JPS61171422A - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物

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JPS61171422A JP60234665A JP23466585A JPS61171422A JP S61171422 A JPS61171422 A JP S61171422A JP 60234665 A JP60234665 A JP 60234665A JP 23466585 A JP23466585 A JP 23466585A JP S61171422 A JPS61171422 A JP S61171422A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔皮呈上公租朋分立〕 本発明は体内にカドミウム又はアルミニウム又は遊離基
が存在することによって引起されるか又は悪化させられ
る病気の治療及び緩和に有効なイノシトールトリホスフ
ェート（ＩＰ３）の少なくとも１種の異性体を含有する
医薬組成物に関する。
ＩＰ、及びその異性体の製造法は、発明の名称が「イノ
シトールトリホスフェート」であるこの出願と同日付の
本出願人の出願中に開示されている。
〔ｌ米■茨歪〕
１９００年のような早期においてさえも、種々の研究者
が植物中の有機ホスフェート化合物フィチン酸、即ち１
．２．３．４．５．６．−へキサキス（二水素リン酸）
ミオ−イノシトール（また時にはイノシトール六リン酸
と呼ばれる）の発見を報告している。
種々の植物中のフィチン酸含有率はかなり変化する。穀
粒中の含有率は、いくらかの例外があるが、通常は約０
．５〜２％である。精米はわずかに０．１％の量しかも
たないが、一方玄米は２．２％のような多量のフィチン
酸を含有している。豆は約０．４〜２％含有し、油脂植
物は約２〜５％含有し、そして花粉は０．３〜２％含有
する。植物中のフィチン酸の含有率は成長期間の量変化
する。含有率はまた、とりわけ、気候によって影響され
る。
文献には、いくらかの植物中のイノシトール五リン酸（
ＩＰｓ）及びイノシトール四リン酸（ｔｐ、）の存在が
報告されている。ＩＰ、よりも低級のリン酸誘導体は穀
粒の成長時に生成されることが更に知られている。例え
ば、その成長の最終生成物はイノシトール及びホスフェ
ートである。ＩＰ、の使用は幾つかの技術文献に記載さ
れてきている。これらの記事の大多数の著者は、ＩＰ、
又はＩＰ、含有物質を食べた時のヒト及び動物について
の幾つかの悪影響を観察してきている。犬に多量すぎる
ＩＰ。
を与えると、例えばくる病を生じさせる。ヒトにおいて
、亜鉛の欠乏及びその結果として子供のより遅い成長が
観察されている。主として女性に貧血が観察されている
。ヒト及び動物におけるミネラルバランスについての上
記の悪影響の故に、ＩＰ。
及びその誘導体の摂取を最少限に低下させる試みが今ま
で行なわれてきている。
Ｃ，Ａ、　Ｖｏｌ、３３（１９３９）、Ａｂｓｔｒ、　
Ｎｏ、７３５１ＳＮｏ、３／４には、抗くる病食として
のイノシトールホスフェート類を含めてホスフェートの
使用が報告されている。特定のイノシトールホスフェー
ト類については何ら言及されておらず、また金属の錯体
化に関して何も述べられていない。
米国特許第４，４７３，５６３号明細書には、酸素供給
を改善するために赤血球中にイノシトールホスフェート
類を組入れるための赤血球の体外処理が開示されている
。その目的で体外にポンプ送りされ７１−１−ｖ　Ｔ：
い、工あ工、９．６□□□　　　１する。赤血球の複雑
な処理の後、赤血球を血液中に再導入する。イノシトー
