ES2630383T3 - Micelas - Google Patents
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Abstract
El método para preparación de micelas que comprende un compuesto de Fórmula (A), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero del mismo; en donde el método comprende: añadir una cantidad del compuesto de Fórmula (A), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o un estereoisómero del mismo a una primera solución acuosa alcalina que tiene un pH de 10 a 12, que comprende al menos una sal metálica básica, al menos una sal metálica neutra, y una concentración predeterminada de ion metálico, en donde la concentración del compuesto de Fórmula (A) en la primera solución acuosa es mayor que la concentración micelar crítica, y en donde el pH de la primera solución acuosa alcalina es mayor que el pKa del al menos un grupo ionizable del compuesto de Fórmula (A); con lo cual se forma una segunda solución acuosa alcalina que comprende micelas del compuesto de Fórmula (A), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un estereoisómero del mismo con un diámetro hidrodinámico preseleccionado, en donde el compuesto de Fórmula (A) es:**Fórmula** en donde R1 se selecciona del grupo constituido por:**Fórmula** y**Fórmula** J, K y Q son cada uno independientemente un alquilo C1-15 lineal o ramificado; L es O, N o C; M es O o N; G es N, O, S, SO o SO2; R2 es un alquilo C5-15 lineal o ramificado; R3 se selecciona del grupo constituido por:**Fórmula** y E es N, O, S, SO o SO2; A, B y D son cada uno independientemente un grupo alquilo C1-15 lineal o ramificado; R4 es un grupo alquilo C4-20 lineal o ramificado o**Fórmula** U y V son cada uno independientemente un grupo alquilo C2-15 lineal o ramificado; W es hidrógeno o un grupo alquilo C1-5 lineal o ramificado; R5 es hidrógeno, -J ', -J'-OH, -J'-O-K', -J'-O-K'-OH o J'-O-PO(OH)2; J ' y K' son cada uno independientemente un grupo alquilo C1-5 lineal o ramificado; R6 es hidroxi, halógeno, un grupo alcoxi C1-5 o un grupo aciloxi C1-5;~ A1 y A2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por:**Fórmula** Z es un grupo alquilo C1-10 lineal o ramificado.
Description
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DESCRIPCION
Micelas.
La presente invencion se refiere a micelas, soluciones que comprenden micelas, metodos para preparacion de micelas y metodos para suministro de micelas a pacientes. Las micelas tienen diametros hidrodinamicos fijos preseleccionados y estan formadas a partir de compuestos anfifflicos basicos o acidos.
Los compuestos anfifflicos son compuestos con regiones hidrofflicas (amantes del agua) e hidrofobas (que tienen aversion al agua). Cuando se dispersan en agua a una concentracion superior a su concentracion micelar cntica o "CMC", los compuestos anfifflicos se auto-asocian espontaneamente en micelas. Las micelas tienen un tamano que depende de las propiedades del disolvente en donde estan dispersadas. El tamano de las micelas puede variar desde aproximadamente dos a varios centenares de nanometros en diametro esferico equivalente.
Cuando un producto farmaceutico es un compuesto anfifflico que forma micelas cuando se formula para administracion intravenosa, la farmacocinetica del producto farmaceutico puede depender del tamano de la micela formada. La farmacocinetica describe la evolucion temporal de la distribucion de un producto farmaceutico en el cuerpo despues de la administracion. La farmacocinetica de un producto farmaceutico puede afectar positivamente o negativamente a su eficacia, metabolismo, distribucion y/o toxicidad en el cuerpo. Para otras vfas de administracion, el tamano de las micelas puede influir tambien en la farmacocinetica. Cuando el producto farmaceutico se encuentra en forma de micela, la eficacia del suministro del producto farmaceutico al sitio de accion depende del tamano del agregado, dado que el tamano de la micela podna afectar a la difusion, el transporte a traves de las membranas celulares, y las interacciones con las enzimas, las protemas de transporte y los lfpidos.
Con anterioridad al trabajo de los presentes inventores, se sabfa que el tamano de las micelas de los productos farmaceuticos anfifflicos en agua estaba controlado por el estado de la solucion, de modo que una vez elegida la formulacion del producto farmaceutico, era de esperar como resultado una distribucion predeterminada del tamano de las micelas. La capacidad para controlar el tamano de la micela de un producto farmaceutico suministrado en una formulacion farmaceutica estaba estrictamente limitada, y el control de la velocidad de suministro del producto farmaceutico al sitio de accion, por tanto, se vefa limitado debido a la incapacidad para controlar el tamano de la micela en las soluciones.
El documento US 5681824 se refiere a analogos del Lfpido A. El documento EP0909562 describe un proceso para preparar una preparacion para inyeccion que comprende disolver un analogo de Lfpido A o una sal farmacologicamente aceptable del mismo en una solucion acuosa alcalina y anadir posteriormente un tampon al mismo.
Existe necesidad en la tecnica de controlar o fijar el tamano de las micelas formadas por los productos farmaceuticos anfifilicos en soluciones acuosas, de manera que puedan controlarse las velocidades de suministro de producto farmaceuticos y la farmacocinetica. La presente invencion esta dirigida a estos fines, asf como a otros fines importantes.
La presente invencion proporciona:
[1] Un metodo para preparacion de micelas que comprenden un compuesto de Formula (A), una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un estereoisomero del mismo; en donde el metodo comprende anadir una cantidad del compuesto de Formula (A), una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y/o un estereoisomero del mismo a una primera solucion acuosa alcalina que tiene un pH de 10 a 12, que comprende al menos una sal metalica basica, al menos una sal metalica neutra, y una concentracion predeterminada de ion metalico, en donde la concentracion del compuesto de formula (A) en la primera solucion acuosa es mayor que la concentracion micelar cntica, y en donde el pH de la primera solucion acuosa alcalina es mayor que el pKa del al menos un grupo ionizable del compuesto de Formula (A); formando de este modo una segunda solucion acuosa alcalina que comprende micelas del compuesto de Formula (A), una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un estereoisomero del mismo con un diametro hidrodinamico preseleccionado, en donde el compuesto de Formula (A) es:
en donde R1 se selecciona del grupo constituido por:
J, K y Q son cada uno independientemente un alquilo C1-15 lineal o ramificado; 5 L es O, N o C;
M es O o N;
G es N, O, S, SO o SO2;
R2 es un alquilo C5-15 lineal o ramificado;
R3 se selecciona del grupo constituido por:
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y
E es N, O, S, SO o SO2;
A, B y D son cada uno independientemente un grupo alquilo C1-15 lineal o ramificado; 15 R4 es un grupo alquilo C4-20 lineal o ramificado o
U y V son cada uno independientemente un grupo alquilo C2-15 lineal o ramificado; W es un hidrogeno o un grupo alquilo C1-5 lineal o ramificado;
R5 es hidrogeno, -J ', -J'-OH, -J'-O-K', -J'-O-K'-OH o J'-O-PO(OH)2;
20 J 'y K' son cada uno independientemente un grupo alquilo C1-5 lineal o ramificado;
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R6 es hidroxi, halogeno, un grupo alcoxi C1-5 o un grupo aciloxi C1-5;
A1 y A2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por:
0 O
I! II
OH ---O P---OH ---O—Z—O---P---OH
1 I
OH OH
O
II
-----Z__P—OH -----o — Z—C02H;
OH
Z es un grupo alquilo C1-10 lineal o ramificado.
