DE3417857C2 - Nicht-liposomales pharmazeutisches Mittel - Google Patents

Description

Gegenstand vorliegender Erfindung sind nicht-liposomale pharmazeutische Mittel, die Ubichinon Q₁₀ und ein oder mehrere Phospholipide in einem Gewichtsverhältnis von Ubichinon Q₁₀ zu Phospholipid im Be­ reich von 1 : 1 bis 1 : 100 enthalten.

Die Phospholipide können tierischen (insbesondere aus Zerebral- und Nervengewebe), pflanzlichen, synthetischen oder halbsynthetischen Ursprungs sein.

Die verwendbaren Phospholipide können Lecithin und seine Derivate, Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin, Phos­ phatidyl-ethanolamin, Phosphatidylinosit, Phosphatidsäure, Diphosphoinositid, Lysolecithin, Dipalmitidylphosphatidylcholin, Cholinglycerophospholipid, Lysocephalin, Phosphonolipide, Phos­ pahtidylglycerin und Glycerophospholipide oder ähnliche Verbin­ dungen unterschiedlicher Herkunft sein.

Die erfindungsgemäßen Mittel sind im Stande, eine therapeuti­ sche Wirkung beim Verhindern und bei der Heilung von Krank­ heitszuständen zu entfalten, die mit enzymatischen und zera­ bral-metabolischen Störungen im Zusammenhang stehen, wie bei der Atherosklerose, Ermüdung, Gedächtnisstörungen und neuro­ endokrinen Störungen und im allgemeinen bei Reaktionen des postanoxischen Typs des Gehirns und Gewebes.

Das Coenzym Q₁₀ besteht aus einer Struktur mit Chinonring und aus einer Seitenkette mit 10 Isoprenoid-Einheiten, die es fettlöslich und geeignet machen, sich in der Mitochondrien- Membran zu lokalisieren, wo es als Elektronenüberträger wirkt (Morton, R. A., Nature 182, 1764, 1958; Gale, P. et al., Arch. Biochem. Biophys. 93, 211, 1961). Berücksichtigt man, daß die energetischen Prozesse der Gewebe und Zellen an den Wasser­ stoffionen-Transport gebunden sind, ergibt sich, daß ein Mangel dieses enzymatischen Systems auch zu ziemlich schweren Stoffwechseländerungen beitragen kann.

Es wurde festgestellt, daß ein Zusammenhang zwi­ schen Coenzym Q₁₀-Mangel in Myokardgewebe, Muskel-, Zahnfleisch- oder Hirngewebe und spezifischen Krankheitsformen, wie Myo­ kard-Insuffizienz, der Muskeldystrophie, der Paradontopathie und neurologischen Störungen besteht (Folkers, K., Littarru, G. P., Ho, L., Runge, T.M., Cooley, D., Int. J. Vit. Res. 40, 380, 1970).

Die exogene Verabreichung von Coenzym Q₁₀ hat zu einem Rück­ gang eines Großteils der Symptome dieser krankhaften Er­ scheinungen geführt (Yamasawa, J. - Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q, Elsevier, North Holland Ed. Bd. 2, S. 333, 1980; Nyler, W.G., Idem, S. 349, 1980; Wilkinson, E. G., Arnold, R.M., Res. Comm. Chem. Path. Pharmacol. 12, 111, 1975), Gamadak et al., Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q, Elsevier, North Holland Ed. Bd. 2, S. 123, 1980).

Die Feststellung, daß Ubichinon nicht nur ein Bestandteil der Mitochondrien ist, sondern auch in anderen Membranen vorhan­ den ist, so z. B. in den Membranen des Golgi-Apparates, in den Membranen des endoplasinatischen Reticulums, wie auch in den plasinatischen Membranen, gibt einen Hinweis darauf, daß das Coenzym Q₁₀ eine weitaus größere Rolle spielt, als bis­ her angenommen wurde.

Alle Modelle der Gewebe leiden sowohl vom anoxischen Typ als auch aufgrund von Energiemangel und der Bildung freier Radi­ kale sehen im Ubichinon die Möglichkeit, einen einzigartigen Regulationsfaktor zu haben.

Mit seiner Verabreichung kann die unterdrückte Mitochondrien- Atmung tatsächlich wieder hergestellt, die ATP-Zellenkonzen­ tration erhöht, die Wirkung der Phospholipasen blockiert und die Zellmembran intakt gehalten werden.

