige tilsattsstoffene.

Partikkelstørrelsen for de findelte virksomme stoffer forblir uforandret ved fremstillingen av suspensjonen. Følgelig observeres ingen nevneverdig krystallvekt, f.eks. ved hydratdannelse, i suspensjonen som skal administreres. Suspensjonen av virksomt stoff har dessuten den fordelen at den ikke hefter seg til beholderveggen av ampullene og lett og fullstendig kan fjernes med sprøyten fra forrådsbeholder-en. I en spesielt foretrukket utførelsesform fremstilles injeksjonssuspensjoner som inneholder de vanlige dosene på 50, 75 eller 100 mg diklof enak-natrium, med et samlet volum på 1,0 -3,0 ml, dvs. spesielt 1,0 - 2,0 ml, fremfor alt 1,0 ml.

Disse suspensjonene kan anvendes som "bruksferdige" preparater .

Foreliggende oppfinnelse vedrører spesielt tørrpreparater og deres anvendelse for fremstillingen av en vanndig suspensjon for intramuskulært tilførsel av diklofenak-natrium. Tørrpre-paratet og suspensjonen inneholder fortrinnsvis findelt diklofinak-natrium med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse mindre enn 20 ytm og eventuelt hjelpestoffer som koksalt, mannit, glukose samt lipider som lesitin eller funktemiddler av typen "synperonic" eller "pluronic".

Suspensjonene i følge oppfinnelsen kan anvendes for parenterale (Intramuskulære) preparater for behandling av smertetil-stander, betennelse og /eller reumatiske sykdommer hos vannblodige dyr (mennesker og dyr). Det kan tilføres dags-dosemengder fra ca. 25 til 200 mg virksomt stoff, hvor ved de enkelte administreringsformene inneholder den vanlige mengden virksomt stoff på f.eks. 25, 50, 75, 100 eller 150 milligram.

De følgende, Ikke-begrensende, eksemplene illustrerer oppf innelsen.

Eksempel 1:

a) Fremstilling av lyofillsatet.

Fremstilling av 10 ampuller:

180 mg natriumklorid (rent) oppløses i 10 milliliter destilert vann og oppløsningen filtreres gjennom et membranfilter (porevidde 0,2 jjm) og steriliseres,

f.eks. i en autoklav ved ca. 120°C. Den sterile koksalt-oppløsningen avkjøles til 5°C. Til den avkjølte oppløs-ningen tilsettes 750 milligram findelt diklofenak-natriumsalt (rent) med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse mindre enn 20 pm, det suspanderes og desagglomererest, f.eks. i en kolbhomogenisator eller en ultralyddesintegrator. Krystallsuspensjonen fylles ved 5°C i 10 sterile

glassampuller ved fullvolum 1,0 milliliter. Ampullene innfryses ved -45°C, lyofiliseres I en frysetørkingsappa-ratur og lukkes deretter. b) Fremstilling av suspensjonen av virksomt stoff for parenteral tilførsel ( rekonstltus. lon).

Innholdet av en glassampulle inneholdene 75mg diklofenak-natrium som lyofillsat, fremstilling se eksempel la), blandes ved romtemperatur ved 2,0 milliliter sterilt vann for injekson og lyofilisatet suspanderes ved oppristing. Suspensjonen tas opp med en steril sprøyte og kan tilføres intramuskulært.

Eksempel 2:

a) Analog eksempel la) kan det fremstilles lyofllisater inneholdende 75 mg diklofenak-natrium og 75 mg diklofenak-natrium og 100 mg manitt eller 75 mg diklofenak-natrium, 50 mg mannit og 9 mg NaCl. Disse lyofilisatene kan, om ønsket, også inneholde 0,01 - 10 mg "synperonic". b) Analog eksempel lb) kan man suspandere lyofllisater inneholdende 75 mg diklofenak-natrium i 2,0 ml sterilt

vann for injeksjon inneholdende 0, 9% NaCl eller lyofillsat er inneholdende 75 mg diklof enak-natrium og 100 mg mannit eller 75 mg diklofenak-natrium, 50 mg mannit og 9 mg NaCl i 2.0 ml sterilt vann for injeksjon ved romtem

peratur. Om ønsket kan disse lyofilisatorene også suspanderes med tilsats av 0,01 - 10 mg "synperonic". De fremstillte isotoniske suspensjonene kan opptas med en sprøyte og tilføres muskulært.