[2] El metodo de [1], en donde el compuesto de Formula (A) es el Compuesto (1), una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y/o un estereoisomero del mismo; en donde el compuesto (1) es:
[3] El metodo de [1] o [2], que comprende adicionalmente:
anadir la segunda solucion acuosa alcalina a una tercera solucion acuosa que comprende un sistema tampon o al menos un acido fuerte; formando de este modo una cuarta solucion acuosa que tiene un pH neutro con respecto al pH de la segunda solucion acuosa alcalina, en donde la cuarta solucion acuosa comprende micelas que tienen un diametro hidrodinamico preseleccionado que es sustancialmente igual que el diametro hidrodinamico preseleccionado de las micelas en la segunda solucion acuosa alcalina.
[4] El metodo de [2], en donde el Compuesto (1) es el Compuesto (IA) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
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[5] El metodo de [1] en donde el ion metalico es al menos un ion metalico seleccionado del grupo constituido por Ca2+, Mg2+, Ba2+, Fe2+, Fe3+, Al3+, Mn3+, Mn2+, Zn2+, Cu2+, Cu+, Ni2+, Sn 2+, Na+, Li+ y K+; en particular en donde el ion metalico es al menos union metalico seleccionado del grupo constituido por Na , K, Li, Ca , Ba , Mg y Al .
[6] El metodo de [2] en donde el pH de la segunda solucion acuosa alcalina es de 10 a 12; en donde la sal metalica basica es NaOH; en donde la sal metalica neutra es NaCl; en donde el ion metalico es Na+ en una concentracion de 0,001 M a 0,01 M; y en donde el diametro hidrodinamico preseleccionado es de 5 nm a 20 nm.
[7] El metodo de [3] en donde el pH de la cuarta solucion acuosa es de 4 a menos de 9; y en donde el diametro hidrodinamico preseleccionado es de 5 nm a 20 nm; en particular en donde el pH de la cuarta solucion acuosa es de 7 a 8; y en donde el diametro hidrodinamico preseleccionado es de 7 nm a 9 nm.
[8] El metodo de [3] en donde el sistema tampon es un sistema tampon de fosfato, un sistema tampon de acetato, un sistema tampon de citrato, un sistema tampon de maleato, un sistema tampon de carbonato, un sistema tampon de bicarbonato, un sistema tampon de tartrato, un sistema tampon de trometamina, un sistema tampon de trietanolamina o un sistema tampon de meglumina; y en donde el acido fuerte es uno de acido clortndrico, acido sulfurico o acido fosforico.
[9] El metodo de [3] que comprende adicionalmente liofilizar la cuarta solucion acuosa.
[10] El metodo de [4], en donde ambos atomos de hidrogeno en ambos grupos -OPO(OH)2 en el Compuesto (IA) estan sustituidos por sodio.
La presente invencion proporciona adicionalmente:
[11] Una micela producida por cualquiera de los metodos [3] o [7]-[10] descritos arriba que comprende el Compuesto (1), una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y/o un estereoisomero del mismo, en donde la micela tiene un diametro hidrodinamico estable despues de liofilizacion de 7 nm a 9 nm, o de 8 nm a 10 nm o de 9 nm a 11 nm; en donde el Compuesto (1) es:
[12] La micela de [11], en donde el Compuesto (1) es el compuesto (IA) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
[13] La micela de uno cualquiera de [11]-[12], en donde el diametro hidrodinamico estable no cambia sustancialmente en mas de 2 nm, en particular mas de 1 nm, en particular mas de 0,5 nm.
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[14] La micela de uno cualquiera de [11]-[12], en donde el diametro hidrodinamico micelar se encuentra en forma lfquida o liofilizada.
[15] La micela de uno cualquiera de [11]-[12], que tiene un diametro hidrodinamico de 7 nm a 9 nm.
[16] Una solucion acuosa que comprende la micela de uno cualquiera de [11]-[15].
[17] Una micela segun uno cualquiera de [11]-[15] o una solucion acuosa segun [16] para utilizacion en un
metodo de suministro de una micela o una solucion acuosa que comprende una micela a un paciente que
comprende administrar por via intravenosa dicha micela o dicha solucion acuosa al paciente.
[18] Una micela segun uno cualquiera de [11]-[15] o una solucion acuosa segun [16] para utilizacion en un
metodo para tratamiento de la sepsis en un paciente que se encuentra en necesidad de ello que comprende
administrar por via intravenosa una cantidad eficaz de dicha micela o de dicha solucion acuosa al paciente.
La presente memoria descriptiva proporciona procesos para preparacion de micelas que comprenden proporcionar una cantidad de al menos un compuesto anfifflico acido, en donde el compuesto anfifflico acido comprende al menos un grupo ionizable; anadir el compuesto anfifflico acido a una primera solucion acuosa alcalina; en donde la primera solucion acuosa alcalina comprende al menos una sal metalica basica y al menos una sal metalica neutra; en donde la primera solucion acuosa alcalina tiene una concentracion predeterminada de iones metalicos; en donde la concentracion de compuesto anfifflico acido en la primera solucion acuosa es mayor que la concentracion micelar cntica del compuesto anfifflico acido; y en donde el pH y la concentracion de iones metalicos de la primera solucion acuosa alcalina son eficaces para formar micelas con un diametro hidrodinamico preseleccionado; formando de este modo una segunda solucion acuosa que comprende micelas del compuesto anfifflico acido con un diametro hidrodinamico preseleccionado. Los metodos pueden comprender adicionalmente anadir la segunda solucion acuosa alcalina a una tercera solucion acuosa, en donde la tercera solucion acuosa comprende un sistema tampon o al menos un acido fuerte; formando de este modo una cuarta solucion acuosa que tiene un pH neutro con relacion al pH de la segunda solucion acuosa alcalina, en donde las micelas en la cuarta solucion acuosa tienen un diametro hidrodinamico preseleccionado fijo que es sustancialmente igual que el diametro hidrodinamico preseleccionado fijo de las micelas en la segunda solucion acuosa alcalina.
La presente memoria descriptiva proporciona tambien metodos para preparacion de micelas que comprenden proporcionar una cantidad de al menos un compuesto anfifflico basico que comprende al menos un grupo ionizable; anadir el compuesto anfifflico basico a una primera solucion acuosa acida; en donde la primera solucion acuosa comprende al menos una sal acida protica y al menos una sal metalica neutra; en donde la primera solucion acuosa tiene una concentracion predeterminada de iones metalicos; en donde la concentracion de compuesto anfifflico basico en la primera solucion acuosa es mayor que la concentracion micelar cntica del compuesto anfifflico basico; en donde el pH acido y la concentracion de iones metalicos de la primera solucion acuosa son eficaces para formar micelas con un diametro hidrodinamico preseleccionado; formando de este modo una segunda solucion acuosa que comprende micelas del compuesto anfifflico acido con un diametro hidrodinamico preseleccionado. Los metodos pueden comprender adicionalmente la adicion de la segunda solucion acuosa a una tercera solucion acuosa, en donde la tercera solucion acuosa comprende un sistema tampon o al menos una base fuerte; formando de este modo una cuarta solucion acuosa que tiene un pH neutro con relacion al pH de la segunda solucion acuosa acida, en donde las micelas en la cuarta solucion acuosa tienen un diametro hidrodinamico preseleccionado fijo que es sustancialmente igual que el diametro hidrodinamico preseleccionado fijo de las micelas en la segunda solucion acuosa acida.
La presente invencion proporciona tambien nuevas micelas, nuevas soluciones acuosas que comprenden micelas, y nuevos metodos de suministro de micelas y/o soluciones acuosas que comprenden micelas a pacientes.
Estos y otros aspectos de la presente invencion se describen en detalle a continuacion.
La Figura 1 es un grafico que muestra la relacion entre Vmax/kT y concentracion de sal.