Die Unversehrtheit und Funktionsfähigkeit der Zellmembranen wird auch, vor allem auf zerebralem Niveau, von der Phospho­ lipidsynthese und von den an das ATP gebundenen energetischen Systemen, die sie begleiten, reguliert.

Die Fettlöslichkeit des Coenzyms Q₁₀ ist ein weiterer Faktor, der den biochemischen Eingriff dieses Coenzyms auf dem Niveau der zellulären und subzellulären Phospholipidkomponente er­ möglicht (White, D.A., Form and Function of Phospholipids, Ansell, G.B., et al., - Elsevier Pub. Amsterdam - S. 441, 1973; Young, D.L., Powell G., McMillan W.O. - J. Lipid. Res. 12, 1, 1971, Soto, E.F., et al., Arch. Biochem. Biophys. 150, 362, 1972; Krawiek, L., et al., Acta Physiol. Latino-ainericana 25, 439, 1975).

Diese Feststellung,in Verbindung mit der Beobachtung, daß die Verabreichung von exogenen Phospholipiden deren Einbau und Biosynthese im Bereich des Gehirns und Nervengewebes er­ höhen und induzieren kann, läßt die Bedeutung voraussehen, daß zusammen mit der Phospholipidfraktion, die verabreicht werden soll, auch ein Energietransportsystem vorhanden ist, das die Phospholipid-Biosynthese und den Phospholipid-Zellein­ bau direkt an den Stellen besorgen kann, an denen diese Transformationen stattfinden (Porcellati, G., Central Nervous System. Studies on Metabolic Regulation and Function; Gennazzani, G., Springer, Berlin 1974).

Die FR-A-2472384 beschreibt kosmetische Mittel in Form von Liposomen, die eine Kombination von Phospholipiden und Ubiquinon enthalten. Die erwähnte Kombination wird erhalten durch Extraktion von Bakterien mit einem Lösungsmittel. Die Mittel stellen die Mitochondrienarten wieder her.

Die EP-A-94692 beschreibt Ubiquinon Q₁₀ enthaltende Liposomen. Auf der Membran dieser Liposomen befinden sich Polysaccharid­ fettsäureester, um den Transport von Ubiquinon Q₁₀ zur Lunge, Milz und den Nieren zu verbessern.

Die CS-A-202,245 beschreibt ein Arzneimittel zur Prävention und Behandlung von Arteriosklerose, das die Phospholipid­ fraktion eines Pflanzenöls und die nicht verseifbare Fraktion eines Pflanzenöls enthält.

Die JP-A-8275,916 beschreibt, daß die Resorption von Ubiquinon Q₁₀ bei oraler Verabreichung durch den Zusatz von Lecithin verbessert wird.

Die EP-A-83108 beschreibt eine wäßrige Liposomenformulierung auf Basis von hydriertem Lecithin und Ubiquinon Q₁₀. Diese Formulierung besitzt im Vergleich zu einer herkömmlichen Ubiquinon Q₁₀ Formulierung mit einem Tensid eine bessere Stabilität.

Nun wurde gefunden, daß die Mittel, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bemerkenswerte therapeutische Wirkungen ermöglichen dank synergistischer Wechselwirkungen zwischen der Ubichinon-Komponente und den Phospholipiden, was aufgrund der bisherigen Kenntnisse nicht voraussehbar war.

Die Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht an die Überprüfung der biologischen Mechanismen gebunden, die bis jetzt dargestellt wurden.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Phospholipid-Komponenten haben darüber hinaus auch die Funktion, die Ubichinon-Kompo­ nente in Fett zu lösen, und ermöglichen somit die parenterale Verabreichung.

Die Ubichinon-Komponente übt ihrerseits eine antioxidierende Wirkung gegenüber den Phospholipiden aus.

Die Ergebnisse der toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen, die mit den Arzneimitteln durchgeführt wur­ den, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, werden nachstehend dargestellt.

Toxikologie

Die toxikologischen Untersuchungen wurden unter Zusammen­ bringen des Coenzyms Q₁₀ sowohl mit einem Phospholipidge­ inisch aus Phosphatidylcholin, Phosphatidyl-ethanolainin + Phos­ phatidylserin, Sphingoinyelin, Phosphatidylinosit im Verhält­ nis zu jeweils ca. 40%, 34%, 10%, 16%, oder mit Soja­ lecithin durchgeführt.