ルホスフェート類を体に直接に投与することについての
開示はない。更に、特に選定されたイノシトールホスフ
ェートによる、体内のカドミウムの悪影響の減少又は体
内での遊離基の生成の抑制に関しては何も述べられてい
ない。
米国特許第２，７２３．９３８号明細書には、ペニシリ
ンの水性懸濁液の分散を安定化するためにイノシトール
ホスフェート類を使用することが開示されている。この
ことは、短時間の簡単な手による振盪が長期間貯蔵後に
ペニシリンの完全で均一な分散状態を回復することを保
証する。
カドミウムはヒトの健康に有害であることが見出されて
きている。この金属は一般には我々の環境中に低水準で
存在しているが、我々がさらされるカドミウムの量は幾
つかの因子に依存する。土中のカドミウムの出現並びに
その利用性は異なった場所ごとに変化し、比較的低いｐ
Ｈ値をもつ場所で成長する植物中に比較的高く吸収され
る。産業的活動状態、主として金属の取扱いにより、カ
ドミウムは空気中、土中及び水中に解放され得る。
土壌中のカドミウムは植物によって吸収され、それでヒ
ト及び動物の食物中に入ることができる。
カドミウムにさらされる最も重要なルートは喫煙、食料
及びある程度は、飲料水経由である。
食物中のカドミウムのほんの小部分が吸収されるにすぎ
ないが、カドミウムは主として腸内で及び肺を通して吸
収される。食料経由のカドミウムの平均摂取量はほとん
どの地方で１日当り約５０μｇであると概算されている
が、地理上の異なる地域ごとにまた個人ごとに変化は大
きい。喫煙者からのデータは、吸い込まれたカドミウム
の５０％もの多量が吸収され得ることを示している。幾
つかの研究は非喫煙者に比較して喫煙者における血液中
及び器官中の２倍もの高いカドミウム水準を示している
０人体からのカドミウムの排出は遅く、また半減期１０
〜３０年が報告されている。このことは、カドミウムが
体内に蓄積することを意味する。蓄積したカドミウムの
大部分、８０〜９０％は主として肝臓及び腎臓中の蛋白
質、メタロチオネインに結合している。メタロチオネイ
ンの生成は金属、主として亜鉛及びカドミウムによって
誘導される。メタロチオネインへのカドミウムの結合は
非常に強力であり、それで結果としてカドミウムの解毒
となっている。体内の残りのカドミウム、即ちメタロチ
オネインに結合していないカドミウムは体のその他の器
官中に分布しており、腸、肺（特に喫煙者の肺）、循環
系（心臓、動脈壁、肺臓）及びすい臓及び前立腺のよう
な線中では比較的高水準である。
悪影響の内では、カドミウムは体のエラスチン／エラス
ターゼ系に影響を及ぼし得ることが知られている。カド
ミウムは体内の幾つかの異なった酸素に影響を及ぼし得
ることも知られており、その酵素の例はＮａ′″　、　
Ｋ　”　（Ｍｇ”）　−ＡＴＰ−アーゼ及びＣａ２″″
　Ｍ　ｇ　！−−＾ＴＰ−アーゼであり、これらはイオ
ン輸送系において重要である。その他の例はシトクロム
−Ｐ２Ｓ５−酵素であり、これはステロイド、脂肪酸、
芳香族化合物及び毒性化合物を加水。
分解する。カドミウムによって抑制されるその他の重要
な酵素はグルタチオンペルオキシダーゼ及びスーパーオ
キシドジスムターゼであり、これらは過酸化の発生に対
して保護する。亜鉛酵素、例えばロイシンアミノペプチ
ダーゼもカドミウムによって抑制される。
多年にわたって得られた多数の動物実験からの結果は非
常に低い水準のカドミウムにおいてさえも悪影響を示し
ている。このことは、大部分の市民が悪影響を受けるこ
とを意味し、またこのことはとりわけ喫煙者について妥
当なことである。疫学研究はガン、高血圧及び心臓血管
病（例えば、動脈硬化、心臓梗塞、突然の心臓死）の存
在と環境中のカドミウムの出現との間の関係を示してい