La Figura 2 es un grafico que muestra el aumento del diametro hidrodinamico micelar (medido por un aumento en la intensidad de dispersion de la luz, R90) con la adicion de NaCl.
La Figura 3 es un grafico que muestra el diametro hidrodinamico de micelas para E5564 en soluciones alcalinas, a concentraciones constantes de sodio mediante la adicion de NaCl.
La Figura 4 es un grafico que muestra la relacion entre el diametro hidrodinamico micelar para E5564 en una solucion tampon de fosfato a pH 7,6 despues de disolucion en soluciones de NaOH de pH variable y concentracion constante de sodio (Na 0,01N).
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Los compuestos anfifflicos, como se utiliza el termino en esta memoria, se refieren a compuestos con restos hidrofilos e hidrofobos, que forman micelas cuando se dispersan en soluciones acuosas. Los compuestos anfifflicos de la memoria descriptiva comprenden preferiblemente al menos un grupo ionizable.
La concentracion micelar cntica ("CMC"), como se utiliza en esta memoria, es la concentracion de compuesto anfifflico a la cual las micelas comienzan a formarse espontaneamente en una solucion acuosa. Una concentracion micelar cntica "baja" es preferiblemente menor que 10-6 g/ml.
El termino micela, como se utiliza en esta memoria, se refiere a cualquier agregado soluble en agua que se forma de forma espontanea y reversible a partir de compuestos o iones anfifflicos.
El diametro hidrodinamico de una micela indica que la micela tiene las mismas propiedades hidrodinamicas (por ejemplo, coeficiente de difusion) que una esfera del mismo diametro. Por ejemplo, una micela que tenga una anchura de 5 nm y una longitud de 9 nm puede tener un diametro hidrodinamico de 7 nm.
Los presentes inventores han descubierto un metodo para preparacion de micelas con diametros hidrodinamicos fijos (es decir, estables) preseleccionados, en el que el diametro hidrodinamico de las micelas formadas a un pH acido o basico se mantiene sustancialmente igual al pH acido o basico; y el diametro hidrodinamico micelar se mantiene sustancialmente igual despues del ajuste del pH acido o basico a un segundo valor de pH mas neutro (es decir, un valor neutro con relacion al pH acido o basico), en donde normalmente debena esperarse que el diametro hidrodinamico micelar aumentara. Este descubrimiento proporciona metodos para producir formulaciones farmaceuticas de micelas con diametros hidrodinamicos fijos y preseleccionados. Utilizando los metodos de la memoria descriptiva, pueden utilizarse micelas que tienen diametros hidrodinamicos optimos para disenar formulaciones de producto farmaceuticos que proporcionen propiedades farmacocineticas y de liberacion de producto farmaceutico deseadas optimas.
Los metodos descritos en esta memoria son aplicables a todos los compuestos anfifflicos acidos o basicos para los cuales la concentracion micelar cntica es baja. Preferiblemente, los compuestos anfifflicos acidos o basicos comprenden al menos un grupo ionizable. Para las formulaciones en las que la concentracion cntica es baja, la concentracion de sal de la formulacion del producto farmaceutico tiene que mantenerse suficientemente baja para proporcionar la estabilidad requerida del diametro hidrodinamico de las micelas. Por tanto, la estabilidad del diametro hidrodinamico de las micelas formadas por dicho proceso esta controlada por la concentracion micelar cntica y el par de energfa potencial inter-partfculas.
Las micelas pueden crecer en diametro hidrodinamico por un proceso mediado por monomero similar a la maduracion de los cristales. La velocidad de aumento del diametro hidrodinamico es proporcional a la concentracion de monomero (es decir, la concentracion micelar cntica). Para sistemas con una concentracion micelar cntica baja, la velocidad de aumento de diametro hidrodinamico micelar por este mecanismo puede ser suficientemente lenta para permitir que las micelas se mantengan estables durante la cantidad de tiempo requerida para ser utiles como productos farmaceuticos.
Las micelas pueden crecer tambien en diametro hidrodinamico por un mecanismo de agregacion y fusion que esta controlado por la energfa potencial de interaccion de las partfculas. La tendencia a la agregacion puede expresarse como una ratio de estabilidad W. La estabilidad de las micelas aumenta con W. W esta relacionado inversamente con la concentracion de sal de la solucion y esta relacionado directamente con la carga electrostatica de la micela. Por tanto, a medida que disminuye la concentracion de sal en solucion y/o aumenta la carga electrostatica de la micela, la estabilidad de las micelas aumenta con respecto al crecimiento por un mecanismo de agregacion-fusion. La Figura 1 muestra como, a concentraciones de sal superiores a 0,6 M, la energfa potencial de interaccion maxima (Vmax) entre micelas es cero y la velocidad de agregacion esta limitada solo por difusion. A medida que disminuye la concentracion de sal, sin embargo, Vmax/k T aumenta y la velocidad de agregacion disminuye como consecuencia. Por tanto, la concentracion de sal puede ajustarse para impartir la estabilidad necesaria al sistema.
Para alcanzar el diametro hidrodinamico deseado de las micelas utilizando un compuesto anfifflico acido, el compuesto anfifflico acido se disuelve en una solucion acuosa alcalina a un valor de pH predeterminado y una concentracion constante de iones metalicos. El pH tiene que ser mayor que el pKa del al menos un grupo ionizable del compuesto anfifflico acido. La solucion acuosa alcalina se prepara anadiendo al menos una sal metalica basica, al menos una sal metalica neutra, y una concentracion predeterminada de iones metalicos a una solucion acuosa. Preferiblemente, la sal metalica basica y la sal metalica neutra tienen el mismo ion metalico. Iones metalicos tfpicos incluyen, sin limitacion, Ca2+, Mg2+, Ba2+, Fe2+, Fe3+, Al3+, Mn3+, Mn2+, Zn2+, Cu2+, Cu+, Ni2+, Sn2+, Na+, Li+, K+ y similares. Iones metalicos preferidos incluyen Na , K , Li , Ca , Ba , Mg y Al . Sales metalicas basicas tfpicas utiles en los metodos de la presente memoria descriptiva son, por ejemplo, las sales oxido e hidroxido de los iones metalicos antes mencionados. Sales metalicas neutras tfpicas utiles en los metodos de la presente memoria descriptiva incluyen, por ejemplo, sales haluro (por ejemplo, cloruro, fluoruro, bromuro, yoduro) de los iones metalicos arriba mencionados. La adicion del compuesto anfifflico acido a la solucion acuosa alcalina da como resultado micelas con un diametro hidrodinamico fijo preseleccionado. "Fijo" significa que el diametro hidrodinamico
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es estable (es dedr, no cambia sustancialmente), y "preseleccionado" significa que el diametro hidrodinamico se eligio por sus propiedades farmacocineticas y/u otras optimas o deseadas.
Para alcanzar el diametro hidrodinamico micelar deseado utilizando un compuesto anfifflico basico, el compuesto anfifflico basico se disuelve en una solucion acuosa acida a un valor de pH predeterminado y una concentracion de iones metalicos constante. El valor de pH tiene que ser inferior al pKa del al menos un grupo ionizable del compuesto anfifflico basico. La solucion acuosa acida se prepara anadiendo al menos un acido protico, al menos una sal metalica neutra, y una concentracion predeterminada de iones metalicos a una solucion acuosa.
