LU87115A1 - Parenterale suspensionen - Google Patents
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Description
- 87/B 52 7U
r~. 0^^ | J GRAND-Di CHH DE LUXEMBOURG
lj | ^ .
n ' ": ,&«= Monsieur le Ministre
• *Γ - L
., (i,. 27 i an vier 1988 de l'Economie et des Classes Moyennes uv* >s*.
lESiEä Service de la Propriété Intellectuelle Titre ûelivre LUXEMBOURG
- : f ^ i
Demande de Brevet d’invention ,< * I. Requête
La société dite ;........CIBA-GEIGY AG, Klybeckstrasse.....141, ......... (2? CH-4002 BASEL (Suisse), représentée par Monsieur Jacques de Muyser, agissant en .qualité de mandataire -.............................................-..................................................................................................................... .......................... ( 3> déposeint)ce..................vingt-sept janvier 1900 quatre-vingt huit __________ ( 4) à .......1.5....................heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: ......"Parenterale;......Suspensionen. "....................................................................................................................... ............. ( 5) „......,.......,........... ......................;......................................allemande................................................,.................... .....................;................ , Γ.........................
2. la descnption en langue ......................................................................................... de 1 invention en trois exemplaires; 3. . /....................................................planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ^ Z3 anv^®r.....^ 988 .
5. la délégation de pouvoir, datée de.............?a§el..................... ..... je 10 décembre 1987 ; 6. le document d’ayant cause (autorisation); déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeurs ) est (sont ): ( 6) - Leo.....GELLER, Rudolf......Wackernagel-Strasse......1 A.,.......CH-4125RIEHEN_____ (Suisse) - Peter GLANZMANN,......J,J,........Balmerstrasse 7,.......CH-40.53......BASEL______________________ (Suisse) ___________ _ _________________ _ ............................................................................................
revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( 7) _______________brevet .........................—............. ................................déposée(s) en (8) ............Suisse.................................................................
le(9) 30 janvier 1987 ______________________________________________________ _*____________________ sous le N° (10) 350 /87-4 .......................................................................................................... ..........................................
au nom de (11) .................la.....déposante...................................__....... ....... ..........................................................................................
élit(élisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg .................................... .
35 boulevard Royal _ ____________ _____ _ ^r) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à ___________________^ 3.................................................................................................... mois. (13) ^JL^éépesant / mandataire:................................................. ......... ..................... (14) f \J^,_l) .f/A Π· Procès-verbal de Dépôt
La susc ite demande de brevet a invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes. Service-Jde la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du: 27 j anvier 1988 / v ytj», *V\ Pr- le Ministre de l’Eco: jomie et des Classes Moyennes, v c à 15....................heures f ί tföpL #·Λ Vp. d.
t ΐ:| Le chef du servi^dM| lapropriété intellectuelle, a „ . assoit_Vj '_/-1 /V_ r\ h explications relatives au FdfcMOvyRf de dépôt. ' ’ j / / i *4? 4. f\ (l)Siiv a lieu "Demande de certificat ô*adîhM^ai^^npmi«^al. a )a demande de brevei pnnnpal V- . . //..du .......*-Cimscnreie^ nom, preoom profession adresse du demandeur, lorsque celui-ci est un païTmi iHnr n«'Wf<jénomiaaüon soaale forme juridique. adresse du sfete social, lorsque le demandeur esi une personne morale - '3) mscnrt 87/B 52 716
BEANSPRUCHUNG DER PRIORITÄT
der Patent/Gbm. - Anmeldung In : der SCHWEIZ Vom: 30. JANUAR 1987 _(Nr. 350/87-4)_
PATENTANMELDUNG
in
Luxemburg
Anmelder: CIBA-GEIGY AG
4002 BASEL (Schweiz)
Betr. · "Parenterale Suspensionen" - 1 -
Parenterale Suspensionen
Die Erfindung betrifft ein Trockenpräparat, insbesondere ein durch Lyophilisieren erhältliches Trockenpräparat, welches für die Herstellung einer wässrigen, stabilen Suspension für die parenterale Applikation eines Diclofenac-Salzes verwendbar ist, die Verwendung dieses Trockenpräparates zur Herstellung einer stabilen, wässrigen Suspension enthaltend das Diclofenac-Salz und die Anwendung dieser Suspension in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen Körpers.