Die Verabreichung in den verschiedenen Assoziationsformen wurde sowohl bei Ratten der Wistar-Zucht wie auch bei Mäusen der Swiss-Zucht an beiden Geschlechtern oral wie parenteral durchgeführt.

In diesen Untersuchungen konnte man den DL₅₀-Wert des Produk­ tes nicht bestimmen, im Hinblick auf die bekanntlich niedri­ ge Toxizität der Bestandteile des Assoziats.

Oral konnten 1 g/kg an Coenzym Q₁₀ zusammen mit 0,5-1 g oder 2 g des Gemischs des Phospholipids sowie des Soja-Leci­ thins gemeinsam verabreicht werden, ohne daß toxische Er­ scheinungen auftraten.

Auch die Verabreichung auf parenteralem Wege zeigte sich ebensogut verträglich, ohne daß sich dabei irgend eine Mor­ talität oder toxische Wirkungen auch bei Verabreichungen auf intraperitonealem Wege eines Assoziats mit 300 mg/kg Co­ enzym Q₁₀ und 0,5 oder 1 g/kg des zu untersuchenden Phospho­ lipid-Gemischs zeigten.

Auch die toxikologischen Untersuchungen chronischer Art be­ stätigten die gute Verträglichkeit des Assoziats.

Bei oraler Verabreichung eines Gemisches, das 100 mg Coenzym Q₁₀ sowie 500 mg Phospholipide oder 2 g Soja-Lecithin enthält, über einen Zeitraum von 3 aufeinander fol­ genden Monaten an Ratten der Wistar-Zucht (Männchen und Weibchen in gleicher Anzahl, sowie Beagle-Rüden, ließen sich keinerlei Veränderungen nachweisen, die sich nach­ teilig auf das Überleben, das Wachstum oder die verschiedenen biologischen Parameter, bezüglich des Blutes und der Hämato­ chemie ausgewirkt hätten.

Pharmakologie Pharmakologische Untersuchungen a) Untersuchungen über experimentelle Gehirnanoxie

Zu diesen Versuchszwecken waren die Versuchstiere eine Grup­ pe männlicher Neuseeland-Kaninchen, die in einen luftdicht geschlossenen Käfig gesetzt wurden. Daraufhin wurde die im Käfig befindliche Luft abgesaugt und durch Stickstoff er­ setzt, der anschließend zugeführt wurde.

Der fortschreitende Austausch zwischen Luft und Stickstoff führte zu einem anoxischen Zustand, der sich anhand von elektroenzephalographischen Veränderungen zeigte, die schließlich bis zum elektrischen Stillstand der Aufzeichnung führten.

Die Verabreichung von Coenzym Q₁₀ (50 mg/kg auf intraperito­ nealem Wege oder 200 mg/kg auf oralem Wege) kann zu einem Rückgang des anoxischen Zustands führen, erkennbar durch die Messung der benötigten Zeitspannen bis zum Beginn des Auf­ tretens der Anoxieanzeichen, ebenso wie durch die benötigte Zeit bis zur Erholung und der Rückkehr zu einem normalen Elektroenzephalogramm.

Die benötigte Zeitspanne bis zum ersten Auftreten der Zeichen von Zerebral-Anoxie wird verlängert und die benötigte Zeitspan­ ne bis zur Wiedererlangung des normalen Elektroenzephalo­ gramms wird beträchtlich verkürzt, wenn vor Be­ ginn des Versuchs zur Verabreichung von Coenzym Q₁₀ auf ora­ lem Wege die Verabreichung von 1 g/kg einer Mischung aus Phospholipiden (Phosphatidylcholin, Phosphatidyl-etbanolamin, Phosphatidylserin, Sphingomyelin, Phosphatidylinosit) oder 1 g/kg Sojalecithin hinzukommt.

Die gleiche Steigerung der antianoxischen Wirkung des Co­ enzyms Q₁₀ kann mittels intraperitonealer Einführung von 100 mg/kg an Phospholipiden oder Sojalecithin erreicht wer­ den.

Sowohl das Phospholipidgemisch als auch das Sojalecithin sind bei diesen Versuchen der Zerebralanoxie ohne jegliche Wirkung, wenn die Verabreichung oral oder parenteral ohne die Zugabe des Coenzyms Q₁₀ erfolgt.

