DE3537550A1 - Pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Arzneimittel, welche wenigstens ein Isomer von Inositoltriphosphat (IP3) enthalten, sowie
die Verwendung von Inositoltriphosphat für die Herstellung von Arzneimitteln, welche für die Behandlung
und Erleichterung von Zuständen geeignet sind, die durch
die Gegenwart von Cadmium oder Aluminium oder von freien Radikalen im Körper verursacht werden.
Verfahren zur Herstellung von IP3 und dessen Isomer werden
in der anhängigen Patentanmeldung gleichen Datums mit dem Titel "Inositoltriphosphate, Verfahren zu deren
Herstellung und Zusammensetzungen, welche diese enthalten"
-r ' ϊ ir -■
■ * 1V * " * · 3r
-8-
(Aktenzeichen des Anmelders 355B; 42763), von welcher
Kopie anliegt und die hiermit in die Offenbarung mit eingeschlossen wird, offenbart.
Schon im Jahre 1900 haben verschiedene Forscher über
das Auffinden der organischen Phosphatverbindung Phitlnsäure, d.h. 1,2,3,4,5,6-Hexakis(dihydrogenphosphat)myoinositol
(manchmal auch Inositol-hexaphosphorsäure genannt) in Pflanzen berichtet. Der Gehalt an Phytinsäure
in verschiedenen Pflanzen variiert erheblich. Im Getreide beträgt der Gehalt mit gewissen Ausnahmen ungefähr
0,5 bis 2 %. Polierter Reis hat ein Niveau von lediglich 0,1 %, während wilder Reis bis zu 2,2 % Phytinsäure enthält. Bohnen enthalten etwa 0,4 bis 2 %, Ölpflan-
zen annähernd 2 bis 5 % und Pollen 0,3 bis 2 %. Der Gehalt an Phytinsäure in den Pflanzen variiert während der
Wachstumsperiode. Weiterhin wird der Gehalt unter anderem auch durch das Klima beeinflusst.
In der Literatur finden sich Berichte über das Vorkommen von Inositolpentaphosphat (IP5) und Inositoltetraphosphat
(IP4) in einigen Pflanzen. Weiterhin ist es
bekannt, dass Phosphatderivate, die niedriger als IP" sind, bei der Keimung von Getreide gebildet werden. Beispielsweise
sind die Endprodukte bei der Keimung Inositol und Phosphat. Die Verwendung von lPg ist in verschiedenen
wissenschaftlichen Veröffentlichungen beschrieben worden. Die Mehrheit der Autoren dieser Artikel haben
eine Reihe von negativen Wirkungen beim Menschen und bei Tieren beim Verzehr von IPC oder von Substanzen, welche
IP, enthalten, beobachtet. Ernährt man Hunde z.B. mit zu
hohen Mengen an IPfi, dann wird dadurch eine Rachitis entwickelt. Beim Menschen hat man einen Zinkmangel und dadurch
verursacht ein geringeres Wachstum der Kinder beobachtet. Hauptsächlich bei Frauen hat man eine Anämie
festgestellt. Wegen der vorerwähnten negativen Wirkungen auf das Mineralgleichgewicht bei Mensch und Tier hat man
sich bisher darum bemüht, die Aufnahme von IPg und dessen
Derivaten auf ein Minimum zu reduzieren.
Aus CA., Band 33 (1939), Abstract Nr. 7351, Nr. 3/4,
ist die Verwendung von Phosphaten einschliesslich Inositolphosphaten
als Antirachitis-Diät bekannt. Es findet sich dort kein Hinweis auf spezifische Inositolphosphate
und nichts wird dort in bezug auf Komplexbildung mit Me-
15 tallen gesagt.
Aus US-PS 4 473 563 ist die extrakorporale Behandlung
von Erythrocyten zum Inkorporieren von Inositolphosphaten zur Erhöhung der Sauerstoffzufuhr bekannt. Dann werden
Erythrocyten von dem abgezogenen Blut, das aus dem Körper für diesen Zweck abgepumpt worden ist, abgetrennt.
Nach einer komplizierten Behandlung der Erythrocyten werden die letzteren wieder in das Blut zurückgeführt. Es
wird dort nicht offenbart, dass man Inositolphosphate direkt dem Körper zuführen kann. Darüber hinaus findet
sich dort keine Aussage hinsichtlich einer Verringerung der negativen Wirkungen von Cadmium im Körper oder
der Inhibierung der Bildung von freien Radikalen in Körpern durch ein speziell ausgewähltes Inositolphosphat.
In US-PS 2 723 938 wird die Verwendung von Inositolphosphat
-1Q-
zum Stabilisieren von Dispersionen und wässrigen Suspensionen des Penicillins offenbart. Dadurch wird sichergestellt,
dass durch ein kurzes einfaches Schütteln mit der Hand eine vollständige und gleichförmige Dispergierung
des Penicillins nach einer längeren Lagerung erhalten wird.
Kadmium ist für die menschliche Gesundheit nachteilig. Obwohl dieses Metall im allgemeinen in der Umgebung in
niedrigen Niveaus vorliegt, hängt die Menge des Cadmiums, welcher die Menschen ausgesetzt sind, von einer Reihe
von Faktoren ab. Das Auftreten von Cadmium sowie auch
dessen Verfügbarkeit im Boden variiert in verschiedenen Bereichen, wobei eine relativ hohe Aufnahme bei Pflanzen
erfolgt, die in solchen Gegenden wachsen, in denen
ein verhältnismässig niedriger pH-Wert vorliegt. Durch Industrieaktivitäten und hauptsächlich bei der Handhabung
von Metallen kann Cadmium in die Luft, in die Erde und in das Wasser abgegeben werden. Cadmium in der Erde
wird durch Pflanzen absorbiert und kommt auf diese Weise in die Nahrung von Menschen und Tieren. Die wichtigsten
Quellen der Cadmiumaufnähme sind jedoch beim Rauchen,
durch die Nahrung und in einem gewissen Ausmass auch durch das Trinkwasser.
25 .
Cadmium wird hauptsächlich in den Eingeweiden und durch
die Lungen absorbiert, obwohl nur ein kleiner Teil des
Cadmiums in der Nahrung absorbiert ist. Die durchschnittliche Cadmiumaufnahme durch die Nahrung beträgt in den
meisten Ländern annähernd 50 μg pro Tag, aber hier liegt
eine grosse Variation vor aufgrund der unterschiedlichen
geografischen Gegenden und auch bei den verschiedenen Individuen. Daten von Rauchern zeigen, dass bis zu 50 %
des inhalierten Cadmiums absorbiert werden können. Verschiedene Untersuchungen zeigen zweifach hohe Blut- und
Organniveaus an Cadmium bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern. Die Ausscheidung des Cadmiums aus dem
menschlichen Körper ist gering und es sind Halbwertszeiten von 10 bis 30 Jahren berichtet worden. Dies bedeutet,
dass Cadmium im Körper akkumuliert wird. Die Hauptmenge, nämlich 80 bis 90 %, des akkumulierten Cadmiums
wird an ein Protein, Metallothionein, und zwar hauptsächlich in der Leber und den Nieren, gebunden. Die
Bildung von Metallothionein wird durch Metalle, hauptsächlich durch Zink und Cadmium, eingeleitet. Die Bindung
von Cadmium an Metallothionein ist sehr stark und ergibt eine Entgiftung des Cadmiums. Das restliche Cadmium im
Körper, d.h. der Teil, der nicht an das Metallothionein
gebunden ist, wird in den anderen Körperorganen verteilt und zwar mit verhältnismässig hohen Niveaus in den Eingeweiden,
in der Lunge (insbesondere bei Rauchern), dem Kreislaufsystem (Herz, Artierenwandungen, Milz) und
in den Drüsen, wie der Pancreasdrüse und der Prostata.
Von den Negativwirkungen ist es bekannt, dass Cadmium
das Elastin/Elastase-System im Körper beeinflusst. Weiterhin ist es bekannt, dass Cadmium eine Reihe von unterschiedlichen
Enzymen im Körper beeinträchtigen kann, z.B. Na+, K+ (Mg2+)-ATP-ase und Ca2+, Mg2+-ATP-ase, die
für das Ionentransportsystem wichtig sind. Weitere Beispiele sind Cytochrom-P45 0-Enzyme, welche Steroide, Fettsäuren,
aromatische Verbindungen und toxische Verbindungen
hydrolysieren. Weitere wichtige Enzyme, die durch Cadmium
inhibiert werden, sind Glutathion-Peroxidase und Superoxiddismutase, die gegen das Auftreten einer Peroxidation
schützen. Zinkabhängige Enzyme, wie Leucinaminopeptidase, werden gleichfalls durch Cadmium inhi-.
biert.
Ergebnisse aus einer grossen Anzahl von Tierversuchen, die über zahlreiche Jahre erhalten wurden, zeigen ne-
Ί0 gative Wirkungen schon bei sehr niedrigen Cadmiumniveaus.
Dies würde bedeuten, dass ein grosser Teil der Bevölkerung negativ beeinträchtigt wird und dies gilt ganz besonders
für Raucher. Epidemiologische Untersuchungen zeigen einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten von
Krebs, Bluthochdruck und cardiovaskulären Erkrankungen (z.B. Arteriosklerose, Herzinfarkt, plötzlicher Herztod)
und dem Auftreten von Cadmium in der Umgebung. Das Aussetzen gegenüber Cadmium scheint auch ein Faktor hinsichtlich
der Erhöhung des Risikos einer Altersdiabe-
20 tes zu sein.