Für die Behandlung von entzündlichen Krankheiten, z.B. Rheumatismus, stehen verschiedene Arzneimittel mit unterschiedlicher Struktur zur Verfügung. Da Entzündungen oft chronisch verlaufen, muss die Behandlung mit entzündungshemmenden Arzneimitteln (Antiinflamma-torika) in der Regel über einen längeren Zeitraum ohne Unterbrechung erfolgen. Insbesondere können manche nichtsteroidale Antiinflammato-rika (NSAID) bei oraler Verabreichung Entzündungen im gesamten gastrointestinalen Trakt, insbesondere Ulcus ventriculi, hervor-rufen.
Zur Gruppe der nichtsteroidalen Antiinflammatorika der ersten Wahl zählt das Natriumsalz von Diclofenac, das unter dem Handelsnamen Voltaren® (Ciba-Geigy) erhältlich ist.
Zur Erhöhung der Arzneimittelsicherheit besteht ein Bedürfnis nach neuen parenteralen Darreichungsformen für Diclofenac bzw. dessen Salze, welche gegenüber den bisher bekannten parenteralen Injektionslösungen, z.B. gemäss Deutsche Offenlegungsschrift 2914788 und - 2 -
Europäische Patentanmeldung 185 374» den Vorteil eines sehr raschen Wirkungseintritts mit lang andauernder Wirkung auf therapeutischem Niveau haben.
In der U.S. Patentschrift 4,614,741 sind parenteral insbesondere intramuskulös, zu verabreichende Suspensionen mit Diclofenac bzw. Diclofenac-Natrium beschrieben. Dabei werden als Suspensionshilfsmittel fette Oele wie Sesamöl, Olivenöl etc. verwendet. Generell ist die Verwendung von fetten Oelen als HilfsStoffe für parenterale Applikationsformen nachteilig, da sie deren Viskosität erhöhen, was bei der Applikation Schmerzen verursachen kann, siehe R. Voigt, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie S. 383, 19.5.1.2.1. Daher besteht auch ein Bedürfnis nach weitgehend schmerzfrei intramuskulös zu applizierenden Suspensionen enthaltend ein Diclofenac-Salz, insbesondere Diclofenac-Natrium.
Die genannte Aufgabenstellung wird durch die vorliegende Erfindung gelöst, welche ein Trockenpräparat enthaltend ein Diclofenac-Salz in mikronisierter Form ohne nachteilige Hilfsstoffe zum Gegenstand hat. Dieses Trockenpräparat wird nach Suspendieren in wässriger Träger-'flüssigkeit in eine parenteral zu applizierende Darreichungsform übergeführt.
Die Erfindung betrifft ein Trockenpräparat, insbesondere ein durch Lyophilisieren erhältliches Trockenpräparat, welches für die Herstellung einer stabilen, wässrigen Suspension für die parenterale Applikation eines Diclofenac-Salzes verwendbar ist. Das Trockenpräparat ist dadurch gekennzeichnet, dass es ein pharmazeutisch annehmbares und milcronisiertes Salz von Diclofenac und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe enthält.
Ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Diclofenac, o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, ist insbesondere ein Alkalimetallsalz, z.B. das Natrium- oder Kaliumsalz, oder ein Salz mit einem Amin, z.B. einem Mono-, Di- oder Tri-Gi~Ci;-alkylamin, z.B. Diethyl- oder Triethylamin, Hydroxy-C2-Ci^-alkylamin, z.B, Ethanol - 3 - amin, Hydroxy-Ca-Cij-alkyl-Ci-Cn-alkylamin, z.B. Dimethylethanolamin, oder ein quaternäres Ammoniumsalz, z.B. das Tetramethylamraonium-oder Cholinsalz von Diclofenac.
Besonders bevorzugt sind das Natrium- und Kaliumsalz von Diclofenac, siehe Merck Index, Tenth Edition No. 3066.
Das erfindungsgemässe Irockenpräparat enthält das Diclofenac-Salz, insbesondere das Natrium- oder Kaliumsalz von Diclofenac, in mikronisierter Form.