る。カドミウムにさらされることはまた高齢糖尿病の危
険を増加させる因子であると思われる。
カドミウムは腎臓、肺（線維症、気腫、ガン）血管壁（
脂肪沈着、動脈硬化、管壁収縮、弾性、内皮傷害）、プ
ロスタサイクリン産出、前立腺、心臓（伝達系、収縮力
）、胎盤、精巣及び中枢神経系に悪影響をもち得ること
を示す研究もある。
カドミウムはまた遊離基の生成を誘導することができ、
それによって脂質の過酸化を引起し、このことはリュー
マチのようなその他の病気の発生に重大であり得る。ア
レルギー及び気管支炎もまたカドミウムへのさらしに関
係があり得る。ヒト及び動物に対するカドミウムの悪影
響の知識は最近の１０年間にわたってかなり増加してき
ている。
上記したカドミウムの悪影響を防止しようとして且つ（
又は）カドミウムによって引き起される上記の諸問題（
これは多くの場合に非常に重大な病気を伴う）を予防又
は緩和しようとして多年にわたり非常に集中的は研究努
力がなされたにもかかわらず、副作用のない良好な救済
策は今まで見出されていなかった。
アルミニウムは健康障害物として最近認識されてきてい
る。透析患者において、アルミニウムは痴呆及び骨軟化
症を引き起す。
アルミニウムは多くの異常、例えばヒトにおけるアルツ
ハイマー病を引き起すと思われる。アルミニウムは動物
に幾つかの病気を引き起し得ることを示す研究もある。
アルミニウムはまた、多分膜構造を不安定化することに
よって、生物学的膜における脂質の過酸化を増大させ得
る。カドミウムについてと同様に、アルミニウムに関連
する病気についての副作用のない良好な救済策は今まで
見出されていない。
〔Ｈが　”　しようとする５　占〕 本発明の主たる目的は、カドミウム及びアルミニウムま
たは遊離基の摂取によって引き起こされるか、誘導され
るか又は促進される病気を、前記のような弊害なしに予
防又は緩和すること、及びカドミウム及びアルミニウム
に関連した病気を予防又は緩和することにある。加えて
、本発明の目的は、体内の遊離基の存在に関連する病気
を予防又は緩和することにある。
〔シ　占を”するための　　〕
上述の目的は、医薬活性成分としてイノシトールトリホ
スフェート（ＩＦ５）の少なくとも１種の異外体を、好
ましくは塩の形態で含有する医薬組成物によって達成さ
れる。
本発明に従う組成物が予防又は緩和するのに有用である
病気の例としては、目の種々な部分（例えば、網膜組織
及び水晶体）の傷害、気管支炎関節炎、細胞増殖変化、
ガン、高血圧、心臓血管病、高齢糖尿病、細胞膜に対す
る傷害、胎盤に対する傷害、中枢神経系に対する傷害、
精巣に対する傷害、前立腺に対する傷害、心臓の伝達系
に対する傷害、気腫、肺線維病、偏頭病、月経傷害、内
皮傷害、腎臓傷害、多発性硬化症、自己免疫疾患、アレ
ルギー、血栓症、増進した血小板凝集又はプロスタサイ
クリン産出の抑制が挙げられる。
本発明は上記の病気の全ての形態を予防又は緩和すると
主張するものではないが、本発明は体内のカドミウム、
アルミニウム又は遊離基の存在によって引き起こされる
か又は悪化される形態の上記の病気を予防又は緩和する
。
上記の目的を達成し、また本発明の組成物中に存在する
ＩＰ３の異性体又は異性体類の製造には、化合物ＩＰ、
　、　ＩＰＳ又はＩＰ４の１種以上、又はこれらの化合
物の少なくとも１種を含有する天然産物を出発物質とし
て使用できる。出発物質が天然産物である場合には、少
なくとも０．３％、好ましくは少なくとも１％のイノシ
トールホスフェート（ＩＰ＆　＋　ＩＰＳ　＋　ＩＰ４
）含有率をもつものが好ましく選ばれる。特に適した産
物は豆、ふすま、花粉及び油脂植物の種子である。
本発明の組成物は出発物質のイノシトール含有率に基い