Es liegen weiterhin Untersuchungen vor, dass Cadmium negative Wirkungen auf die Nieren, Lungen (Fibrosis, Emphysem,
Krebs), Blutgefässwandungen (Fettablagerung, Arteriosklerosis,
Blutgefässwandkontraktion, Elastizität, Schaden des Endothels), die Prostacyclinproduktion, die
Prostata, das Herz (Zusammenfliesssystem, Kontraktionskraft) , Placenta, Hoden und das Zentralnervensystem haben.
Cadmium kann auch die Bildung von freien Radikalen induzieren und verursacht dadurch eine Lipidperoxidation,
die eine Bedeutung für den Ursprung von weiteren Krankheiten, wie Rheumatismus, haben kann. Allergien und
Bronchitis können auch im Zusammenhang mit dem Aussetzen
gegenüber Cadmium gesehen werden. Die Kenntnis über die negativen Einflüsse von Cadmium auf Menschen und
Tiere haben sich in den letzten Dekaden erheblich erhöht.
Obwohl man seit vielen Jahren sehr intensive Untersuchungen
angestellt hat, um die vorerwähnten negativen Einwirkungen des Cadmiums zu verhindern und/oder die vorerwähnten
Probleme, die durch Cadmium verursacht werden, zu verhindern oder zu erleichtern, wobei die Erkrankungen
in vielen Fällen sehr schwere Erkrankungen sind, hat man bisher kein gutes Heilmittel, welches keine Nebenwirkungen
aufweist, gefunden.
Aluminium wird in neuerer Zeit auch als gesundheitsgefährdend
angesehen. Bei Dialysepatienten verursacht Aluminium Dementia und Osteomalicia.
Man vermutet, dass Aluminium zahlreiche Abnormalitäten verursachen kann, wie Alzheimer's Krankheit beim Menschen.
Es liegen auch Untersuchungen vor, dass Aluminium eine Reihe von Krankheiten bei Tieren verursachen kann. Aluminium
kann die Lipidperoxidation bei biologischen Membranen
erhöhen und zwar wahrscheinlich dadurch, dass sie die Membranstruktur destabilisiert. Wie beim Cadmium
gibt es bisher kein gutes Heilmittel gegen auf Aluminium
zurückzuführende Erkrankungen, welches keine Nebenwirkungen
aufweist.
Es wurde nun ganz unerwartet gefunden, dass man die
35 375S0
vorerwähnten negativen Wirkungen des Cadmiums, von Aluminium
und von freien Radikalen bei Menschen und Tieren lösen kann und dass man somit die dabei auftretenden Erkrankungen
verhindern oder erleichtern kann. Es wurde nämlich eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als
pharmazeutisch aktiven Bestandteil wenigstens ein Isomer des Inositoltriphosphats (IP.,), vorzugsweise in Salzform,
enthält, entwickelt. Die erfindungsgemässe Zusammensetzung ist hauptsächlich dazu bestimmt, Zustände,
die durch Cadmium- oder Aluminiumaufnahme verursacht, eingeleitet werden oder fortschreiten, zu verhindern und
Krankheiten, die durch Cadmium und Aluminium verursacht werden zu verhindern oder zu erleichtern. Weiterhin werden
durch die erfindungsgemässe Zusammensetzung auch die auf die Gegenwart von freien Radikalen im Körper verursachten
Krankheiten verhindert oder gemildert.
Beispiele von Erkrankungen, bei denen die erfindungsgemässen
Zusammensetzungen für die Verhinderung oder MiI-derung verwendet werden können, sind Schäden von verschiedenen
Teilen am Auge, wie dem Retinagewebe und der Linse, Bronchitis, Arthritis, Zellproliferationsveränderungen,
Krebs, Bluthochdruck, cardiovaskuläre Erkrankungen, Altersdiabetes, Schädigungen der Zellmembranen,
Schädigungen der Placenta, Schädigungen des Zentralnervensystems, Schädigungen der Hoden, Schädigungen der
Prostata oder der Zuführsysteme zum Herzen, Emphysem,
Lungenfibrosis, Migränekopfschmerzen, Menstruationsstörungen,
Endothelschäden, Nierenschäden, Multiplesklerosis, Autoimmunerkrankungen, Allergien, Thrombose und erhöhte
Plättchenaggregation oder die Inhibierung der Prostacyclin-
produktion« Es wird hier nicht behauptet, dass gemäss der
vorliegenden Erfindung alle Formen der vorstehenden Zustände verhindert oder erleichtert werden können, aber
es können solche Formen der vorerwähnten Zustände verhindert.oder
erleichtert werden, die durch die Gegenwart von Cadmium, Aluminium oder von Radikalen im Körper verursacht oder verschlechtert werden.
Für die Herstellung des Isomers oder der Isomere von IP3,
mit denen man die vorerwähnten Aufgaben lösen kann und
die in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen enthalten sind, kann man eine oder mehrere der Verbindungen IP,,
IP5 oder IP4 oder ein Naturprodukt, welches wenigstens
eine dieser Komponenten enthalten, als Ausgangsmaterial verwenden. Falls das Ausgangsmaterial ein Naturprodukt
ist, verwendet man vorzugsweise ein solches, das einen Gehalt von wenigstens 0,3 % und insbesondere wenigstens
1 % an Inositolphosphat (IPg + IP5 + Ip 4) enthält. Besonders
geeignete Produkte sind Bohnen, Kleie, Pollen und die Samen von Ölpflanzen.
Die erfindungsgemässe Zusammensetzung soll vorzugsweise wenigstens 10 % und insbesondere wenigsten 20 % oder noch
besser wenigstens 40 % IP.,, bezogen auf den Inositolgehalt
des Ausgangsmaterials, enthalten. Ein möglichst hohes Niveau an IP3 in der Zusammensetzung wird angestrebt,
weil IP3 die besten therapeutischen Wirkungen bei den
nachfolgend gezeigten Versuchen aufweist. Das in den erfindungsgemässen
Zusammensetzungen enthaltene IP^-Isomer
kann beispielsweise durch enzymatischen Abbau, ausgehend
von IP4, IP5 und/oder IPg hergestellt werden.
Bei der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren bevorzugt, bei dem die vorerwähnten höheren Inositolphosphate
IP6, IP5 und/oder IP. enzymtaisch mittels beispielsweise
Phytaseenzym enzymatisch aufgebrochen werden. Phytaseenzym liegt normalerweise bei allen Inositolphosphat enthaltenden Pflanzen oder Samen vor. Deshalb ist
es bei der vorliegenden Erfindung im allgemeinen nicht
erforderlich, das Enzym zuzugeben, wenn man von einem Naturprodukt als Ausgangsmaterial ausgeht. In den Fällen,
in denen das Naturprodukt eine zu niedrige enzymatische Aktivität aufweist oder wenn man IP-, Ipc o<^er ^4 °äer
eine Mischung davon als Ausgangsmaterial verwendet, gibt man ein Phytaseenzym, z.B. eines aus Kleie, hinzu.
Ein geeigneter Weg, um das natürliche oder rohe Ausgangsmaterial vozubehandeln, besteht darin, dass man die äusseren
Membranen aufbricht oder entfernt und unerwünschte Bestandteile entfernt. Bei der Verwendung von Pollen sollten
die Allergene entfernt werden. Anschliessend wird das Material in Wasser eingeweicht, um das Inositolphosphat
für den Aufschluss verfügbar zu machen und um das Enzym zu aktivieren. In den Fällen, bei denen eine Extramenge
an Enzym erforderlich ist, kann man diese Menge in dieser Stufe zugeben. Dann lässt man das Enzym solange einwirken,
wie es erforderlich ist, um den gewünschten Hydrolysegrad zu erzielen.
Die Hydrolyse findet bei einer geeigneten Temperatur, im
allgemeinen 20 bis 700C und vorzugsweise 30 bis 6O0C bei
einem optimalen pH-Niveau für die vorhandene Phytäse statt, Um die Hydrolyse bei dem gewünschten Niveau abzubrechen,
35375
kann man das Enzym zerstören oder inaktivieren, indem
. man z.B. das hydrolysierte Ausgangsmaterial schnell erhitzt. Dadurch wird auch sichergestellt, dass eine unkontrollierte oder weitere Hydrolyse von IP3 im Magen
nicht bei der Verabreichung der Zusammensetzung weitergeführt wird. Um das Material in eine Form zu überführen,
in welcher es bei der Lagerung stabil ist, kann man es geeigneterweise gefriertrocknen. Hefe kann vorteilhaft
als eine Quelle für Phytase verwendet werden, wobei man vorzugsweise Bäckerhefe verwendet. Bei der
Verwendung von Hefe wird im wesentlichen nur ein Isomer
von IP3 erhalten, nämlich D-Myo-inositol-1,2,6-triphosphat.
Das vorerwähnte Verfahren, das in den einzelnen Stufen
möglicherweise modifiziert werden kann, kann man anwenden, wenn eine oder mehrere der Verbindungen IP,- , IP1- oder
IP4 per se als Ausgangsmaterial verwendet werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung umfassen als pharmazeutisch aktiven Bestandteil
wenigstens ein Isomer von Inositoltriphosphat (IP3) in einer Menge die ausreicht, um die negative Wirkung
von Cadmium oder Aluminium im Körper zu verringern oder um die Bildung vin freien Radikalen im Körpern zu inhibieren
oder zu verringern.