Das mikronisierte Diclofenac-Salz hat eine bevorzugte durchschnittliche Teilchengrösse kleiner als 50, insbesondere kleiner als 20 Mikrometer. Zur Herstellung von Partikeln mit dieser Teilchengrösse bedient man sich der üblichen Zerkleinerungstechniken, z.B. Mahlen in einer Luftstrahl-, Kugel- oder Vibratormühle. Bevorzugt wird nach an sich bekannten Verfahren in einem Ultraschalldesintegrator, z.B. vom Typ Branson Sonifier, z.B. wie in J. Pharm. Sei. 53 (9) 1040-45 (1965) beschrieben, oder mittels hochtourigem Rühren einer Suspension, z.B. mit einem Rührer des Typs Homorex der Fa. Brogli & Co, Basel, mikronisiert. Gemäss den bevorzugten Verfahren mikronisiert man bei ca. 500-10'000 Umdrehungen pro Minute, indem man das betreffende Salz von Diclofenac in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, Ethanol oder Propylen-glycol, löst und in Wasser oder wässriger Salzlösung, z.B. 2 %iger Kochsalzlösung, welche gegebenenfalls Schutzkolloide wie Gelatine oder Celluloseether, z.B. Methylcellulose oder Hydroxypropylmethyl-cellulose, in geringer Konzentration (0,1-1 %) enthält, mikrokristallin bei ca. 0°-5° ausfällt und die erhaltene, gerührte Suspension filtriert. Der Filterkuchen wird sorgfältig bei niedrigen Temperaturen, z.B. ca. 0°-5°C, im Vakuum (z.B. kleiner als 50 mbar, vorzugsweise bei 0,5 mbar) getrocknet. Die Nachtrocknung kann bei ca. 50°-90°C erfolgen.
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Pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe, welche im Trockenpräparat enthalten sein können, sind z.B. ionische isotonische Zusätze wie Kochsalz oder nichtionische isotonische Zusätze, insbesondere Gerüstbildner wie Sorbit, Mannit oder Glucose. Insbesondere sind diese Zusätze, z.B. Kochsalz oder Mannit, in den vorgeschriebenen Mengen im Trockenpräparat enthalten, welche zur Herstellung von isotonischen Bedingungen der Suspension erforderlich sind.
Weitere Zusatzstoffe in niedrigen Konzentrationen sind z.B. als Netzmittel verwendbare Emulgatoren, z.B. Phospholipide, z.B. Phosphatidylcholin (Lecithin), Phosphatidyläthanolamin (Kephalin), Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol oder Mischungen dieser Lipide.
Bevorzugte Phospholipide sind z.B. Soja- oder Eilecithin oder Soja- oder Eikephalin mit pharmazeutischer Reinheit oder für die pharmazeutische Verwendung zugelassene Phospholipidgemische mit unterschiedlichem Phosphatidylcholingehalt, z.B. unter den Handelsnamen Epikuron® 145, 170 oder 200 (Lucas Meyer Hamburg) oder Lipoid® (Lipoid KG Mannheim) 45, 80 oder 100 kommerziell erhältliche Lecithingemische.
Die genannten Phospholipide können in Gewichtsmengenverhältnissen von Wirkstoff zu Phospholipid von 1:0,01 bis 1:1, vorzugsweise von 1:0,1 bis 1:1, im Trockenpräparat vorhanden sein.
Geeignete Zusatzstoffe im Trockenpräparat sind ausserdem für flüssige pharmazeutische Formulierungen verwendbare Netzmittel oder Tenside im eigentlichen Sinn, insbesondere nichtionische Tenside vom Typ Fettsäure-Polyhydroxyalkoholester wie Sorbitanmonolaurat, -oleat, -stearat oder -palmitat, Sorbitantristearat oder -trioleat, Polyoxyethylen-Addukte von Fettsäure-Polyhydroxyalkoholestern wie Polyoxyethylen-sorbitanmonolaurat, -oleat, -stearat, -palmitat, -tristearat oder -trioleat, Polyethylenglycol-Fettsäureester wie Polyoxyethylstearat, Polyethylenglycol-400-stearat, Polyethylen- t ! - 5 - glycol-2000-stearat, insbesondere Ethylenoxid-Propylenoxid Blockpolymere vom Typ Pluronic® (Wyandotte Chem. Corp.) oder Synperonic® (ICI).
Die genannten Tenside können in Gewichtsmengenverhältnisen von Wirkstoff zu Tensid von 0-4 bLs1 :0,1vorzugsweise von 1:0,03 bis 1:0,1, im Trockenpräparat vorhanden sein.
Das erfindungsgemässe Trockenpräparat wird hergestellt, indem man z.B. die für die parenterale Applikation vorgesehene Menge des Diclofenac-Salzes in mikronisierter Form in einem Suspensionsmedium, welches gegebenenfalls die pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffe (Hilfsstoffe) enthält, suspendiert und das,. Lösungsmittel entfernt.