て計算して少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２
０％又は更に好ましくは少なくとも４０％のＩＰ、を含
有すべきである。ＩＰ、は後記に示す実験に従って最良
の治療効果をもつので、組成物中のＩＰ３の可能な限り
高い水準が目ざされる。未発明の組成物中に存在するＩ
Ｐ、異性体は、例えば、ＩＰ４、ＩＰ、及び（又は）　
ＩＰ、から出発して酵素分解作用によって作ることがで
きる。
本発明に従って、上記の高級イノシトールホス７　ｓ　
−）　ＩＰ６　、　ＩＰｓ　ＥＬ’ＣＦ　（□＆ｆ）　
ＩＰ４１Ｊ＜、　ＩＰ４え６、　　１フイターゼ酵素に
よってＩＰ、に酵素的に分解される方法が好ましい。フ
ィツーゼ酵素は全てのイノシトールホスフェート含有植
物及び種子中に普通に存在している。この理由で、本発
明に従って、出発物質として天然産物を用いる場合には
酵素を加えることは通常は不必要である。天然産物が低
すぎる酵素活性をもつ場合又はＩＰ＆　、　ＩＰｓ又は
ＩＰ、あるいはこれらの混合物を出発物質として用いる
時には、例えばふすまからのフィツーゼ酵素を加える。
天然又は粗出発物質の適した処理法は、例えば外股の破
壊又は除去及び不要成分の除去によってそれを予備処理
することである。従って、花粉を用いる時にはアレルゲ
ンを除去すべきである。その後、イノシトールホスフェ
ートを分解に利用できるようにするために且つ酵素を活
性化させるためにその物質を水中に浸す。割増し量の酵
素が必要な場合には、この量をこの段階で加える。次い
で、意図された程度の加水分解が達成されるのに必要な
長時間、酵素を作用させておく。
加水分解は適当な温度、通常は２０〜７０”Ｃ１好まし
くは３０〜６０℃で、そして存在するフィツーゼに最適
なｐＨ値で起る。加水分解を意図した水準で停止させる
ために、例えば加水分解された出発物質の迅速加熱によ
って酵素を破壊させるか又は不活性化させてもよい。こ
のことはまた、組成物を投与した時に胃中でのＩＰ３の
調節されず且つ望まれない連続した加水分解が連続しな
いことを保証する。その物質を貯蔵安定性の形態に変え
るために、それを適当に凍結乾燥させることができる。
フイターゼ源としてイーストを有益に使用することがで
きる。好ましくは製パン用イーストを用いる。イースト
を用いる時には、ＩＰ３の本質的にただ１種類の異性体
、即ちＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリホス
フエートが得られる。
化合物ＩＰいＩＰ、又はＩＰ４それ自体の１種以上を出
発物質として用いる時にも、上記の方法は、可能な変更
で適用可能な部分で使用することができる。
本発明の医薬組成物は医薬活性成分としてイノシトール
トリホスフェート（ＩＰ３）の少なくとも１種の異性体
を、体内のカドミウム又はアルミニウムの悪影響を低下
させるのに又は体内での遊離基の生成を抑制又は低下さ
せるのに十分な量で含む。
本発明の組成物は単位剤形の状態で存在していることが
適している。錠剤、顆粒又はカプセルはそのような単位
投与量に適した投与形態である。
更に、錠剤及び顆粒は、胃中での調節されない加水分解
を防止するために且つ腸内での所望の吸収をもたらすた
めに、腸溶コーティングを提供するように容易に表面処
理することができる。その他の適した投与形態は遅い解
放であり、経皮投与である。通常の医薬的に許容される
添加剤、賦形剤及び（又は）担体を組成物中に含ませる
ことができる。錠剤又は顆粒は、錠剤又は顆粒をそれぞ
れ腸内で容易に崩壊するようにする崩壊剤を含有するこ
ともできる。ある場合には、特に急性の場合には静脈内
投与のための溶液形態の単位投与量を用いることが好ま