Preferiblemente, el acido protico y la sal metalica neutra tienen el mismo ion metalico. Iones metalicos ffpicos incluyen, sin limitacion, Ca2+, Mg2+, Ba2+, Fe2+, Fe3+, Al3+, Mn3+, Mn2+, Zn2+, Cu2+, Cu+, Ni2+, Sn2+, Na+, Li+, K+ y similares. Iones metalicos preferidos incluyen Na , K , Li , Ca , Ba , Mg y Al . Acidos proticos ffpicos utiles en los metodos de la presente memoria descriptiva son, por ejemplo, acidos clortffdricos, acidos fosforicos, acidos sulfuricos, acidos aceticos, acidos dtricos, acidos carbonicos y similares. Sales metalicas neutras ffpicas utiles en los metodos de la presente memoria descriptiva incluyen, por ejemplo, sales haluro (por ejemplo, cloruro, fluoruro, bromuro, yoduro) de los iones metalicos arriba mencionados. La adicion del compuesto anfifflico basico a la solucion acuosa acida da como resultado micelas con un diametro hidrodinamico fijo preseleccionado.
La concentracion del compuesto anfifflico en la solucion acuosa alcalina o acida sera mayor que la concentracion micelar cfftica del compuesto anfifflico. Las condiciones que producen micelas de un diametro hidrodinamico preseleccionado pueden determinarse preparando las micelas en una matriz de valores de pH y concentraciones de sal. Diferentes diametros hidrodinamicos micelares se obtienen como resultado de la preparacion de las micelas en soluciones con valores de pH y concentraciones de sal diferentes. A continuacion, se puede preparar una solucion que comprende micelas con un diametro hidrodinamico preseleccionado fijo basandose en la concentracion seleccionada del compuesto anfifflico acido o basico, el pH, y la concentracion de iones metalicos.
Adicionalmente de lo anterior, los inventores han descubierto inesperadamente que el diametro hidrodinamico micelar en la solucion acuosa acida o alcalina se mantendra sustancialmente igual cuando el pH de la solucion acuosa acida o alcalina se neutraliza (es decir, los grupos ionizables en esta memoria existentes en el compuesto anfifflico se neutralizan con relacion a los grupos ionizables cargados en el compuesto anfifflico).
En particular, se anade una solucion acuosa que comprende un sistema tampon y/o al menos un acido fuerte a la solucion acuosa alcalina que comprende las micelas del compuesto anfifflico acido en una cantidad suficiente para producir una solucion acuosa que tiene un pH neutro con relacion al pH de la solucion acuosa alcalina. El diametro hidrodinamico micelar en la solucion acuosa que tiene el pH relativamente neutro se mantendra sustancialmente igual al diametro hidrodinamico micelar en la solucion acuosa alcalina.
En otra realizacion, se anade una solucion acuosa que comprende un sistema tampon y/o al menos una base fuerte a la solucion acuosa acida que comprende las micelas del compuesto anfifflico basico en una cantidad suficiente para producir una solucion acuosa que tiene un pH neutro con relacion al pH de la solucion acuosa acida. El diametro hidrodinamico micelar en la solucion acuosa que tiene el pH relativamente neutro se mantendra sustancialmente igual al diametro hidrodinamico micelar en la solucion acuosa acida.
En la presente memoria descriptiva, los terminos pH "basico" o "alcalino" y pH "neutro" son terminos relativos. Por ejemplo, cuando la primera solucion acuosa tiene un pH basico o alcalino, y la solucion acuosa final tiene un pH neutro, el pH neutro es neutro con respecto al pH de la solucion basica o alcalina. Dicho de otro modo, el pH de la solucion neutra es menor que el pH de la solucion alcalina. Mas preferiblemente, cuando la primera solucion acuosa tiene un pH basico o alcalino, el pH es de aproximadamente 9 a aproximadamente 13, con mas preferencia de aproximadamente 10 a aproximadamente l2. Con respecto a la primera solucion alcalina, el pH neutro es preferiblemente de aproximadamente 4 a menos de 9, con mas preferencia de aproximadamente 6 a menos de 9, con mas preferencia todavfa de aproximadamente 7 a menos de 9, con mas preferencia todavfa de aproximadamente 7 a aproximadamente 8, y con la maxima preferencia de aproximadamente 7,4 a aproximadamente 7,6.
Analogamente, los terminos pH "acido" y pH "neutro" son terminos relativos. Por ejemplo, cuando la primera solucion acuosa tiene un pH acido y la solucion acuosa final tiene un pH neutro, el pH neutro es neutro con respecto al pH de la solucion acida. Dicho de otro modo, el pH de la solucion neutra es mayor que el pH de la solucion acida. Mas preferiblemente, cuando la primera solucion acuosa tiene un pH acido, el pH es de aproximadamente 1 a aproximadamente 6, con mas preferencia de aproximadamente 3 a aproximadamente 5. Con respecto a la primera solucion acida, el pH neutro es preferiblemente mayor que 6 a aproximadamente 13, con mas preferencia de aproximadamente 7 a aproximadamente 9, con mas preferencia todavfa de aproximadamente 7 a aproximadamente 8, y con la maxima preferencia de aproximadamente 7,4 a aproximadamente 7,6.
Cuando el diametro hidrodinamico micelar en la solucion acuosa que tiene el pH relativamente neutro se mantiene "sustancialmente igual" que el diametro hidrodinamico micelar en la solucion acuosa alcalina o acida, "sustancialmente igual" significa que el diametro hidrodinamico micelar en la solucion relativamente neutra no
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cambia en mas de 4 nm, con mas preferencia no cambia en mas de 2 nm, con mas preferencia todavfa no cambia en mas de 1 nm, con mas preferencia todavfa no cambia en mas de 0,5 nm y muy preferiblemente no cambia en absoluto con respecto al diametro hidrodinamico micelar en la solucion alcalina o acida.
El sistema tampon puede ser cualquiera conocido en la tecnica incluyendo, por ejemplo, tampones de fosfato, tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de maleato, tampones de carbonato, tampones de bicarbonato, tampones de tartrato, tampones de trometamina, tampones de trietanolamina, tampones de meglumina y similares. El acido fuerte puede cualquiera conocido en la tecnica incluyendo, por ejemplo, acido clortffdrico, acido sulfurico, acido fosforico y similares. La base fuerte puede ser cualquiera conocida en la tecnica incluyendo, por ejemplo, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio y similares.
El diametro hidrodinamico micelar de la presente memoria descriptiva puede ser de aproximadamente 1 nm a aproximadamente 100 nm, con preferencia de aproximadamente 5 nm a aproximadamente 50 nm, con mas preferencia de aproximadamente 6 nm a aproximadamente 20 nm, mas preferiblemente todavfa de aproximadamente 7 nm a aproximadamente 15 nm, y con la maxima preferencia de aproximadamente 7 nm a aproximadamente 9 nm.