Enthält das Trockenpräparat wasserlösliche Zusätze oder Hilfsstoffe wie Kochsalz, Mannit oder Glucose, welche z.B. zur Herstellung von isotonischen Bedingungen erforderlich sind, ist ein wässriges Suspensionsmedium bevorzugt. Nach dem Auflösen der Zusatzstoffe in Wasser zur Injektion wird die wässrige Lösung vorzugsweise filtriert und sterilisiert oder sterilfiltriert. Zu dieser so vorbehandelten Lösung wird anschliessend das mikronisierte Diclofenac-Salz gegeben. Die Herstellung des Trockenpräparats kann mittels bekannter Gefriertrocknungsmethoden erfolgen, z.B. indem man eine bestimmte Menge der hergestellten Suspension üblicherweise in geeignete Behälter, wie Ampullen, z.B. Glasstechampullen (Vials), abfüllt und die abgefüllten Stechampullen anschliessend bei ca. -40° bis -50°C, insbesondere bei -45°C, einfriert und anschliessend bei einem Druck von ca.0,05-0,6 mbar durch langsames Erwärmen bis zu einer Endtemperatur von ca. 25°-55°C lyophilisiert.
Enthält das Trockenpräparat in Wasser schlecht lösliche Zusätze oder Hilfsstoffe wie Phospholipide, z.B. Lecithin, werden diese Zusätze z.B. in einem gereinigten organischen Lösungsmittel wie tert-Buta-nol, Methanol, Aethanol oder Methylenchlorid gelöst und in dieser Lösung das mikronisierte Diclofenac-Salz suspendiert. Nach Abziehen - 6 - des organischen Lösungsmittels kann man das mit den Zusatzstoffen, wie Phospholipiden, überzogene Trockenpräparat als Pulver in geeignete Gefässen, z.B. Stechampullen, abfüllen.
Ueberraschenderweise gelingt es mit den genannten Verfahren Trockenpräparate, insbesondere Lyophilisate, und daraus rekonstituierbare Suspensionen herzustellen, welche stabil und zur Injektion geeignet sind.
Die Verwendung des gemäss den genannten Verfahren erhältlichen Trockenpräparates zur Herstellung von Injektionssuspensionen ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese Injektionssuspensionen können als Injektionsformulierungen parenteral, insbesondere intramuskulär, appliziert werden.
Das erfindungsgemäss erhältliche Trockenpräparat wird vor der Applikation als Suspension in der vorgesehenen Flüssigkeitsmenge, insbesondere keimfreiem (pyrogenfrei) Wasser zur Injektion, rekonstituiert.
Durch Aufschütteln bildet sich wieder eine Suspension mit homogener Verteilung des zuvor mikronisierten Wirkstoffs. Statt eines Trockenpräparats enthaltend das Diclofenac-Salz und wasserlösliche Zusatzstoffe wie Kochsalz oder Mannit lässt sich auch ein Trockenpräparat enthaltend nur das Diclofenac-Salz (ohne Zusatzstoffe) in der vorgesehenen Flüssigkeitsmenge enthaltend die genannten wasserlöslichen Zusatzstoffe suspendieren.
Die Teilchengrösse des mikronisierten Wirkstoffs bleibt bei der Herstellung der Suspension unverändert. So wird kein nennenswertes Kristallwachstum, z.B. durch Hydratbildung, in der zu applizierenden Suspension beobachtet. Die Wirkstoffsuspension hat ausserdem den Vorteil, dass sie nicht an der Behälterwand von Ampullen haftet und leicht und vollständig mit der Spritze dem Vorratsgefäss entnehmbar ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden Injek - 7 - tionssuspensionen, die die üblichen Dosen von 50, 75 oder 100 mg Diclofenac-Natrium enthalten, mit einem Gesamtvolumen von 1,0-3,0 ml, insbesondere 1,0-2,0ml, vor allem 1,0 ml hergestellt.
Diese Suspensionen können als "ready to use" Präparate verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Trockenpräparate und deren Verwendung für die Herstellung einer wässrigen Suspension für die intramuskuläre Applikation von Diclofenac-Natrium. Das Trockenpräparat und die Suspension enthalten bevorzugt mikronisiertes Diclofenac-Natrium mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse kleiner als 20 Mikrometer und gegebenenfalls Hilfsstoffe wie Kochsalz, Mannit, Glucose sowie Lipide wie Lecithin oder Netzmittel vom Typ SYNPER0NIC oder PLURQNIC.