Es ist vorteilhaft, wenn die erfindungsgemässe Zusammensetzung
in einer Einheitsdosierungsform vorliegt. Tabletten,
Granulate oder Kapseln stellen geeignete Verabreichungsformen
für solche Einheitsdosierungen dar. Weiterhin
- 18 -
kann man Tabletten oder Granulate in einfacher Weise
oberflächenbehandeln und dadurch eine enterische Beschichtung erzielen, um eine unkontrollierte Hydrolyse im Magen
zu verhindern und die gewünschte Absorption in den Eingeweiden zu erzielen. Weitere, geeignete Verabreichungsformen
sind solche mit einer verlangsamten Freigabe und eine transdermale Verabreichung. Ein übliches pharmazeutisch
annehmbares Additiv, Exzipienz und/oder ein Träger können in die Zusammensetzung eingeschlossen sein.
Die Tabletten oder Granulate können auch Zerfallsmittel
enthalten, wodurch die Tabletten oder Granulate leichter in den Eingeweiden zerfallen. In gewissen Fällen, insbesondere
bei akuten Situationen, ist es vorteilhaft, wenn man die Dosierungseinheit in Form einer Lösung für die
15 intravenöse Verabreichung anwendet.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch alleine aus IP_ ohne jegliches Additiv, Expizienz oder Träger bestehen.
20
20
Gewünschtenfalls kann die Zusammensetzung von anderen
Inositolphosphaten IP1/ Ip 2' IP4' IP5 un<^ IP6 ^re:i- sein·
Infolgedessen kann die Mischung der IP3.-Isomere eine
Reinheit von 90 bis 100 %, z.B. 93 bis 100 % oder vorzugsweise 95 bis 100 %, aufweisen.
Alternativ kann die pharmazeutische Zusammensetzung aus einem oder mehreren spezifischen IP^Isomeren bestehen
oder diese umfassen, wie sie nachfolgend beschrieben werden und die jeweils in einer im wesentlichen reinen
Form vorliegen. Die unterschiedlichen Isomere können
voneinander in im wesentlichen reiner Form isoliert werden, d.h. dass sie eine Reinheit von 80 bis 100 %,
z.B. von 82 bis TOO % oder von 85 bis 100 % und vorzugsweise
90 bis 100 % aufweisen. Da man die Isomere in
reiner Form herstellen kann, kann man sie selbstverständlich in jedem Anteil vermischen.
Die Herstellung von IP3 und die Isolierung der verschiedenen
Isomere wird in der vorerwähnten anhängigen deutsehen Patentanmeldung (Zeichen der Anmelderin Nr. 355B,
42 763) beschrieben.
Es ist in den meisten Fällen vorteilhaft, wenn das IP3-Isomer
oder die Isomeren in der Zusammensetzung gemäss der Erfindung in Salzform vorliegen, um das Mineralgleichgewicht
nicht negativ zu beeinflussen. Die Salzform sollte vorzugsweise aus Natrium, Calcium, Zink,
Kupfer oder Magnesiumsalz oder einer Mischung von zwei
oder mehr dieser Salze bestehen. Calcium- und Zinksalze oder Mischungen davon werden besonders bevorzugt, da
Calcium- und Zinkionen mit den Cadmiumionen hinsichtlich der Bindung an den lebenswichtigen Stellen im Körper im
Wettbewerb stehen. Auf diese Weise können die Resorption und die negative Wirkung von Cadmium im Körper weiterhin
vermindert werden und eine vorbeugende und therapeutische Wirkung der vorerwähnten Krankheiten kann erzielt
werden. Das Isomer von IP, kann auch zum Teil als
ein Salz von einer oder mehreren physiologisch annehmbaren Verbindungen der seltenen Erden vorliegen, z.B. La,
Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb und
Lu.
Aus den vorerwähnten Gründen ist es auch vorteilhaft, wenn die Zusammensetzung einen überschuss oder eine
Extrazugabe von wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Salz des Calciums, Zinks, Magnesiums oder Kupfers
mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure enthält. Dies gilt ganz besonders für ältere Personen, bei
denen häufig ein Mangel an diesen Mineralien vorliegt.
Die erfindungsgemässe Zusammensetzung kann vorzugsweise
ausserdem zusätzlich wenigstens noch eine Substanz enthalten, Selen, eine ungesättigte Fettsäure, die Gammalinoleinsäure,
Vitamin E, Vitamin C oder eine pharmazeutisch annehmbare organische Säure oder ein Salz davon,
wie ein Citrat, Oxalat, Malonat oder Tartrat. Diese Substanzen dienen auch dazu, der negativen Wirkung von
Cadmium im Körper entgegenzuwirken und/oder ergeben zusätzlich dazu in gewissen Fällen einen wünschenswerten
Effekt zusammen mit dem ΙΡ-,-Tsomer in der Zusammensetzung.
Der Gehalt an Selen in der Zusammensetzung ist vorzugsweise derart, dass die tägliche Aufnahme etwa 0,7
bis 8 μg/kg Körpergewicht und vorzugsweise 0,7 bis 3,3 \ig
beträgt. Für Vitamin E liegen die entsprechenden Werte bei etwa 0,1 bis 2 mg bzw. 0,1 bis 1 mg.
Es wird bevorzugt, dass die Zusammensetzung kein Penicillin
enthält.
Für die Verabreichung an menschliche Patienten r die an
einem durch Cadmium, Aluminium oder freie Radikale im Körper verursachten oder verschlimmerten Zuständen leiden,
können geeignete Dosierungen routinemässig von einem
Fachmann festgestellt werden, indem er die bei Tierversuchen in verschiedenen Dosen erzielten Ergebnisse auswertet.
Ein bevorzugter Dosierungsbereich beim Menschen liegt im Bereich von 0,1 bis 10 μg ΙΡ-,/Tag/kg Körpergewicht.
Bei Tierversuchen wurden nach der Verabreichung von sehr
hohen Dosen an IP.,, nämlich 160 mg/kg Körpergewicht,
durch intravenöse Injektionen an Mäusen oder 1.600 mg/kg Körpergewicht durch intraperitoneale Injektionen an Mäusen
festgestellt.
Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen enthalten wenigstens
eine und manchmal zwei oder drei der nachfolgendenen Substanzen, die dem wesentlichen ΙΡ,-Isomer oder
den isomeren der vorerwähnten Art entsprechen:
D-Myo-inositol-1,2,6-triphosphat der Formel
20
■/■■ ,0Ρ0Γ \
I -U ^-^ nil \
η . X2+
25 ■
worin X Wasserstoff oder wenigstens ein einwertiges, zweiwertiges oder mehrwertiges Kation oder eine Mischung davon,
η die Anzahl der Ionen und ζ die Ladung des jeweiligen Ions bedeuten;
D-Myo-inositol-1,2,5-triphosphat der Formel
353755Ö
- 22 -
ΟΡΟ
Z-
r\ . χ
ορό:
worin X, η und ζ die vorher angegebenen Bedeutungen haben;
Myo-inositol-1,2,3-triphosphat der Formel
QPQ
Z-
QPO
2-
5 /
η . X
x+-
worin X, η und ζ die vorher angegebenen Bedeutungen haben;
L-Myo-inositol-1,3,4-triphosphat der Formel
η· . X
worin X, η und ζ die vorher angegebenen Bedeutungen haben;
D-Myo-inositol-1,4,5-triphosphat der Formel
worin X, η und ζ die vorher angegebenen Bedeutungen haben.
In jeder der vorgenannten Formulierungen beträgt η 6 bis
1 und ζ bedeutet 1 bis 6. Vorzugsweise liegt η bei 3 bis 6 und ζ bei 3, 2 oder 1. Von den oben erwähnten Isomeren
wird D-Myo-inositol-1,2,6-triphosphat bevorzugt.
IP-. kann der einzige, pharmazeutisch aktive Bestandteil
in der Zusammensetzung sein. Es können jedoch auch andere pharmazeutisch aktive Bestandteile darin vorliegen.
Die Menge an IP3 sollte 5 bis 95 oder 15 bis 80, z.B. 25
bis 60 Gew.% an aktiven Bestandteilen ausmachen.
Weiterhin kann die Zusammensetzung eine Multivitamineinheit, die 2 bis 60, z.B. 2 bis 40 oder vorzugsweise 2
bis 25 Gew.% an IPo, bezogen auf das Gesamtgewicht der
pharmazeutisch aktiven Bestandteile, beträgt, sein.
Im allgemeinen enthält die Zusammensetzung 0,01 bis 1,5 g, z.B. 0,05 bis 1,3 g oder vorzugsweise 0,1 bis 1 g an IP-*.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren,
um die negativen Wirkungen von Cadmium-oder AIuminiumionen
oder freien Radikalen im Körpergewebe zu verringern.
Dieses Verfahren besteht darin, dass man einer
* ^ ft
- 24 -
Person oder einem Tier, d.h. einem Säugetier, eine Menge an Inositoltriphosphat verabreicht, um damit Cadmium-
oder Aluminiumionen entgegenzuwirken oder die Bildung von freien Radikalen in dem Körper zu inhibieren oder zu
vermindern.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Verbeugen oder zum Erleichtern einer der nachfolgenden Zustände:
arthritischer Zustand, Bronchitis, Veränderung der ZeIlproliferation,
Krebs, Bluthochdruck, cardiovaskuläre Erkrankungen, Altersdiabetes, Schäden der Placenta, Schäden
den Hodens, Schäden von unterschiedlichen Teilen am Auge, wie dem Retinagewebe und der Linse, Schaden an der
Prostata, Schaden der Zellmembrane, Schäden des Zentralnervensystems,
Schäden des Zuleitungssystems zum Herzen, Emphysem, Lungenfibrose, Migränekopfschmerzen, Menstruationsschmerzen,
Endothelschäden, Nierenschäden, Allergien, Thrombosen, Multiplesklerose, erhöhte Plättchenaggregation
oder Inhibierung der Prostacyclinproduktion, soweit diese Zustände verursacht oder erschwert oder
zuzuschreiben sind der Gegenwart von Cadmium oder von freien Radikalen im Körper»
Die Methode umfasst die Verabreichung einer ausreichenden Menge an Inositoltriphosphat, um die vorerzielte
Vorbeugung oder Verminderung zu erzielen an einem Menschen oder einem Tier.