El diametro hidrodinamico micelar de la presente memoria descriptiva se refiere preferiblemente a un intervalo de diametros hidrodinamicos de aproximadamente 5 nm, con preferencia alrededor de 4 nm, con mas preferencia aproximadamente 3 nm, con mas preferencia de aproximadamente 2 nm o aproximadamente 1 nm. Por ejemplo, con respecto a un intervalo de diametro hidrodinamico de aproximadamente 2 nm, el diametro hidrodinamico puede ser de aproximadamente 7 nm a aproximadamente 9 nm. Alternativamente, el diametro hidrodinamico puede ser de aproximadamente 2 nm a aproximadamente 4 nm; o de aproximadamente 3 nm a aproximadamente 5 nm; o de
aproximadamente 4 nm a aproximadamente 6 nm; o de aproximadamente 5 nm a aproximadamente 7 nm; o de
aproximadamente 6 nm a aproximadamente 8 nm; o de aproximadamente 8 nm a aproximadamente 10 nm; o de aproximadamente 9 nm a aproximadamente 11 nm; o de aproximadamente 10 nm a aproximadamente 12 nm; o de aproximadamente 11 nm a aproximadamente 13 nm; o de aproximadamente 12 nm a aproximadamente 14 nm; o de
aproximadamente 13 nm a aproximadamente 15 nm; o de aproximadamente 14 nm a aproximadamente 16 nm; o de
aproximadamente 15 nm a aproximadamente 17 nm; o de aproximadamente 16 nm a aproximadamente 18 nm; o de
aproximadamente 17 nm a aproximadamente 19 nm; o de aproximadamente 18 nm a aproximadamente 20 nm; o de
aproximadamente 19 nm a aproximadamente 21 nm; o de aproximadamente 20 nm a aproximadamente 22 nm; o de
aproximadamente 21 nm a aproximadamente 23 nm; o de aproximadamente 22 nm a aproximadamente 24 nm; o de
aproximadamente 23 nm a aproximadamente 25 nm; o de aproximadamente 24 nm a aproximadamente 26 nm. Dicho de otro modo, el intervalo de 2 nm (o el intervalo de 5 nm o el intervalo de 4 nm o el intervalo de 3 nm o el intervalo de 1 nm) puede ser cualquiera dentro del intervalo de aproximadamente 1 nm a aproximadamente 100 nm; con preferencia de aproximadamente 5 nm a aproximadamente 50 nm, con mas preferencia de aproximadamente 6 nm a aproximadamente 20 nm, con mas preferencia todavfa de aproximadamente 7 nm a aproximadamente 15 nm, y con la maxima preferencia de aproximadamente 7 nm a aproximadamente 9 nm.
El diametro hidrodinamico micelar significa tambien que sustancialmente todas las micelas tienen aproximadamente el mismo diametro hidrodinamico (es decir, o el intervalo de diametros hidrodinamicos que se ha descrito arriba). "Sustancialmente todas las micelas tienen aproximadamente el mismo diametro hidrodinamico" significa por lo general que mas del 50% de las micelas tienen un diametro hidrodinamico que cae dentro del intervalo que se ha descrito arriba; preferiblemente mas del 60%, 70% u 80% de las micelas tienen un diametro hidrodinamico que cae dentro del intervalo que se ha descrito arriba; con mas preferencia aun, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, o aproximadamente 99% de las micelas tienen un diametro hidrodinamico que cae dentro del intervalo que se ha descrito arriba; y muy preferiblemente, el 100% de las micelas tienen un diametro hidrodinamico que cae dentro del intervalo que se ha descrito arriba.
Los compuestos anfifflicos acidos o basicos para utilizacion en los metodos y micelas de la presente memoria descriptiva incluyen cualquier compuesto anfifflico acido o basico conocido en la tecnica. Preferiblemente, el compuesto anfifflico acido o basico comprende al menos un grupo ionizable. El al menos un grupo ionizable del compuesto anfifflico acido puede ser, por ejemplo, acidos fosforicos, acidos carboxflicos, acidos sulfuricos, acidos sulfonicos, acidos sulffnicos, tioles, alcoholes, enoles y similares. El al menos un grupo ionizable del compuesto anfifflico basico puede ser, por ejemplo, aminas, fosfinas y similares.
Ejemplos de compuestos anfifflicos acidos o basicos que comprenden al menos un grupo ionizable incluyen los compuestos descritos en WO 96/39411 y las Patentes U.S. Nums. 5.530.113, 5.681.824, 5.750.664, 5.935.938 y 6.184.366. Estos compuestos se representan por lo general por la Formula (A), sus sales farmaceuticamente aceptables, y/o estereoisomeros (con inclusion de enantiomeros y/o diastereoisomeros) de los mismos:
5
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20
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en donde R1 se selecciona del grupo constituido por:
J, K y Q son cada uno independientemente un alquilo C1-15 lineal o ramificado; L es O, N o C;
M es O o N;
G es N, O, S, SO o SO2;
R2 es un alquilo C5-15 lineal o ramificado;
R3 se selecciona del grupo constituido por:
E es N, O, S, SO o SO2;
A, B y D son cada uno independientemente un grupo alquilo C1-15 lineal o ramificado; R4 es un grupo alquilo C4-20 lineal o ramificado o
U y V son cada uno independientemente un grupo alquilo C2-15 lineal o ramificado;
W es hidrogeno o un grupo alquilo C1-5 lineal o ramificado;
R5 es hidrogeno, -J ', -J'-OH, -J'-O-K', -J'-O-K'-OH o J'-O-PO(OH)2;
J 'y K' son cada uno independientemente un grupo alquilo C1-5 lineal o ramificado; R6 es hidroxi, halogeno, un grupo alcoxi C1.5 o un grupo aciloxi C1-5;
5 A1 y A2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por:
A1 and A2 are each independently selected from the group consisting of:
OH --------o—p-----OH
I
■ OH
0
--------Z-------P-------OH --------0-Z-C02H
OH
Z es un grupo alquilo C-mo lineal 0 ramificado.
10
El termino "alquilo" se refiere a grupos organicos alifaticos que pueden ser ramificados o lineales y que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas atomos de halogeno en cualquier posicion a lo largo de la cadena alqmlica. El termino "sal farmaceuticamente aceptable" incluye sales de compuestos derivados de la combinacion del compuesto y un acido o base organicos o inorganicos. Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables 15 incluyen sales de lisina, sales de tris, sales de amonio, sales de sodio y similares.
Un compuesto preferido de Formula (A) es el Compuesto (1), sales farmaceuticamente aceptables del mismo, y/o estereoisomeros (con inclusion de enantiomeros y/o diastereoisomeros) del mismo:
20 En una realizacion preferida, el Compuesto (1) es el Compuesto (1A) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que se representa por la formula siguiente:
0
II
-o------P-------OH
1
OH
Cuando el Compuesto 1A es una sal de sodio (es decir, ambos atomos de hidrogeno en ambos grupos -OPO(OH)2 estan sustituidos por sodio), luego el compuesto es E5564.
5 Otros compuestos preferidos descritos en WO 96/39411 y en las Patentes U.S. Nums. 5,530,113, 5,681,824, 5,750,664, 5,935,938 y 6,184,366 para utilizacion en los metodos y micelas de la presente memoria descriptiva incluyen los de Formula (B), sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y/o estereoisomeros (con inclusion de enantiomeros y/o diastereoisomeros) de los mismos:
10 en donde R1, R3 y R4 son como se define a continuacion:
- #
- R1 R3 R4
- 1
- COCH2CO(CH2)10CH3 CO(CH2)gCH=CH(CH2)sCH3 (CH2)2CH(OCH3)(CH2)6CH3
- 2
- COCH2CO(CH2)10CH3 CO(CH2)gCH=CH(CH2)5CH3 (CH2)2CH(OH)(CH2)6CH3
- 3
- COCH2CO(CH2)10CH3 CO(CH2)16CH3 (CH2)2CH(OH)(CH2)6CH3
- 4
- COCH2CHOH(CH2)10CH3 CO(CH2)9CH=CH(CH2)gCH3 (CH2)2CH(OH)(CH2)6CH3
- 5
- COCH2CO(CH2)10CH3 CO(CH2)9CH=CH(CH2)gCH3 (CH2)9CH3
- 6
- CO(CH2)gCH=CH(CH2)sCH3 CO(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3 (CH2)2CH(OH)(CH2)6CH3
- 7
- CO(CH2)12CH3 CO(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3 (CH2)2CH(OH)(CH2)6CH3
- 8
- COCH2CH(OCH3)(CH2)10CH3 CO(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3 (CH2)2CH(OCH3)(CH2)6CH3
- 9
- COCH2CH(OCH3)(CH2)10CH3 CO(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3 (CH2)2CH(OH)(CH2)6CH3
- 10
- COCH2CH(OH)(CH2)10CH3 CO(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3 (CH2)CH(OCH3)(CH2)6CH3
- 11
- COCH2CO(CH2)10CH3 CO(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3 (CH2)2CH(OCH3)(CH2)6CH3
en donde Ra en los Compuestos (1)-(10) es CH2OCH3y RA en el Compuesto (11) es CH3.