Die erfindungsgemässen Suspensionen können für parenterale (intramuskuläre) Formulierungen zur Behandlung von SchmerzZuständen, Entzündungen und/oder rheumatischen Erkrankungen bei Warmblütern (Menschen und Tiere) verwendet werden. Es können Tagesdosismengen von ca. 25 bis 200 mg Wirkstoff appliziert werden, wobei die einzelne Darreichungsform die üblichen Wirkstoffmengen von beispielsweise 25, 50, 75, 100 oder 150 mg enthält.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, ohne diese zu beschränken. Temperaturen sind in Graden Celsius angegeben.
Beispiel 1; a) Herstellung des Lyophilisats
Zusammensetzung pro Ampulle:
Diclofenac-Natrium 75 mg
NaCl 18 mg
Herstellung von 10 Ampullen: - 8 - 180 mg Natriumchlorid (reinst) werden in 10 ml destilliertem Wasser gelöst, und die Lösung durch ein Membranfilter (0,2 Mikrometer Porenweite) filtriert und sterilisiert, z.B. in einem Autoklaven bei ca. 120°. Die sterile Kochsalzlösung wird auf 5° abgekühlt. Zu der abgekühlten Lösung werden 750 mg mikronisiertes Diclofenac-Natriumsalz (reinst) mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse kleiner als 20 Mikrometer gegeben, suspendiert und desagglomeriert, z.B. in einem Kolbenhomogenisator oder Ultraschalldesintegrator. Die Kristallsuspension wird bei 5° in 10 sterile Glasstechampullen mit 1,0 ml Füllvolumen gefüllt. Die Stechampullen werden bei -45° eingefroren, in einer Gefriertrocknungsapparatur lyophilisiert und anschliessend verschlossen.
b) Herstellung der Wirkstoffsuspension für die parenterale Applikation (Rekonstitution)_
Der Inhalt einer Glasstechampulle enthaltend 75 mg Diclofenac-Natrium als Lyophilisat, Herstellung siehe Beispiel la), wird bei Raumtemperatur mit 2,0 ml sterilem Wasser zur Injektion versetzt und das Lyophilisat durch Aufschütteln suspendiert. Die Suspension wird mit einer sterilen Spritze aufgenommen und kann intramuskulär appliziert werden.
Beispiel 2i a) Analog Beispiel la) können Lyophilisate enthaltend 75 mg Diclofenac-Natrium oder 75 mg Diclofenac-Natrium und 100 mg Mannit oder 75 mg Diclofenac-Natrium, 50 mg Mannit und 9 mg NaCl hergestellt werden. Diese Lyophilisate können auch wahlweise zusätzlich0,01-10 mg Synperonic® enthalten.
b) Analog Beispiel lb) kann man Lyophilisate enthaltend 75 mg Diclofenac-Natrium in 2,0 ml sterilem Wasser zur Injektion enthaltend 0,9 % NaCl oder Lyophilisate enthaltend 75 mg Diclo- * » · - 9 - fenac-Natrium und 100 mg Mannit oder 75 mg Diclofenac-Natrium, 50 mg Mannit und 9 mg NaCl in 2,0 ml sterilem Wasser zur Injektion bei Raumtemperatur suspendieren. Wahlweise lassen sich auch diese Lyophilisate mit Zusatz vonO,01-10 mg Synperonic® suspendieren. Die hergestellten isotonischen Suspensionen lassen sich mit einer Spritze aufnehmen und intramuskulär applizieren.
Beispiel 3: a) Herstellung des Trockenpräparats (Pulver)
Zusammensetzung pro Ampulle:
Diclofenac-Natrium 75 mg
Lecithin (Epilcuron® 145, 170 oder 200) 2-20 mg
Herstellung von 10 Ampullen:
Man löst das Lecithin in 10 ml Methylenchlorid und filtriert die Lösung durch ein Membranfilter (0,2 Mikrometer Porenweite). Zu der filtrierten Lösung werden 750 mg mikronisiertes Diclofenac-Natriumsalz mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse kleiner als 20 Mikrometer gegeben, suspendiert und desagglomeriert (siehe Beispiel la)). Man entfernt das Lösungsmittel anschliessend im Vakuum. Das mit Lecithin überzogene Diclofenac-Natrium Pulver wird in Stechampullen so abgefüllt, dass 75 mg Diclofenac-Natrium pro Stechampulle enthalten sind.
b) Herstellung der Wirkstoffsuspension für die parenterale
Applikation_
Analog Beispiel lb) wird der Inhalt einer Glasstechampulle enthaltend 75 mg Diclofenac-Natrium als Pulver überzogen mit Lecithin in 2,0 ml sterilem Wasser zur Injektion enthaltend 0,9 % NaCl oder in 2,0 ml sterilem Wasser enthaltend eine isotonische Zusammensetzung aus NaCl und Mannit bei Raumtemperatur suspendiert.