Weiterhin betrifft die Erfindung auch die Erleichterung von negativen Wirkungen bei der Bestrahlung eines Körpers
, wobei man einem Menschen oder einem Tier eine Menge
an Inositoltriphosphat verabreicht, die ausreicht, um
diese Wirkungen der Bestrahlung zu verringern. Beispielsweise kann die Bestrahlung eine Röntgenstrahlung oder
eine Kernstrahlung sein, wobei jedoch andere Strahlenarten
ebenfalls einbezogen sind.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen beschrieben, wobei das Beispiel T das Auftreten
einer Plättchenaggregation in Blutproben von Kaninchen nach der Injektion von Cadmium betrifft. Die Beispiele
2 bis 5 zeigen, dass einer solchen Aggregation durch die Injektion oder durch die orale Verabreichung
von IP-, entgegengewirkt werden kann. Beispiel 6 beschreibt
das Auftreten von Cadmium in verschiedenen Organen von Mäusen nach der Injektion von Cadmium. Beispiel
7 zeigt die Wirkung von IP2, IP3 bzw. IP. auf den Cadmiumgehaltin
verschiedenen Organen von Mäusen, denen eine Cadmiuminjektion verabreicht worden war. Wie in Beispiel
8 gezeigt wird, ergibt D-Myo-inositol-1,2,6-triphosphat
eine starke Verminderung der Konzentration an Cadmium in der Lunge, der Aorta, dem Herzen und der Milz von Mäusen,
denen eine Cadmiuminjektion verabreicht wurde. Beispiel
9 zeigt, dass IP^ der Erhöhung der Plättchenaggregation,
die durch Rauchen beim Menschen verursacht wird, vorbeugt.
In Beispiel 10 wird gezeigt, dass einem erhöhten Niveau
an Glucose im Blut bei der Maus, verursacht durch freie Radikale, durch eine Injektion von IP-. entgegengewirkt
werden kann. Beispiele 11 bis 15 zeigen, dass IP-, die
Bildung von freien Radikalen vermindert oder dieser vorbeugt. Beispiele 16 bis 17 beschreiben Versuche über die
Bindungskonstanten von Zink und Cadmium an IPfi bzw. IP-..
- 26 -
Beispiele 18 bis 24 zeigen die Herstellung von IP^ und
die Auftrennung in die unterschiedlichen Isomere. Beispiel 25 zeigt die Herstellung einer Lösung des Calciumsalzes
von D-Myo-inositol-1,2,6-triphosphat für Injektionen.
Beispiel 26 zeigt die Herstellung von Tabletten aus dem Calciumsalz von D-Myo-inositol-1,2,6-triphosphat.
10 METHODEN FÜR DIE BEISPIELE 1 BIS 5
Kaninchen (weisse Neuseeländer, männlich) mit einem Gewicht von 2 bis 2,5 kg, wurden verwendet. Sie erhielten
eine inositolphosphatfreie Diät während 10 Tagen vor dem Experiment.
DURCHFÜHRUNG DER TIERVERSUCHE 20
In den Beispielen 1 bis 3 (intravenöse Injektion der
Testsubstanzen) wurden folgende Verfahren angewendet:
0 Minuten: intravenöse Injektion von Inositolphos-
phat in einer 1 ml physiologischen Kochsalzlösung bzw. 1 ml physiologische Kochsalzlösung;
1 Minute : Blutprobe 1 (9 ml + 1 ml 3,8 % Natrium-
citrat) genommen;
- 27 -
2 Minuten: intravenöse Injektion von 4 ug Cadmium
als GdCl2 in 0,5 ml physiologischer Kochsalzlösung
bzw. 0,5 ml physiologische Kochsalzlösung;
5 Minuten: Blutprobe 2 (9 ml + 1 ml 3,8 %-iges Na-
triumcitrat) genommen.
In den Beispielen 4 und 5 (orale Verabreichung der Test-Substanzen)
wurde das gleiche Verfahren angewendet, wobei jedoch anstelle der ersten Injektion eine orale Verabreichung
von Inositolphoshphat oder der Kochsalzlösung erfolgte. Die Injektionsvolumina waren die gleichen wie die
vorher angegebenen. Die orale Dosierung erfolgte T Stunde vor der Blutprobe 1. Die Entnahme der Blutprobe und die
zweite intravenöse Injektion wurde wie oben angegeben vorgenommen.
Während der Versuche waren die Kaninchen nicht anästhetisiert.
BEHANDLUNG DER PROBEN
Die beiden Blutproben von jedem Tier wurden mit 1.200 üpm während 10 Minuten zentrifugiert und das Plättchen
enthaltende Plasma wurde erhalten.
Das Plasma mit den Plättchen aus den beiden Proben wurde
analysiert hinsichtlich der Ansprechung auf die Zugäbe
von ADP (Adenosindiphosphat) in einem Aggregometer (Chronopar Corp Mod, 44 0) nach der Methode von Born
* 1 V-
- 28 -
(J. Physiol: 67, 1968). Die beiden Proben wurden gleichzeitig mit einer gleichen Konzentration (1 bis 20 mikromolar)
an ADP in den zwei Kanälen des Instrumentes analysiert.
5
5
Das Prinzip des Tests besteht darin, dass das Plasma mit den Plättchen trübe ist und eine schlechte Lichtdurchlässigkeit
aufweist. Bei der Zugabe von ADP aggregieren die Plättchen und bilden Klumpen. Dies ergibt eine Erhöhung
der Lichtdurchlässigkeit, die durch das Instrument quantifiziert wird. Die Ansprechung auf ADP wurde in
Skaleneinheiten gemessen, wobei 80 Skaleneinheiten eine maximale Aggregation anzeigten. Um die maximale Empfindlichkeit
der Methode zu nutzen und Veränderungen der Plättchenreaktivität festzustellen, sollte die ADP-Dosis eine
Ansprechung von 5 bis 30 Skaleneinheiten ergeben. Dies wurde normalerweise mit 5 μΜοΙ ADP erzielt, aber bei
einigen Tieren war eine niedrigere oder höhere Dosis (1 bis 20 μΜοΙ) erforderlich.
Das Ergebnis des Versuchs wird als maximale Aggregation
in Beispiel 2 (Skaleneinheiten) minus maximale Aggregation in Beispiel 1 ausgedrückt. In Beispiel 1 werden die
Mittelwerte der Aggregation in zwei Proben ebenfalls an-
25 gegeben.
Eine Erhöhung der Plättchenaggregation wurde nach dem
Rauchen berichtet und bei cardiovaskulären Erkrankungen und Mittel, welche die Plättchenaggregation unterdrücken,
sind wertvoll für die Behandlung von beispielsweise cardiovaskulären Erkrankungen.
Es wurden die vorher angegebenen Methoden angewendet. Die Injektion 1 war immer eine Kochsalzlösung und die
Injektion 2 war Kochsalz (13 Tiere) oder Cd (14 Tiere)
Die Ergebnisse waren:
| Aggregation | Aggregation | Veränderung | |
| Probe 1 | Probe 2 | zwischen Pro | |
| (Skalenein | (Skalenein | be T und Pro | |
| heiten) | heiten) | be 2 (Skalen | |
| einheiten | |||
| kochsalzbe | |||
| handelt | 18,2 | 17,1 | -1,1 |
| Cd-behandelt | 21 ,4 | 24,8 | + 3,4 |
Die Cd-Behandlung verursachte eine Erhöhung der Plättchenaggregation,
während eine geringfügige Erniedrigung bei den mit Kochsalzlösung behandelten Tieren festgestellt
wurde.
Es wurden die vorher angegebenen Methoden durchgeführt.
Den Kaninchen wurden intravenös 2^10 Mol Inositoldiphosphat
(IP2) ι Inositoltriphosphat (IP3) oder Inositol-
tetraphosphat (IP4) , gelöst in physiologischer Kochsalzlösung, injiziert. Das Inositolphosphat IP2r IPo bzw.
IP. bestand aus einem Gemisch der Isomeren, die man erhielt, wenn man IPg mit Weizenphytase hydrolysierte. Es
wurden die folgenden Ergebnisse erzielt. Die Cd-behandelten Kaninchen von Beispiel 1 sind für den Vergleich
eingeschlossen.
| Injek tion 1 |
Injek tion 2 |
Anzahl der Tiere |
Veränderung der Plättchen- aggregation zwischen Probe 1 und Probe 2 (Skalenein heiten) |
| IP2 | Cd | 9 | + 1,9 |
| IP3 | Cd | 8 | -0,2 |
| IP4 | Cd | 9 | +5,6 |
| Koch salzlö sung |
Cd | 14 | + 3,4 |
Die Ergebnisse zeigen, dass IP, die Aggregierungswirkung
von Cadmium verhinderte. IP2 hatte eine schwache vorbeugende
Wirkung, während IP4-behandelte Tiere sogar eine grössere Aggregation zeigten.