15 Otros compuestos anfifilicos espedficos que pueden utilizarse en los metodos y micelas de la presente memoria descriptiva incluyen los descritos en la Patente de Estados Unidos Num. 5.530.113. Tales compuestos incluyen los siguientes analogos ilustrativos del lfpido A: B274, B276, B286, B288, B313, B314, B379, B385, B387, B388, B398, B400, B479, B214, B218, B231, B235, B272, B287, B294, B300, B318, B377, B380, B406, B410, B425, B426, B427, B442, B451, B452, B459, B460, B464, B465, B466, B531, B415, B718, B587, B737, B736, B725, B763, B477, B510 20 y similares.
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Metodos para fabricacion de los compuestos anteriores se describen en WO 96/39411 y en las Patentes U.S. Nums. 5,530,113, 5,681,824, 5,750,664, 5,935,938 y 6,184,366.
Los lipopolisacaridos descritos en WO 96/39411 y en las Patentes U.S. Nums. 5,530,113, 5,681,824, 5,750,664,
5.935.938 y 6,184,366 son utiles para tratar y/o prevenir cualquier trastorno mediado por lipopolisacaridos en un paciente que se encuentra en necesidad de ello, que incluyen, por ejemplo, sepsis, septicemia (v.g., endotoxemia), endotoxemia asociada a bacterias gram negativas (con sus smtomas concomitantes de fiebre, inflamacion generalizada, coagulacion intravascular diseminada, hipotension, disfuncion renal e insuficiencia renal aguda, smdrome de dificultad respiratoria aguda, smdrome de dificultad respiratoria de los adultos, destruccion hepatocelular y/o insuficiencia cardfaca), y diversas formas de choque septico (por ejemplo, choque endotoxico). Los lipopolisacaridos descritos en estas patentes y publicaciones son tambien utiles para tratar o prevenir la respuesta inflamatoria localizada o sistemica a la infeccion por diferentes tipos de organismos en un paciente que se encuentra en necesidad de ello, con inclusion de bacterias gram negativas, y en enfermedades relacionadas con la translocacion de bacterias gram negativas o endotoxinas procedentes del intestino. En conjunto, estos trastornos se conocen como smdrome de respuesta inflamatoria sistemica o SIRS. El termino "paciente" incluye animales, con preferencia mairnferos, con mas preferencia humanos.
Los compuestos descritos en WO 96/39411 y en las Patentes U.S. Nums. 5.530.113, 5.681.824, 5.750.664,
5.935.938 y 6.184.366 se administran en dosificaciones que proporcionan una inhibicion adecuada de la activacion de lipopolisacaridos de las celulas diana; por lo general, estas dosis estan comprendidas con preferencia entre 0,01 y 50 mg/paciente, con mas preferencia, entre 0,05 y 25 mg/paciente y con la maxima preferencia, entre 1 y 12 mg/paciente. Muy preferiblemente, las dosis se administran durante tres a seis dfas como infusion continua o como dosis intermitente para obtener las concentraciones en plasma deseadas. Se entendera, sin embargo, que el nivel de dosis espedfico para cualquier paciente particular dependera de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto espedfico utilizado; la edad, el peso, el estado general de salud y el sexo del paciente de que se trate; el tiempo y la via de administracion; la tasa de excrecion; otros productos farmaceuticos que se hayan administrado previamente; y la gravedad de la enfermedad particular que se este tratando.
Las micelas de la presente memoria descriptiva y las soluciones que comprenden las micelas pueden utilizarse para tratar o prevenir cualquier enfermedad o trastorno para cuyo tratamiento o prevencion se sabe que son utiles los compuestos anfifflicos. Como se ha expuesto arriba, por ejemplo, se sabe que E5564 es util para tratar la sepsis. En la presente memoria descriptiva, las micelas y las soluciones que comprenden micelas se administran preferiblemente por via parenteral, aunque pueden utilizarse otras formas de administracion (por ejemplo, oral, topica, transdermica, ocular). El termino parenteral, tal como se utiliza en esta memoria, incluye inyecciones subcutaneas, intravenosas, intramusculares e intraarteriales con una diversidad de tecnicas de infusion. La inyeccion intraarterial e intravenosa, como se utiliza en esta memoria, incluye la administracion a traves de cateteres. Para ciertas indicaciones se prefieren metodos de administracion que permiten un acceso rapido al tejido u organo que se este tratando, tales como inyecciones intravenosas para el tratamiento de la endotoxemia cuando se utiliza E5564.
Las composiciones farmaceuticas que contienen el ingrediente activo pueden encontrarse en cualquier forma adecuada para el metodo de administracion pretendido. Las soluciones y/o suspensiones acuosas de la memoria descriptiva contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricacion de los mismos. Tales excipientes incluyen un agente de suspension, tal como sodio-carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arabiga, y agentes dispersantes o humectantes tales como un fosfatido natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensacion de un oxido de alquileno con un acido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensacion de oxido de etileno con un alcohol alifatico de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensacion de oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un anhudrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilen-sorbitan). La suspension acuosa puede contener tambien uno o mas conservantes tales como etil de p-hidroxibenzoato de n-propilo.
Las composiciones farmaceuticas de la memoria descriptiva se encuentran preferiblemente en forma de una preparacion inyectable esteril, tal como una suspension acuosa u oleaginosa esteril inyectable. Esta suspension se puede formular segun la tecnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados que se han arriba mencionado. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una solucion o suspension esteril inyectable en un diluyente o disolvente no toxico parenteralmente aceptable, tal como una solucion en 1,3-butanodiol o preparada como un polvo liofilizado. Entre los vehmulos y disolventes aceptables que se pueden emplear se pueden citar agua, solucion de Ringer y solucion isotonica de cloruro de sodio. Adicionalmente, se pueden emplear convencionalmente aceites fijos esteriles como disolvente o medio de suspension. Para este proposito se puede emplear cualquier aceite fijo no irritante con inclusion de mono- o digliceridos sinteticos. Adicionalmente, en la preparacion de inyectables pueden utilizarse tambien acidos grasos tales como acido oleico.
Formulaciones adecuadas para administracion parenteral incluyen soluciones inyectables esteriles isotonicas acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos que hacen la
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formacion isotonica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en envases sellados de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en estado deshidratado por congelacion (liofilizado) que requiere unicamente la adicion del velmculo Kquido esteril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de la utilizacion. Pueden prepararse soluciones y suspensiones inyectables extemporaneas a partir de polvos esteriles del tipo arriba descrito.