Eksempel 3:

a) Fremstilling av tørrpreparatet ( pulver)

Sammensetning pr. ampulle:

Fremstilling av 10 ampuller:

Lesitinet oppløses i 10 ml metylenklorid og oppløsningen filtreres gjennom et membranf ilter (porevidde 0,2 jjm). Til den filtrerte oppløsningen tilsettes 750 mg findelt diklofenak-natriumsalt med en gjennomsnittlig partikkel-størrelse mindre enn 20 jjm, det suspenderes og deagglom-eres (se eksempel la). Deretter fjernes oppløsnings-middelet i våkum. Det med lesitinovertrukne diklofenak-natrium-pulveret fylles i ampuller slik at det i hver ampulle finnes 75 mg diklofenak-natrium.

b) Fremstilling av suspensjonen av virksomt stoff for den parenterale administreringen

Analog eksempel lb) suspanderes innholdet av en glassampulle inneholdende 75 mg diklofenak-natrium som pulver overtrukket med lesitin i 2,0 ml sterilt vann for injeksjon inneholdende 0, 9% NaCl, eller i 2,0 ml sterilt vann inneholdende en isotonisk sammensettning av NaCl og mannit ved romtemperatur.

Eksempel 4:

a) Fremstilling av lvofilisatet.

Sammensetning pr. ampulle:

Fremstilling av 10 ampuller:

54,0 mg natriumklorid (høyeste renhet), 200,0 mg mannit og 0,70 mg "pluronic" oppløses i 7,0 ml destillert vann og oppløsningen filtreres gjennom et membranfilter (porevidde 0,2 pm) og steriliseres, f.eks. i en autoklav ved ca. 120°C. Det sterile suspensjonsmiddelet avkjøles til 5°C. Til den avkjølte oppløsningen tilsettes 750 mg findelt diklofenak-natriumsalt (høyeste renhet) med en gjennom snittelig partikkelstørrelse mindre enn 20 ytm, det suspanderes og deagglomereres, f.eks. i en kolbehomogen-isator eller ultralyd-desintegrator. Krystallsuspensjonen fylles ved 5°C i 10 sterile glassampuller med full volum 0,800 g. Ampullene nedfryses ved -45°C, lyofiliseres i en frysetørkingsapparatur og lukkes deretter.

b) Fremstilling av suspensjonen av virksomt stoff for parenteral tilførsel ( rekonstitusjon)

Innholdet av glassampullen inneholdende 75 mg diklofenak-natrium som lyofilisat (fremstilling se eksempel 4a) blandes ved romtemperatur med 1,0 ml sterilt vann for injeksjon og lyofilisatet suspenderes ved oppristing. Suspensjonen opptas med en steril sprøyte og kan tilføres intramuskulært.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et tørrpreparat av diklofenak på saltform,karakterisert vedat man suspanderer et farmasøytisk akseptabelt og findelt salt av diklofenak i et suspensjonsmedium eventuelt innføres farmasø-ytisk akseptable tilsattstoffer og fjerner suspensjonsmediet.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at man fremstiller tørrpreparatet ved lyofilisering.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at man fremstiller tørrpreparatetet av et diklofenak-salt med en gjennomsnittelig partikkelstørrelse mindre enn 50 pm.

4 . Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisertved at man fremstiller tørrpreparatet av et diklofenak-salt med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse mindre en 20 pm.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisertved at man fremstiller tørrpreparatet av diklofenak-natrium med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse mindre enn 20 pm.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av et tørrpreparat ifølge et av kravene 1-4,karakterisert vedat man suspenderer diklofenak-natrium i findelt form i et vanndig suspensjonsmedium, som eventuelt inneholder de farmasøytiske akseptable tilsattstoffene, og fjerner suspensjonsmediet.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisertved at man suspenderer diklofenak-natrium i findelt form i et vanndig suspensjonsmedium inneholdende isotoniske tilsattser og fjerner vannet.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisertved at man suspanderer diklofenak-natrium i findelt form i et organisk suspensjonsmedium inneholdende fosfolipider og fjerner oppløsningsmiddelet.