Es wurden die obigen Methoden angewendet. Vier verschiedene
Isomere von IP., wurden untersucht, wobei die injizier-
-7
ten Mengen 2x10 Mol betrugen. Die Isomeren waren D-Myo-inositol-1,2,6-triphosphat (1,2,6), L-Myo-inositol-1,3,4-triphosphat (1,3,4), Myo-inositol-1,2,3-triphosphat (1,2,3) und D-Myo-inositol-1,2,5-triphosphat (1,2,5)
ten Mengen 2x10 Mol betrugen. Die Isomeren waren D-Myo-inositol-1,2,6-triphosphat (1,2,6), L-Myo-inositol-1,3,4-triphosphat (1,3,4), Myo-inositol-1,2,3-triphosphat (1,2,3) und D-Myo-inositol-1,2,5-triphosphat (1,2,5)
Die Ergebnisse werden nachfolgend gezeigt. Die Cdbehandelten
Tiere aus Beispiel 1 wurden zum Vergleich
eingeschlossen.
eingeschlossen.
| Injek tion 1 |
Injek tion 2 |
An zahl |
Veränderung der Aggregation zwischen Probe 1 und Probe 2 (Skaleneinheiten) |
| 1,2,6 | Cd | 15 | -0,4 |
| 1,2,3 | Cd | 12 | + 0,3 |
| 1,3,4 | Cd | 13 | + 0,6 |
| 1,2,5 | Cd | 14 | + 1,7 |
| Koch salzlö sung |
Cd | 14 | + 3,4 |
Diese Ergebnisse zeigen, dass alle geprüften Isomere eine
gute Wirkung hinsichtlich der Verhinderung der cadmiuminduzierten Aggregation aufwiesen, wobei man die besten
Ergebnisse mit 1,2/6 erzielte.
■I S ...
- 32 -
Es wurden die vorher angegebenen Methoden angewendet.
IP3 (D-Myo-inositol-1,2,6-triphosphat), Dosis 2x10~ Mol
in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung bzw. nur Kochsalzlösung wurden oral verabreicht. Es wurden folgende
Ergebnisse erzielt:
orale Injek- An- Veränderung der Aggregation
Verabrei- tion zahl von Probe 1 zu Probe 2 chung (Skaleneinheiten)
Wie in Beispiel 1 verursachte Cd eine Erhöhung der Plättchenaggregation.
Bei dieser Dosis konnte bei oraler Verabreichung von IP3 diese Erhöhung zum Teil verhindert werden.
Es wurden die vorher angegebenen Methoden angewendet. IP3 (D-Myo-inositol-1,2,6-triphosphat), Dosis 2x10~ Mol,
wurde oral verabreicht. Für einen Vergleich wurden die mit Kochsalzlösung + Cd-behandelten Tiere aus Beispiel 4
- 33 -
eingeschlossen. Die nachfolgenden Ergebnisse wirden erzielt:
orale Injek- An- Veränderung der Aggregation
Verabrei- tion zahl von Probe 1 zu Probe 2 chung
Kochsalzlösung Cd 23 +1,9
IP3 Cd 15 -0,4
Bei den in diesem Versuch angewandten Dosen verhinderte IP3 die Wirkung von Cd auf die Plättchenaggregation.
Eine Erhöhung der Plättchenaggregation wird als eine der wichtigsten Faktoren angesehen, durch welche Arteriosklerosis
verursacht wird und die Fähigkeit von IP-, , die durch
Cadmium induzierte Aggregation (Beispiele 2 bis 5) und durch Rauchen (Beispiel 9) zu verhindern, zeigt, dass IP^
sehr geeignet ist um dieser Krankheit vorzubeugen oder diese zu erleichtern.
14 Mäuse wurden mit einer phytinfreien und inositolphosphatfreien
Diät eine Woche vor dem Versuch und während des Versuches ernährt. Den Mäusen wurden dann intravenös
109
2,5 Mikrocourie Cd in Form von CdCl2, gelöst in 50 μΐ
2,5 Mikrocourie Cd in Form von CdCl2, gelöst in 50 μΐ
einer physiologischen Kochsalzlösung injiziert. 7 Tage nach der Injektion wurden die Mäuse getötet und eine Reihe
der Organe wurden entnommen und gewogen. Das Niveau an radioaktivem Cadmium in den Organen wurde mittels eines
Gammazählers bestimmt. Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:
| Organ | Zählung/Minute(mg Gewebe) |
| Leber | 542,3 |
| Niere | 356,3 |
| Herz | 53,5 |
| Aortawand | 29,4 |
| Lunge | 31,5 |
| Muskel | 7 ,3 |
| Fett | 1,8 |
Verglichen mit den allgemeinen Körpergeweben, wie Muskeloder Fettgewebe, akkumulierten merkliche Mengen an Cd in
den Organen (Herz, Aortawand, Lunge), bei denen Cd-induzierte Erkrankungen bei den Versuchstieren festgestellt
worden waren.
Die hohen Niveaus an Cd in der Leber und in der Niere erklären
sich durch die Tatsache, dass diese Gewebe Metallothionein enthalten, welches Cadmium bindet und entgiftet.
Obwohl diese Organe den grössten Teil des Cadmiums aufnehmen,
treten keine Schäden ein, bis sehr hohe Niveaus erzielt werden.
Es wurden Mäuse mit einem Gewicht von 18 bis 20 g zu Beginn
des Versuches verwendet. Während des Versuches und wenigstens 7 Tage vor dem Versuch wurden die Mäuse mit
. einer halbsynthetischen Diät, die frei von Inositolphosphaten
war, gefüttert. Die Mäuse wurden in vier Gruppen aufgeteilt.
Sie erhielten täglich intraperitoneale Injektionen einer
physiologischen Kochsalzlösung, von Inositoldiphosphat (IP-), von Inositoltrxphosphat (IP3) oder von Inositoltetraphosphat
(IP4), während 9 Tagen. Die Dosis an Ino-
—8
sitolphosphat betrug 10 Mol/Tag. Das injizierte VoIumen betrug 0,2 ml. IP2' IP3 und IP4 waren Isomerenmischungen die sich bildeten durch Abbau von Phytonsäure mittels Weizenphytase.
sitolphosphat betrug 10 Mol/Tag. Das injizierte VoIumen betrug 0,2 ml. IP2' IP3 und IP4 waren Isomerenmischungen die sich bildeten durch Abbau von Phytonsäure mittels Weizenphytase.
Am zweiten Tag des Versuchs, 5 bis 10 Minuten nach der
zweiten intraperitonealen Injektion, erhielten alle Mäu-
1 09 se eine intravenöse Injektion von 2,5 Mikrocourie Cd
in Form von Gadmiumchlorid in einer 5 0 μΐ gesättigten
Kochsalzlösung. Nach der letzten intraperitonealen Injektion wurden die Mäuse getötet und verschiedene Organe
wurden entnommen und gewogen.
«* s
- 36 -
Die Radioaktivität in den verschiedenen Organen wurde durch Messen mit einem Gammazähler bewertet. Die Radioaktivität
in den Organen der IP--behandelten Tiere wurde verglichen mit der der Kontrolltiere, die während
der gleichen Zeitdauer mit der gesättigten Kochsalzlösung behandelt worden waren. In den Ergebnissen wird
die Radioaktivität in den Organen der mit den verschiedenen Inositolphosphaten behandelten Tiere als Prozent
der in den Kontrollen gefundenen Radioaktivität ausgedrückt.
Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Organniveaus an Cadmium bei Mäusen, die mit IP.-,, IP-,
und IP. behandelt wurden, als Prozentsatz des Kontro niveaus (Kontrolle = 100). 15 Mäuse in jeder Gruppe.
| Organ | IP2 | IP3 | IP4 |
| Lunge | 111 | 80 | 113 |
| Herz | 99 | 77 | 89 |
| Aorta | 95 | 89 | 81 |
| Milz | 151 | 81 | 13 2 |
| Speicheldrüse | 104 | 82 | 89 |
| Leber | 100 | 100 | 101 |
| Niere | 101 | 102 | 94 |
3f) Die obigen Ergebnisse zeigen, dass IP-, eine Verringerung
in allen untersuchten Organen mit Ausnahme der Leber und
der Niere, an Cadiniumniveaus ergab. Mit IP. fand eine
Verminderung in einigen aber nicht allen Organen statt, während bei IP„ keinerlei positive Wirkung erkennbar
war.
Der Versuch von Beispiel 7 wurde wiederholt mit dem Unterschied,
dass das reine Isomer D-Myo-inositol-1,2,6-triphosphat
verwendet wurde. Die Dosis betrug 10 Mol pro Tag und die Mäuse erhielten 4 tägliche Injektionen.
Eine Kpntrollgruppe erhielt die Kochsalzlösungsinjektio-
15 nen. Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:
Organniveaus an Cadmium bei Mäusen, die mit D-Myo-inositol-1 ,2,6-triphosphat behandelt wurden, ausgedrückt
als Prozent der Kontrollwerte.
20
20
| Organ | Cd-Niveau |
| Lunge | 74 |
| Herz | 67 |
| Aorta | 65 |
| Milz | 57 |
| Speicheldrüse | 87 |
| Leber | 100 |
| Niere | 104 |
9- Λ
"l- - * * "'; "5 S t t *■*. ' *■■■-
- 38 -
Die Ergebnisse zeigen, dass das 1,2,6-Isomer von IP-eine
starke Verminderung der Cadmiumkonzentration in der Lunge, in der Aorta, im Herzen und in der Milz ergibt.
Die Niveaus in der Leber und in der Niere waren unbeeinflusst.
BEISPIEL 9 10
Die Wirkung von IP-. auf die Plättchenaggregation nach
dem Rauchen beim Menschen wurde untersucht.