Cuando se utiliza un producto farmaceutico liofilizado, los medicos reconstituyen tipicamente la preparacion liofilizada en soluciones fisiologicamente aceptables. Es deseable poder almacenar la solucion reconstituida sea a la temperatura ambiente o bajo refrigeracion. Las preparaciones liofilizadas de las micelas descritas en esta memoria pueden rehidratarse con agua o con una solucion acuosa de dextrosa adecuada para administracion intravenosa, manteniendose inalterada la distribucion del diametro hidrodinamico de las micelas. Tales soluciones micelares reconstituidas se pueden almacenar a la temperatura ambiente o a temperaturas refrigeradas sin cambio alguno en el diametro hidrodinamico micelar.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes se dan unicamente para fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1
E5564 es un analogo de lipopolisacarido que comprende dos restos de azucar y cuatro restos de acido graso de cadena larga, y tiene un peso molecular de aproximadamente 1.401. Metodos para preparar E5564 se describen en las Patentes U.S. Nums. 5.530.113, 5.681.824, 5.750.664, 5.935.938 y 6.184.366, y en el documento WO 96/39411. Formulaciones del producto farmaceutico E5564 con diametros hidrodinamicos de micela variables, logradas por control del pH y la concentracion de contraiones (por ejemplo, sodio), se produjeron como sigue.
Se disolvio E5564 en una solucion de NaOH durante 60 minutos. El pH de la solucion de NaOH puede modificarse de 9 a 13 por variacion de las concentraciones de NaOH y NaCl, de tal manera que la concentracion de Na+ en cada solucion se mantema constante a 0,01 M. La concentracion de Na+ en la solucion puede estar comprendida en el intervalo de aproximadamente 0 a 0,6 M, con preferencia de aproximadamente 0,001 M a aproximadamente 0,6 M. La solucion de E5564/NaOH se combino luego con una solucion de tampon de fosfato para producir una solucion con un pH de 7,5.
El diametro hidrodinamico micelar de E5564 era una funcion monotonamente decreciente del pH en la solucion alcalina, como se muestra en la Figura 3, y produda inesperadamente una micela que tema un diametro hidrodinamico tan pequeno como 7 nm a 9 nm. Adicionalmente, cuando el pH de la solucion alcalina de E5564 se ajusto a pH 7,5 por adicion de un tampon de fosfato, el diametro hidrodinamico micelar se mantema inesperadamente igual (es decir, 7 nm a 9 nm), como se muestra en la Figura 4. El diametro hidrodinamico de las micelas formadas era estable (es decir, fijo) en condiciones utiles para la fabricacion y utilizacion de productos farmaceuticos. Las preparaciones farmaceuticas se envasan a menudo en viales en forma lfquida o liofilizada. Las micelas de diametros hidrodinamicos fijos, preparadas como se describe en esta memoria, eran estables en forma lfquida o liofilizada.
Ejemplo 2
Se liofilizaron micelas de E5564 que teman un diametro hidrodinamico de 7 nm a 9 nm (Tabla 1) preparadas como se ha descrito arriba. Despues de la liofilizacion, las micelas se reconstituyeron con agua y se diluyeron en una solucion acuosa de dextrosa (Tabla 2). El diametro hidrodinamico micelar de E5564 en las soluciones reconstituidas se mantema entre 7 nm y 9 nm en las soluciones fisiologicamente aceptables reconstituidas en diversas condiciones. El diametro hidrodinamico micelar de E5564 era estable cuando se reconstituyo en agua durante 24 horas a 25°C o 72 horas a una temperatura de 2 a 8°C. El diametro hidrodinamico micelar de E5564 se mantema inalterado despues de mezcladura con una solucion acuosa de dextrosa al 5% mantenida a pH 7,4 y almacenamiento durante 24 horas a 25°C o 72 horas a 2 a 8°C (Tabla 2). El diametro hidrodinamico micelar de E5564 era estable como producto farmaceutico almacenado en estado liofilizado a 25°C bajo una humedad relativa de 60%, o bajo refrigeracion (Tabla 3). Adicionalmente, el diametro hidrodinamico micelar de E5564, en micelas preparadas segun los metodos anteriores, era estable en condiciones de administracion simuladas utilizando equipo de infusion representativo (Tabla 4).
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Tabla 1: Datos de Diametro Hidrodinamico Micelar para las Soluciones de E5564 antes de la Liofilizacion
- Muestra
- Diametro hidrodinamico (nm)
- 1
- 7,6 nm
- 2
- 7,4 nm
- 3
- 7,9 nm
Tabla 2: Diametro Hidrodinamico Micelar de E5564 despues de Almacenamiento de las Soluciones Reconstituidas y Mezcladas
- Muestra
- Diametro Hidrodinamico (nm)
- Inmediatamente despues de la reconstitucion (0,5 mg/ml)
- Muestra-1
- 8,6
- Muestra-2
- 7,7
- Muestra-3
- 6,9
- Almacenamiento durante 24 horas a 25°C
- Muestra-1
- 8,2
- Almacenamiento durante 72 horas a 2-8°C
- Muestra-1
- 8,3
- Inmediatamente despues de mezcladura con solucion de dextrosa al 5% (0,14 mg/ml)
- Muestra-1
- 7,7
- Muestra-2
- 6,8
- Almacenamiento durante 24 horas a 25°C
- Muestra-1
- 8,1
- Almacenamiento durante 72 horas a 2-8°C
- Muestra-1
- 7,7
Tabla 3: Diametro Hidrodinamico Micelar de E5564 en la Solucion Reconstituida despues del Almacenamiento del Producto Farmaceutico Liofilizado
- Muestra
- Diametro Hidrodinamico (nm)
- Inicial
- Muestra-1
- 8,6
- Muestra-2
- 7,7
- Muestra-3
- 6,9
- 6 meses a 2-8°C
- Muestra-1
- 7,5
- 6 meses a 25°C/60% HR
- Muestra-1
- 7,3
- Muestra-2
- 7,2
Tabla 4: Diametro Hidrodinamico Micelar de E5564 antes y despues de una Infusion I.V. Simulada utilizando Equipo de Administracion
- Condiciones de Administracion
- Diametro Hidrodinamico Micelar Medio (nm) por DLS
- 0,5 mg/ml - control
- 7,5
- 0,5 mg/ml -1,4 ml/h - 30 minutos
- 7,5
- 0,14 mg/ml - control
- 7,7
- 0,14 mg/ml - 5,0 ml/h - 30 minutos
- 8,7
Las condiciones siguientes se aplican a los datos de la Tabla 4: Equipo de extension Microbore 60" con recorrido de fluido libre de PVC, No. V6212 (McGraw, Inc.); jeringuilla de 3 cc con Luer Lok, No. 309585 (Becton Dickenson); Sitio de inyeccion con Luer Lok, No. 2N1199 (Baxter), Aguja, 20G 1, No. 305175 (Becton Dickenson), Cateter I.V., JELCO, No. 4050 (Johnson & Johnson Medical Inc.) "DLS" se refiere a Dispersion Dinamica de la Luz.
Ejemplo 3
El diametro hidrodinamico de las micelas formadas utilizando los metodos anteriores se desestabilizo por adicion de sal. La Figura 2 muestra el aumento en el diametro hidrodinamico micelar (medido por aumento de la intensidad de dispersion de la luz, R90) con adicion de NaCl. El diametro hidrodinamico micelar de E5564 se mantema inalterado durante 24 horas despues de la adicion de NaCl 0,01 M. Se observaron cambios en el diametro hidrodinamico micelar despues de 24 horas con la adicion de NaCl 0,03 M o mayor. Sin embargo, se anadio hasta NaCl 0,07 M sin cambio inmediatamente apreciable alguno en el diametro hidrodinamico micelar. Por tanto, pueden anadirse concentraciones mayores de sal si el tiempo de estabilidad requerido es inferior a 24 horas.