' v - 9a - * · * * • Beispiel 4: a) Herstellung des Lyophilisats
Zusammensetzung pro Ampulle: . .
Diclofenac-Natrium 75,00 mg
NaCl 5,40 mg
Mannit 20,00 ng
Pluronic 0,07 ng
Herstellung von 10 Anpullen: 54,0 mg Natriumchlorid (reinst), 200,0 ng Mannit und 0,70 ng Pluronic werden in 7,0 ml destilliertem Wasser gelöst und die Lösung durch ein Membranfilter (0,2 Mikrometer Porenweite) filtriert und sterilisiert, z.B. in einem Autoklaven bei ca. 120°C. Das sterile Suspensionsmittel wird auf 5°C abgekühlt. Zu der abgekühlten Lösung werden 750 ng k mikronisiertes Diclofenac-Natriumsalz (reinst) mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse kleiner als 20 Mikrometer gegeben, suspendiert und desagglcmeriert, z.B. in einem Kolbenhcmogenisator oder Ultraschalldesintegrator. Die Kristallsuspension wird bei 5° in 10 sterile Glasampullen mit 0,800 g Füllvolumen gefüllt. Die Stechanpullen werden bei -45° eingefroren,. in einer Gefriertrocknungsapparatur lyophilisiert und anschliessend verschlossen.
b) Herstellung der Wirkstoff suspension für die parenterale Applikation (Rekonstitution)_
Der Inhalt der Glasstechampulle enthaltend 75 mg Diclofenac-Natrium · · als Lyophilisat (Herstellung siehe Beispiel 4a) wird bei Raumtemperatur mit 1,0 ml sterilem Wasser zur Injektion versetzt und das Lyophilisat durch Aufschütteln suspendiert. Die Suspension wird mit einer sterilen Spritze aufgenarmen und kann intramuskulär appliziert werden.
Claims (11)
1. Trockenpräparat für die Herstellung einer stabilen, wässrigen Suspension von Diclofenac in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass das Trockenpräparat ein pharmazeutisch annehmbares und mikronisier- geqebenenfalls, tes Salz von Diclofenac undvpharroazeutisch annehmbare Zusatzstoffe enthält.
-2. Durch Lyophilisieren erhältliches Trockenpräparat gemäss Anspruch 1.
3. Trockenpräparat gemäss Anspruch 1 oder 2 gekennzeichnet durch den Gehalt an Diclofenac-Salz mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse kleiner als 50 Mikrometer.
4. Trockenpräparat gemäss Anspruch 3 gekennzeichnet durch den Gehalt an Diclofenac-Salz mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse kleiner als 20 Mikrometer.
5. Trockenpräparat gemäss Anspruch 3 gekennzeichnet durch den Gehalt an Diclofenac-Natrium mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse kleiner als 20 Mikrometer.
6. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpräparats gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diclofenac-Salz in mikronisierter Form in einem Suspensionsmedium, welches gegebenenfalls die pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffe enthält, suspendiert und das Suspensionsmedium entfernt.
7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Diclofenac-Salz in mikronisierter Form in einem wässrigen Suspensionsmedium enthaltend isotonische Zusätze suspendiert und das Wasser entfernt. - 11 - ft
8. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Diclofenac-Salz in mikronisierter Form in einem organischen Suspensionsmedium enthaltend Phospholipide suspendiert und das Lösungsmittel entfernt.
9. Verwendung eines Irockenpräparats gemäss einem der Ansprüche 1-5 zur Herstellung einer wässrigen Suspension für die parenterale Applikation enthaltend ein pharmazeutisch annehmbares und mikroni- siertes Salz von Diclofenac und pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe.
10. Trockenpräparat gemäss einem der Ansprüche 1-5 zur Anwendung in einem therapeutischen Verfahren des menschlichen oder tierischen Körpers.
11. Trockenpräparat gemäss einem der Ansprüche 1-5 zur Anwendung bei der Behandlung von entzündlichen Zuständen. FO 7.4/RS/kg*
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