Vier junge gesunde, männliche Nichtraucher erhielten
bei zwei Gelegenheiten eine Kapsel, enthaltend 50 mg
IP_ oder 50 mg eines Placebos. Das verwendete IP-. war
das Calciumsalz von D-Myo-inositol-1i,2,6-triphosphat.
Keiner der Probanden noch der Untersucher, wusste, welcher der Probanden IP3 oder den Placibo erhalten hatte.
2 Stunden nach dem Schlucken der Kapsel wurden Blutproben entnommen. Dann rauchten die Probanden in schneller
Reihenfolge 2 Zigaretten. Nach dem Rauchen wurde eine zweite Blutprobe entnommen. Die Aggregationsansprechung
der Plättchenauf ADP und Kollagen bei den beiden
Proben wurde bestimmt, wobei man im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 anwendete. Die Ergebnisse
werden als Veränderung der Aggregation vor dem Rauchen und nach dem Rauchen ausgedrückt. Ein positives
Zeichen zeigt, dass die Aggregation nach dem Rauchen stärker war.
| Aggrega tions mittel |
Konzentration des Aggregations- mitteis |
IP3 | Placebo | Unterschied zwischen IPo und Placebo |
| ADP | 0,5 mMol | + 1,5 | + 7,25 | 5,85 |
| Il | 1 mMol | -1,5 | + 0,25 | 1 ,75 |
| Il | 2,5 mMol | -1,5 | 0 | 1 ,5 |
| Il | 5 mMol | -2,5 | - 0,75 | 1,75 |
| Kollagen | 0,5 mg | + 5,15 | +12,25 | 6,5 |
| Il | 1 mg | -8,25 | + 1,75 | 10,0 |
| Il | 2,5 mg | -3,75 | 0 | 3,75 |
| Il | 5 mg | -1,5 | - 0,25 | 1,25 |
- 40 -
Bei der Placebo-Gruppe verursachte das Rauchen eine Erhöhung der Aggregation, die am deutlichsten bei niedrigen
Konzentrationen des Aggregationsmittels war. In allen
Fällen wurde diesem Effekt durch IP~ entgegengewirkt.
Das heisst, dass IP die Erhöhung der durch Rauchen verursachten
Plättchenaggregation verhindert.
10 BEISPIEL 10
Mäuse, in Gruppen von jeweils 10, erhielten intraperitoneal IP3 (Natriumsalz von D-Myo-inositol-1,2,6-triphosphat)
in drei Dosisniveaus oder physiologische Kochsalzlösung injiziert. 30 Minuten nach dieser Injektion
erhielten alle Mäuse, bis auf eine Kontrollgruppe, eine
intravenöse Injektion von Alloxan, 50 mg/kg, in Kochsalzlösung.
Man liess die Tiere 12 Stunden vor und 1 Stunde nach der
Alloxan-Injektion fasten. 72 Stünden nach der Alloxan-Injektion
wurden von den Mäusen entnommene Blutproben auf das Glucoseniveau analysiert, wobei die folgenden Ergebnisse
erzielt wurden:
| Dosis IP3 mg/kg |
Dosis Alloxan mg /kg |
Blutglucose |
| 0 | 0 | 216 |
| 0 | 50 | 864 |
| 800 | 50 | 857 |
| 1600 | 50 | 677 |
Alloxan verursacht Diabetes und erhöhte Blutglucoseniveaus durch Promotion der freiradikalischen Reaktion in
den insulinproduzierenden Zellen. Mit IP3 erfolgte eine
dosisabhängige Verringerung des Blutglucoseniveaus und in den höchsten Dosen erhielt man einen gewissen Schutz
gegenüber Alloxan.
10 BEISPIEL 11
Eine wässrige Lösung, enthaltend 0,3 mMol FeCl3, 5,0 mMol
Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), 50 mMol Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan
(TRIS) und 1,0 M NaN3, wurde hergestellt. In der Lösung bildete sich der Komplex Fe3+-EDTA-
V ■■■
Eine maximale Absorption des Lichtes wurde bei einer Wellenlänge von 409 nm festgestellt.
20
20
Es wurde eine weitere wässrige Lösung, enthaltend 0,3 mMol
FeCl-, 50 mMol EDTA und 50 mMol TRIS, hergestellt. In
3 + dieser Lösung bildete sich der Komplex Fe -EDTA-H-O. Bei
der Wellenlänge 409 nm konnte keine maximale Liehtabsorption festgestellt werden.
Die obigen unterschiedlichen Ergebnisse hängen davon ab, dass N. vollständig ein Wassermolekül ersetzt, welches
sich an den Fe -EDTA-Komplex bindet. Dies wiederum zeigt,
dass der Fe -EDTA-Komplex eine Bindungsstelle hat, die durch ein dissoziierbares Wassermolekül ersetzt ist.
Weiterhin ist es bekannt, dass Eisen die Bildung von Hydroxylradikalen katalysiert. Für die Bildung von diesen
ist die Bindung eines Wassermoleküls an Eisen erforderlich.
5
5
Dies bedeutet, dass EDTA in dem EDTA-Fe -Komplex die
Bildung von Hydroxylradikalen, die durch Eisen katalysiert wird, nicht inhibieren kann.
Der obige Versuch wurde wiederholt mit dem Unterschied,
dass man anstelle von EDTA IP3 verwendete.
Bei einer Wellenlänge von 409 nm wurde keine maximale
Absorption erhalten.
15
15
Dieses Ergebnis zeigt, dass der Fe -Komplex mit IP..
kein Wasser bindet. Deshalb wird die Bildung von freien Radikalen verhindert.
BEISPIEL 12*
Ein Reaktionsgemisch, bestehend aus 48 mMol KH2PO4, 2
mMol Natriumascorbat, 0,1 mMol H2=, 0,5 mMol Fe und
1,7 mMol Deoxyribose, wurde 1 Stunde bei 37°C inkubiert.
Ähnliche Reaktionsmischungen, die EDTA 1 mMol oder Inositoltriphosphat
(IP3) 1 mMol enthielte, wurden in ähnlicher Weise inkubiert. Das verwendete IP-, war D-Myoinositol-1,2,6-triphosphat.
- 43 -
Nach der Inkubation wurden 1,65 ml Thiobarbitursäure in 50 mMol NaOH und 1,65 ml 2,8 %-ige Trichloressigsäure
zu 2 ml der Reaktionsmischung gegeben. Die Mischung wurde während 20 Minuten auf 100°C erwärmt und die Absorption
bei 532 nm wurde mit Wasser als Blindprobe gemessen.
Der Versuch wurde mit Eisen in Form von Fe (Fe(NH4)SO4)
und Fe (FeCl-.) durchgeführt. Es wurden folgende Ergebnisse
erzielt:
Die Produktion von freien Radikalen, katalysiert aus Fe+ und Fe + in Gegenwart von IP_ oder EDTA, ausgedrückt
als Absorption bei 53 2 nm.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Bildung von freien Radikalen im Reaktionsgemisch um 40 % nach der Zugabe von
IP-. verringert wurde. Die Zugabe von EDTA hatte die gegenteilige Wirkung. Es erhöhte sehr stark die Produktion
von freien Radikalen. Dies zeigt, dass IP3 die eisenab-
30 hängige Bildung von freien Radikalen vermindert.
BEISPIEL 13
Die Lipidperoxidation wurde in Lipidmycelen untersucht. Das folgende Reaktionsgemisch wurde während 2 Stunden
bei 370C inkubiert:
0,4 ml Clark-Lubs-Puffer, pH 5,5
0,2 ml Phospholipidliposom 0,1 ml IP3 0,5 bis 5 mMol oder 0,1 ml H2O
10 0,1 ml Fe2+ 1 mMol oder 0,1 mMol H2O
0,1 ml Al3+ 4 mMol oder 0,1 mMol H3O
0,1 ml H9O.
Lj
Das IP^ war D-Myo-inositol-1,2,6-triphosphat. Nach der
Inkubation wurden 0,5 ml Thiobarbitursäure plus 0,5 ml 25 %-ige HCl zugegeben und die Mischung wurde während
15 Minuten auf 1000C erwärmt. 1 ml Lubrol PX 1 % (Sigma)
wurde dazugegeben und die Lipidperoxidation wurde geme'ssen, indem man die Absorption bei 532 nm mass. Es wurden
folgende Ergebnisse erhalten:
KONZENTRATION rtlMOL
| Versuch | Fe2 + | Al3 + | • IP | 3 | Absorption bei 53 2 nm |
| 1 | 0,1 | 0 | 0 | 0,36 | |
| 2 | 0 | 0,4 | 0 | 0,12 | |
| 3 | 0,1 | 0,4 | 0 | 0,89 | |
| 4 | 0,1 | 0,4 | 0, | 5 | 0,36 |
| 5 | 0,1 | 0 | 0, | 5 | 0,30 |
- 45 -
Fortsetzung
| 6 | 0,1 | 0 | 0,4 | 0,26 |
| 7 | 0,1 | 0 | 0,2 | 0,29 |
| 8 | 0,1. | 0 | 0,1 | 0,28 |
| 9 | 0,1 | 0 | 0,05 | 0,27 |
| 10 | 0 | 0 | 0 | 0,13 |
Fe verursachte eine Lipidperoxidation (Gruppe 1 gegenüber
10). Al selbst verursachte keine Peroxidation
(2 gegen 10), während die Kombination von Fe + + Al
eine viel stärkere Peroxidation als Fe alleine verursachte (1 gegen 3). Die Zugabe von IP-. verhinderte voll-
2+ 3 +
ständig die Zwischenwirkung zwischen Fe und Al (3 gegen
4) . In Systemen, die nur Fe enthielten, ergab IP., eine merkliche Verringerung der Radikalbildung (1 gegen
5 bis 9) .