So zeigt sich die Verstärkung der antianoxischen Wirkung, die von Coenzym Q₁₀ entfaltet wird, seitens des Phospholi­ pidgemisches oder seitens des Sojalecithins.

b) Untersuchungen über die auftretende Schutzwirkung bezüglich experimentell atherosklerotischer Schäden

Auch diese Untersuchungen zeigen, wie diejenigen zur experimen­ tell-zerebralen Anoxie, den zwischen dem Coenzym Q₁₀ und Phospholipiden, wie Sojalecithin, bestehenden Synergismus.

Tatsächlich verhindert die Assoziation des Coenzyms Q₁₀ mit einem Phospholipidgemisch (Phosphatidylcholin, Phosphatidyl- ethanolamin, Sphingomyelin, Phosphatidylserin, Phosphatidyl­ inosit oder Sojalecithin) (50 mg Coenzym Q₁₀/kg auf oralem Wege plus 500 mg/kg Phospholipidgemisch, wie 500 mg/kg Soja­ lecithin, auf oralem Wege) die Bildung deratherosklerotischen Schäden weitaus offensichtlicher als bei der Verabreichung lediglich von Coenzym Q₁₀ oder nur von Phospholipiden, wie Lecithin.

Bei diesen Versuchen wurden dieatherosklerotischen Verände­ rungen bei der Ratte durch die Verabreichung einer atheroge­ nen Diät herbeigeführt (Zusammensetzung der Diät: Kasein 24%, Baumwollöl 10%, Salz 5%, Zucker 61%, Cholesterin 0,5%, Vitamin D₂ 200 in EST/g der Diät).

Nach 6-wöchiger Verabreichung der atherogenen Diät wurden al­ le Ratten getötet, die mit der reinen Diät oder mit der Diät und dem Coenzym Q₁₀ allein, oder mit dem Coenzym Q₁₀, das vermischt ist mit Phospholipiden, wie Lecithin, behandelt worden waren.

Die Versuchsergebnisse zeigten, daß, während alle Ratten, die nur mit der atheroaenen Diät, sowie die Ratten, die mit der atherogenen Diät und dazu nur noch mit dem Coen­ zym Q₁₀ oder nur noch mit Phospholipiden, wie Lecithin, behandelt worden waren, schwere atherosklerotische Schä­ den davon trugen, sowohl im Aorta- als auch im Myokardbereich, hingegen die Gruppe von Ratten, die mit Coenzym Q₁₀ in Ver­ bindung mit Phospholipiden, wie Lecithin, behandelt wur­ den, diese gleichen Schäden nicht aufzeigten oder diese, falls sie existierten, in ihrer Häufigkeit und Schwere weit­ aus geringer waren.

Aus dem oben aufgezeigten gehen deutlich die vorteilhaften und überraschenden synergistischen Eigenschaften hervor, die durch die Assoziierung der benannten aktiven Prinzipien er­ zielbar sind.

Die erfindungsgeinäßen Arzneimittel können in Form von Kap­ seln, Tabletten, Dragees, Granulaten, Sirup oder parentera­ len Lösungen im Gemisch mit geeigneten Bindemitteln herge­ stellt werden.

Einige nicht einschränkende Beispiele von Arzneimitteln, die mit geeigneten pharmazeutisch-technischen Methoden herstell­ bar sind, werden hier aufgeführt:

• - Kapseln mit 10 mg Coenzym Q₁₀ und 0,5 g Phospholipiden;
• - Kapseln mit 100 mg Coenzym Q₁₀ und 0,5 g Phospholipiden;
• - Ampulle mit 10 mg Coenzym Q₁₀ und 500 mg Sojaöl und 50 mg Phospholipiden aus Eidotter;
• - Ampulle mit 300 mg Phospholipiden (40% Phosphatidyl­ cholin, 35% Phosphatidyl-ethanolamin und Phosphatidylserin, 10% Sphingomyelin, 15% andere Phospholipide) und 10 mg Coenzym Q₁₀.

Claims (1)

1. Nicht-liposomales pharmazeutisches Mittel, enthaltend Ubichinon Q₁₀ und ein oder mehrere Phospholipide in einem Gewichtsverhältnis von Ubichinon Q₁₀ zu Phospholipid im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 100.