Ejemplo 4
Se disolvio E5564 en una solucion acuosa de hidroxido de sodio hasta un pH de 10,1 para formar una micela de E5564 con un diametro hidrodinamico de 7 nm. Esta solucion se combino luego con una solucion tampon de fosfato 5 que contema lactosa para producir un pH de la solucion de 7-8. El diametro hidrodinamico micelar de E5564 en esta
solucion tampon de fosfato era 7 nm. Esta solucion se filtro luego a traves de un filtro de 0,2 pm para hacer la solucion esteril de la manera convencional para la fabricacion farmaceutica. La solucion esteril se lleno a continuacion en viales y se liofilizo. El diametro hidrodinamico de las micelas era estable despues de la liofilizacion. El producto liofilizado se rehidrato con agua y el diametro hidrodinamico micelar de E5564 era 7 nm.
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Claims (17)
10
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REIVINDICACIONES
1. El metodo para preparacion de micelas que comprende un compuesto de Formula (A), una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un estereoisomero del mismo; en donde el metodo comprende:
anadir una cantidad del compuesto de Formula (A), una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y/o un estereoisomero del mismo a una primera solucion acuosa alcalina que tiene un pH de 10 a 12, que comprende al menos una sal metalica basica, al menos una sal metalica neutra, y una concentracion predeterminada de ion metalico,
en donde la concentracion del compuesto de Formula (A) en la primera solucion acuosa es mayor que la concentracion micelar cntica, y
en donde el pH de la primera solucion acuosa alcalina es mayor que el pKa del al menos un grupo ionizable del compuesto de Formula (A);
con lo cual
se forma una segunda solucion acuosa alcalina que comprende micelas del compuesto de Formula (A), una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un estereoisomero del mismo con un diametro hidrodinamico preseleccionado, en donde el compuesto de Formula (A) es:
y
O
J----G—Kl
J, K y Q son cada uno independientemente un alquilo C-ms lineal o ramificado; L es O, N o C;
M es O o N;
G es N, O, S, SO o SO2;
R2 es un alquilo C5-15 lineal o ramificado;
R3 se selecciona del grupo constituido por:
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y
E es N, O, S, SO o SO2;
A, B y D son cada uno independientemente un grupo alquilo C1-15 lineal o ramificado; R4 es un grupo alquilo C4-20 lineal o ramificado o
U y V son cada uno independientemente un grupo alquilo C2-15 lineal o ramificado; W es hidrogeno o un grupo alquilo C1-5 lineal o ramificado;
R5 es hidrogeno, -J ', -J'-OH, -J'-O-K', -J'-O-K'-OH o J'-O-PO(OH)2;
J ' y K' son cada uno independientemente un grupo alquilo C1-5 lineal o ramificado; R6 es hidroxi, halogeno, un grupo alcoxi C1-5 o un grupo aciloxi C1.5;
A1 y A2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por:
0
-----Z P OH -----o—Z — CO,H;
1
OH
Z es un grupo alquilo C1-10 lineal o ramificado.
2. El metodo de la reivindicacion 1, en donde el compuesto de Formula (A) es el Compuesto (1), una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y/o un estereoisomero del mismo; en donde el compuesto (1) es:
5
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30
3. El metodo de la reivindicacion 1 o 2, que comprende adicionalmente:
anadir la segunda solucion acuosa alcalina a una tercera solucion acuosa que comprende un sistema tampon o al menos un acido fuerte; formando de este modo una cuarta solucion acuosa que tiene un pH neutro con respecto al pH de la segunda solucion acuosa alcalina, en donde la cuarta solucion acuosa comprende micelas que tienen un diametro hidrodinamico preseleccionado que es sustancialmente igual que el diametro hidrodinamico preseleccionado de las micelas en la segunda solucion acuosa alcalina.
4. El metodo de la reivindicacion 2, en donde el Compuesto (1) es el Compuesto (IA) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
El metodo de la reivindicacion 1, en donde el ion metalico es al menos un ion metalico seleccionado del
Na+, Li+ y K+; en ' ' Li+,
2+
grupo constituido por Ca2+, Mg +, Ba2+, Fe2+, Fe3+, Al3+, Mn3+, Mn2+, Zn2+, Cu2+, Cu+, Ni2+, Sn particular en donde el ion metalico es al menos un ion metalico seleccionado del grupo constituido por Na+, K
Ca2+, Ba2+, Mg2+ y Al3+.
5
6. El metodo de la reivindicacion 2, en donde el pH de la segunda solucion acuosa alcalina es de 10 a 12; en donde la sal metalica basica es NaOH; en donde la sal metalica neutra es NaCl; en donde el ion metalico es Na+ en una concentracion de 0,001 M a 0,01 M; y en donde el diametro hidrodinamico preseleccionado es de 5 nm a 20 nm.
7. El metodo de la reivindicacion 3, en donde el pH de la cuarta solucion acuosa es de 4 a menos de 9; y en donde el diametro hidrodinamico preseleccionado es de 5 nm a 20 nm; en particular en donde el pH de la cuarta solucion acuosa es de 7 a 8; y en donde el diametro hidrodinamico preseleccionado es de 7 nm a 9 nm.
8. El metodo de la reivindicacion 3, en donde el sistema tampon es un sistema tampon de fosfato, un sistema tampon de acetato, un sistema tampon de citrato, un sistema tampon de maleato, un sistema tampon de carbonato, un sistema tampon de bicarbonato, un sistema tampon de tartrato, un sistema tampon de trometamina, un sistema tampon de trietanolamina o un sistema tampon de meglumina; y en donde el acido fuerte es uno de acido clorhfdrico, acido sulfurico o acido fosforico.
9. El metodo de la reivindicacion 3, que comprende adicionalmente liofilizar la cuarta solucion acuosa.
5
10
15
20
25
30
35
10. El metodo de la reivindicacion 4, en donde ambos atomos de hidrogeno en ambos grupos -OPO(OH)2 en el Compuesto (IA) estan reemplazados por sodio.
11. Una micela producida por el metodo de cualquiera de las reivindicaciones 3 o 7-10, que comprende el Compuesto (1), una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y/o un estereoisomero del mismo, en donde la micela tiene un diametro hidrodinamico estable despues de la liofilizacion de 7 nm a 9 nm, o de 8 nm a 10 nm o de 9 nm a 11 nm; en donde el compuesto (1) es:
12. La micela de la reivindicacion 11, en donde el Compuesto (1) es el compuesto (IA) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
13. La micela de una cualquiera de las reivindicaciones 11-12, cambia sustancialmente en mas de 2 nm, en particular mas de 1 nm,
14. La micela de una cualquiera de las reivindicaciones 11-12, encuentra en forma lfquida o liofilizada.
15. La micela de una cualquiera de las reivindicaciones 11-12, que tiene un diametro hidrodinamico de 7 nm a 9 nm.
16. Una solucion acuosa que comprende la micela de una cualquiera de las reivindicaciones 11-15.
17. Una micela segun una cualquiera de las reivindicaciones 11-15 o una solucion acuosa segun la reivindicacion 16 para utilizacion en un metodo de suministro de una micela o una solucion acuosa que comprende una micela a un paciente, que comprende administrar por via intravenosa dicha micela o dicha solucion acuosa al paciente.
en donde el diametro hidrodinamico estable no y en particular mas de 0,5 nm.
en donde el diametro hidrodinamico micelar se
18. Una micela segun una cualquiera de las reivindicaciones 11-15 o una solucion acuosa segun la reivindicacion 16 para utilizacion en un metodo para tratamiento de la sepsis en un paciente que se encuentra en necesidad de ello, que comprende administrar por via intravenosa una cantidad eficaz de dicha micela o de dicha solucion acuosa al paciente
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