Die Lipidperoxidation wurde in Lipidmycelen untersucht. Folgende Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 370C inkubiert:
0,4 ml Clark-Lubs-Puffer, pH 5,5
30 0,2 ml Phospholipidliposome 0,1 ml IP3 10 mMol oder 0,1 mMol
0,1 ml Fe2+ 1 mMol
0,1 ml Cd2+ 1 mMol oder 1 ml Pb2+ 1 mMol oder 0,1 ml H3O
0,1 ml H2O.
Das IP-. war D-Myo-inositol-1 ,2 ,6-triphosphat. Nach der.
Inkubation wurden 0,5 ml Thiobarbitursäure und 0,5 ml
25 %-ige HCl zugegeben und die Mischung wurde 15 Minuten auf 1000C erwärmt. 1 ml Lubrol PX 1 % (Sigma) wurde zugegeben
und die Lipxdperoxidation wurde gemessen, indem man die Absorption bei 532 nm mass. Die Ergebnisse waren
die folgenden:
KONZENTRATION, mMol
| Versuch | Cd2 + | Pb2 + | IP3 | Absorption bei 53 2 nm |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 0,63 |
| 2 | 0,1 | 0 | 0 | 1 ,08 |
| 3 | 0,1 | 0 | 1,0 | 0,73 |
| 4 | 0 | 0,1 | 0 | 1 ,79 |
| 5 | 0 | 0,1 | 1,0 | 1 ,32 |
Die durch Fe (Gruppe 1) verursachte Lipxdperoxidation
wurde stark durch Cd (2) und Pb (4) erhöht. Den Wirkungen der beiden Metalle wurde durch IP., (3 gegen 2 und 5
gegen 4) stark gegengewirkt.
Reaktionsgemische aus den folgenden Zusammensetzungen wurden bei 370C 5 Minuten inkubiert:
KH
2PO'4-Puffer, pH 7,4
EDTA Salicylat Ascorbat
10 H2O2
Fe3 +
IP-. ■
| 0 | 1 | mMol |
| 0, | mMol | |
| 1 | mMol | |
| 1 | 3 | mMol |
| 3, | 05 | mMol |
| o, | 2, | mMol |
| 0, | 5, 5 oder 10 mMol | |
Die durch Oxidation des Salicylats gebildeten Produkte wurden mit HPLC quantitativ analysiert. Das verwendete
IP3 war D-Myo-inositol-1,2,6-triphosphat.
Das System untersucht die Radikaleinfangung. Unter diesen
Reaktionsbedingungen bildet das gesamte Fe einen Komplex mit EDTA. Der Fe-EDTA-Komplex induziert die
freie Radikalbildung und es wird die Fähigkeit von IP3
untersucht, die Oxidation des Salicylats zu verhindern.
Die Ergebnisse des Versuchs waren die folgenden:
| Konzentration an IP3 mMol |
Relative Menge des oxi dierten Salicylats |
| 0 | 100 |
| 2,5 | 44 |
| 5 | 43 |
| 10 | 19 |
- 48 -
IP., ist somit in der Lage, als Radikalfänger zu wirken
und verhindert dadurch den durch freie Radikale verursachten Schaden bei anderen Molekülen.
5 ml einer wässrigen Lösung, enthaltend 2 μΜοΙ IP,-, und
eine äquivalente Menge an Kation wurde mit 10 mMol Natriumhydroxidlösung
titriert. Die Kationen waren Cadmium- und Zinkionen in Form von Cadmiumchlorid und Zinksulfat.
Der pH wurde als Funktion der zugegebenen Menge an Natriumhydroxid bestimmt.
15
15
Der obige Versuch wurde mit IP^ wiederholt.
Die Ergebnisse des Versuchs ergaben, dass im pH-Bereich 4 bis 8 Zink stärker als Cd an IPg gebunden wird. Für
IP trifft das Umgekehrte zu, nämlich dass Cadmium stärker
gebunden wird als Zink.
25 BEISPIEL 17
Die Bindungskonstante für den Komplex IP3-Cadmium wurde
mittels NMR untersucht. Die Konstante wurde durch Vergleichsstudien von anderen Komplexen, wie EDTA-Cadmium
und Parvalbumin-Cadmium, geschätzt.
Die Bindungskonstante (K) für IP3-Cadmium beträgt 10 .
5 BEISPIEL 18
Die Hydrolyse von Natriumphytat mit Weizenphytase und
die Fraktionierung einer Mischung von Inositolphosphat.
Eine 1,6 g-Menge von Natriumphytat aus Mais (Sigma Chemical
Co.) wurde in 650 ml Natriumacetatpuffer, pH 5,2, gelöst und dazu wurden 2,7 g Weizenphytase (EC 3.1.3.26,
0,015 U/mg, von Sigma Chemical Co) gegeben und die Mischung wurde bei 38°C inkubiert.
Die Dephosphorylisierung wurde verfolgt, indem man den
freigegebenen anorganischen Phosphor bestimmte. Nach 3
Stunden, nachdem 50 % des anorganischen Phosphors freigegeben
worden waren, wurde die Hydrolyse durch Zugabe von 30 ml Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 12 abgebrochen.
Man erhielt eine flüssige Mischung, enthaltend Inositolphosphate.
350 ml der Mischung wurden durch eine lonenaustauschkolonne
(Dowex 1, Chloridform, 25 mm χ 250 mm) passieren gelassen und mit einem linearen Gradienten von Salzsäure
(0 bis 0,7 N HCl) eluiert. Aliquote der eluierten Fraktion wurden vollständig hydrolysiert, um den Gehalt
an Phosphor und an Inositol zu bestimmen. Die den verschiedenen Inositolphosphaten entsprechenden Peaks, d.h.
ein Peak mit einem Verhältnis von Phosphor zu Inositol,
von 3:1, lag bei Inosxtoltrxphosphat etc. vor. Zwei
Fraktionen mit einem Verhältnis von Phosphor zu Inositol von 3:1 wurden erhalten.
Fraktionen mit einem Verhältnis von Phosphor zu Inositol von 3:1 wurden erhalten.
Fraktionierung von Inositoltriphosphaten.
100 ml der ersten in Beispiel 18 erhaltenen Fraktion mit einem Phosphor-Inositol-Verhältnis von 3:1 wurde neutralisiert
und nach Zugabe von einem 10 %-igen Überschuss von 0,1 M Bariumacetatlösung als Bariumsalz ausgefällt.
600 mg des ausgefällten Salzes wurden in 50 ml verdünnter
Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde auf einer Ionenaustauschsäule (Dowex 1, Chloridform, 25 mm χ 2500 mm)
mit verdünnter Salzsäure als Eluiermittel getrennt. Aliquote der eluierten Fraktion wurden auf Phosphor untersucht.
Drei Peaks, bestehend aus Isomeren von Inositoltriphosphat sind erkennbar.
25 BEISPIEL 20
Strukturbestimmung von Isomeren von Inositoltriphosphaten mit NMR.
Die drei Peaks, die in Beispiel 19 erhalten wurden, wurden
mittels H-NMR analysiert. Die Daten ergeben, dass die
- 51 -
Peaks aus Myo-Inositol-1,2,6-triphosphat, Myο-inositolj
,2,3-triphosphat und Myo-inositol-1,3,4-triphosphat bestanden
. ■ . '
Die zweite in Beispiel 18 erhaltene Fraktion mit einem
Phosphor/Inositol-Verhältnis von 3:1 wurde mittels H-NMR
analysiert. Die Daten zeigten, dass die Fraktion aus Myo-inositol-1,2,5-triphosphat bestand.
Bestimmung der optischen Isomeren von Inositol-triphosphaten.
20 mg der gemäss Beispiel 20 mit NMR untersuchten Verbindungen,
nämlich Myo-inositol-1,2,6-triphosphat und Myoinositol-1
,3, 4-triphosphat, wurden weiter auf einer chiralen
Kolonne, basierend auf acetylierter Cellulose (20 mm χ 300 mm, von Merck) mit einer Mischung von Ethanol und
Wasser als Eluiermittel chromatografiert. Die Fraktionen
wurden mit einem Polarimeter analysiert. Es wird erkennbar, dass jede Verbindung aus einem optischen Isomer,
nämlich D-Myo-inositol-1,2,6-triphosphat bzw. L-Myo-inositol-1,3,4-triphosphat,
bestand.
Hydrolyse von Natriumphytat mit Bäckerhefe und Fraktionierung
einer Mischung von Inositolphosphaten. 5
Eine 0,7 g-Menge von Natriumphytat (aus Mais, Sigma Chemical'Co.) wurde in 600 ml Natriumacetat-Puffer mit
einem pH-Wert von 4,6 gelöst. 50 g Bäckerhefe von Jästbolaget, Schweden (Trockensubstanz 28 %, Stickstoffgehalt
2 %, Phosphorgehalt 0,4 %) wurden unter Rühren zugegeben und dann wurde die Inkubierung bei 450C fortgesetzt.
Im Anschluss an die Dephosphorylierung wurde der freigegebene anorganische Phosphor bestimmt. Nach 7 Stunden,
nachdem 50 % anorganischer Phosphor freigegeben worden waren, wurde die Hydrolyse durch Zugabe von 30 ml
A-moniak bis zu einem pH von 12 abgestoppt. Die Suspension
wurde zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit wurde gesammelt.
4 00 ml der überstehenden Flüssigkeit wurden durch eine
Ionenaustauschkolonne (Dowex 1, Chloridform, 25 mm χ 250 mm) gegeben und mit einem Lineargradienten von HCl
(0 bis 0,7 N HCl) eluiert.
Aliquote der eluierten Fraktionen wurden vollständig hydrolysiert, um die Gehalte an Phosphor und an Inositol
zu bestimmen. Die den verschiedenen Inositolphosphaten entsprechenden Peaks, d.h. ein Peak mit dem Verhältnis
von Phosphor zu Inositol von 3:1, bestand, aus
30 Inositoltriphosphaten etc..
Strukturbestimmung von Isomeren von Inositoltriphosphaten.
5
5
Die Fraktion, die in Beispiel 22 erhalten worden war,
mit einem Phosphor/Inositol-Verhältnis von 3:1, wurde neutralisiert und verdampft vor der Analyse mittels
H-NMR. Die Daten zeigten, dass das Peak im wesentlichen aus Myo-Inositol-1,2,6-triphosphat bestand.
BEISPIEL 24 15
Bestimmung der optischen Isomeren von Mya-inositoltriphosphat.
Die gleiche Methode wie in Beispiel 21 wurde angewendet, mit dem Unterschied, dass TO mg der Verbindung, die in
Beispiel 23 mittels NMR bestimmt worden war, analysiert
wurde. Es war ersichtlich, dass die Verbindung aus einem optischen Isomer, D-Myo-inositol-T,2,6-triphosphat bestand.
25
25
Lösung des Kaliumsalzes von D-Myo-inositol-1,2,6-triphosphat
für Injektionszwecke.
- 54 -
0,5 g Kaliumsalz von IP3 und 0,77 g NaCl wurden in
98,73 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst unter Ausbildung einer Lösung, die für eone Injektionen beim
Menschen oder Tieren geeignet war. 5
Tabletten des Calciumsalzes von D-Myo-inositol-1,2,6-triphosphat.
Tabletten des Calciumsalzes von D-Myo-inositol-1,2,6-triphosphat
wurden auf folgende Weise hergestellt:
50 g Calciumsalz von D-Myo-inositol-1,2,6-triphosphat,
132 g Lactose und 6 g Acacia wurden vermischt. Gereinigtes Wasser wurde dann zu der Mischung zugegeben und anschliessend
wurde weitergemischt, bis man eine geeignete Konstistenz erzielte. Die Mischung wurde gesiebt und
getrocknet. Dann wurde die Mischung mit 10 g Talkum und 2 g Magnesiumstearat abgemischt und die Mischung wurde
zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 200 mg verpresst.
Für das weitere Verständnis der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend die Formeln der IP -Isomeren gemäss
der Erfindung gezeigt. Ebenfalls werden die Formeln für
30 IP,., IPn-, IP. und IP„ gezeigt,
ο -> 4 Z
Die niedrigen Phosphatester von Myoinositol werden in
Abhängigkeit, je nachdem wie die Phosphorsäuregruppen
an dem Inositolring angeschlossen sind, bezeichnet, wobei die Numerierung die niedrigste mögliche Positionsnummer ist. L und D stehen für im Uhrzeigersinn bzw.
im Gegenuhrzeigersinn und werden angewendet für Ergebnisse, bei denen man die niedrigste Positionszahl erhält.
Das Kohlenstoffatom mit einer axialen Phosphorsäuregruppe
hat immer die Positionszahl 2. Die nachfolgend angegebenen Formeln sind der Einfachheit halber in der
Säureform ausgedrückt.
OH
Myo-inositol, C,EL· (OH) r ;
ob ο
1,2,3,4,5,6-Hexakis-(dihydrogenphosphat)-myo-inositol,
alternativ Myo-inositol-hexakis(phosphat) oder IPg;
- μ α *·
»* ff
- 56 -
5 D-Myo-inositol-1,2,6-triphosphat, alternativ D-1,2,6~IP3;
D-Myo-inositol-1 , 2 ,5-triphosphat, alternativ D--1 ,2,5-IP-;
p =
Myo-inositol-1,2,3-triphosphat, alternativ 1,2,3-IP3;
Oft
L-Myo-inositol-1,2-diphosphat, alternativ L-1,2-IP2;
D-Myo-inositol-1, 2,5,6-tetra-phosphat oder D-1,2,5,6-IP.;
P=. -0-PO3H2 15 L-Myo-inositol-1,2,3,4,5-pentaphosphat oder L-1,2,3,4,5-
IP5 .
Claims (23)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als pharmazeutisch
aktiven Bestandteil wenigstens ein Isomer von Inositoltriphosphat (IP3)·
2. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 in Form einer pharmazeutischen
Dosierungseinheit, enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein Exzipienz oder
ein Additiv.
3. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Inositoltriphosphat in Salzform vorliegt.
ARABELLASTRASSE 4 . D-8GOO MÖNCHEN 81 . TELEFON CO 89^9110 87 · TELEX 3-29619 CPATHEJ . TELEKOPIEREP SI 83 56 ^
4. Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , dass das Inositoltriphosphatsalz
ein Salz des Calciums, Zinks, Kupfers oder Magnesiums oder eine Mischung aus zwei oder mehr da-
5 von ist.
5. Zusammensetzung gemäss Anspruch 2 in Form einer Tablette
oder eines Granulats.
6. Zusammensetzung gemäss Anspruch 2 in Form einer Lösung
.
7. Zusammensetzung gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie weiterhin ein
pharmazeutisch annehmbares Salz einer Mineralsäure
oder eine organische Säure mit Calcium, Zink, Magne-'
sium und/oder Kupfer umfasst.
8. Zusammensetzung gemäss Anspruch 2, dadurch g e -
kennzeichnet, dass sie weiterhin wenigstens ein Additiv aus der Gruppe bestehend aus einer
Selenverbindung, Vitamin E, Vitamin C und einer pharmazeutisch
annehmbaren Säure oder einem Salz davon, umfasst.
9. Zusammensetzung gemäss Anspruch 8, worin das Salz ein Citrat, Oxalat, Malonat oder Tartrat ist.
10. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet,
dass sie kein Penicillin enthält.
11. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das Inositoltriphosphat
D-Myo-inositol-1,2,6-triphosphat mit der Formel
umfasst, worin X Wasserstoff oder wenigstens ein einwertiges
, zweiwertiges oder mehrwertiges Kation, η die Zahl der Ionen und ζ die Ladung des jeweiligen
Ions bedeuten.
12. Zusammensetzung gemäss Anspruch 11, worin η und ζ jeweils
im Bereich von 1 bis 6 einschliesslich liegen »
und η vorzugsweise 3 bis 6 und ζ 1 , 2 oder 3 bedeuten.
13. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das Inositoltriphosphat
D-Myo-inositol-1,2,5-triphosphat der Formel
■γ
ist, worin X Wasserstoff oder wenigstens ein einwertiges, zweiwertiges oder mehrwertiges Kation, η die
Zahl der Ionen und ζ die Ladung des jeweiligen Ions bedeuten.
■ϊ.ϊ? ? * * β
14. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das Inositoltriphosphat
Myo-inositol-1,2, 3-triphosphat mit der Formel
η . XJ
ist, worin X Wasserstoff oder wenigstens ein einwertiges, zweiwertiges oder mehrwertiges Kation, η die
Anzahl der Ionen und ζ die Ladung des jeweiligen Ions bedeuten.
15 15
Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das Inositoltriphosphat
L-Myo-inositol-1,3,4-triphosphat mit der Formel
z+
ist, worin X Wasserstoff und/oder wenigstens ein einwertiges, zweiwertiges oder mehrwertiges Kation,
η die Anzahl der Ionen und ζ die Ladung des jeweiligen Ions bedeutet.
16. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet,
dass das Inositoltriphos phat D-Myo-inositol-1,4,5-triphosphat der Formel
ist, worin X Wasserstoff und/oder wenigstens ein einwertiges, zweiwertiges oder mehrwertiges Kation,
η die Anzahl der Ionen und ζ die Ladung des jeweiligen
Ions bedeuten.
17. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch g e k
enn ze i c h η et, dass IP- der einzige pharmazeutisch annehmbare Bestandteil ist.
18. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass zusätzlich zu IP3
wenigstens noch ein weiterer, pharmazeutisch aktiver Bestandteil vorliegt.
19. Zusammensetzung gemäss Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an IP., im
Bereich von 5 bis 95 Gew.% der aktiven Bestandteile liegt.
20. Zusammensetzung gemäss Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet , dass sie eine Multivitamineinheit
ist, enthaltend 2 bis 60 Gew.% IP,, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutisch aktiven Be-
30 standteile.
dl β y
21. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass sie 0,01 bis 1,5 g
IP3 enthält.
22. Verwendung von Inositoltriphosphat zur Herstellung eines Arzneimittels gegen Zustände, die durch die
Gegenwart von Cadmium- oder Aluminiumionen oder von freien Radikalen im Körper verursacht oder verschlechtert
werden.
23. Verwendung von Inositoltriphosphat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Erleichterung
eines der nachfolgenden Zustände: arthritischer Zustand, Bronchitis, Änderung der Zellenproliferation,
Krebs, Bluthochdruck, cardiovaskuläre Erkrankungen, Altersdiabetes, Placentaschäden, Hodenschäden, ■Prostataschäden,
Schäden des zentralen Nervensystems, Schäden bei dem Zuführungssystem zum Herzen, Emphysem,
Lungenfibrosis, Endothelschäden, Nierenschäden,
Allergien, Thrombosen, erhöhter Plättchenaggregation oder Inhibierung der Prostacyclinproduktion.
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