しい。
医薬組成物はまた何らの添加剤、賦形剤又は担体もなし
でＩＰ３単独からなることができる。
所望ならば、組成物はその他のイノシトールホスフェー
トＩＰい　ＩＰｆｆｉ、ＩＰ４、ｘｐｓ及びＩＰ、を含
まないことができる。従ってＩＰ３異性体の混合物は９
０〜１００％、例えば９３〜１００％、好ましくは９５
〜１００％の純度をもつことができる。
他の態様としては、医薬組成物は、それぞれ実質的に純
粋な形態で存在する後記の１種以上の特定のＩＰ、異性
体からなるか又は含むことができる。
従って、種々の異性体は相互に実質的に純粋な形態で単
離することができ、このことはそれらが８０〜１００％
、例えば８２〜１００％又は８５〜１００％、好ましく
は９０〜１００％の純度をもつことを意味する。
異性体は純粋な形態で製造することができるので、それ
らは、無論、任意の割合で混合することができる。
ＩＰｆｆの製造及びそれの種々の異性体の単離は前記し
た本出願人による同日出願中に開示されている。
本発明の組成物のＩＰｓ異性体く１種又は２種以上）が
ミネラルバランスに悪影響を及ぼさないように塩の形態
で存在することがほとんどの場合に適している。塩は好
ましくはナトリウム、カルシウム、亜鉛、銅又はマグネ
シウムの各基又はこれらの塩の２種以上の混合物からな
るべきである。
カルシウムイオン及び亜鉛イオンは体内の生体部位への
結合においてカドミウムイオンと競合することができる
ので、カルシウム塩及び亜鉛塩又はこれらの混合物が特
に好ましい。この態様では体内のカドミウム再吸収及び
悪影響は更に減少され、そして前記の病気に対する予防
及び治療効果が達成される。ＩＰ３の異性体はまた、ラ
ンタニド系、即ちＬａ　、　Ｃｅ　、　Ｐｒ　、　Ｎｄ
　、　Ｐｍ　、　５ＬＩＩ、　Ｅｕ　、　Ｇｄ　、　Ｔ
ｂ　、　Ｄｙ　。
Ｈｏ　、　Ｅｒ　、　Ｔｍ　＋’　ｙｂ及びＬｕの内の
１種又は２種以上の生理学的に許容される化合物の塩と
して一部分存在することもできる。
上記の理由で、組成物が余分な又は割増し追加の、カル
シウム、亜鉛、マグネシウム又は銅と鉱酸又は有機酸と
の少なくとも１種の医薬的に許容される塩を含有すれば
有益である。これは、これらのミネラルがしばしば不足
している年長者にとって特に有益である。
本発明の組成物は好ましくはセレン、不飽和脂肪酸（例
えばＴリノール酸）、ビタミンＥ、ビタミンＣ又は医薬
的に許容される有機酸又はその塩（例えばクエン酸塩、
しよう酸塩、マロン酸塩及び酒石酸塩）を含む少なくと
も１種の物質を含有することもできる。これらの物質は
また体内のカドミウムの悪影響を消すのに役立ち且つ（
又は）それに加えて、ある場合には、組成物中のＩＰ＋
異性体と共に所望の効果を与える。組成物中のセレンの
含有量は好ましくは、毎日の摂取量が体重１眩当り約０
．７〜８μｇ、好ましくは０．７〜３．３μｇであるよ
うな量である。ビタミンＥについては上記に対応する値
はそれぞれ約０．１〜２■及び０．１〜１■である。
組成物は適切にはペニシリンを含まない。
体内に存在するカドミウム、アルミニウム又は遊離基に
よって引き起されているか又は悪化されている病気をわ
ずらっている患者（ヒト）に対す投与については、適切
な投与量は種々の投与量で動物で得た結果の外延によっ
て当業者により慣例的に決定することができる。ヒトに
ついての好ましい投与量は体重１　ｋｇ当り１日当り０
．１〜１０■のＩＦ５の範囲内である。
動物実験においては、マウスへの静脈内注入による体重
１　ｋｇ当１６０■の又はマウスへの腹腔的注入による
体重１　ｋｇ当り１６００ｋｇのＩＦ５の非常に高い服
用量での投与の後にも毒性影響は認められなかった。
本発明の組成物は前記した必須のＩＰ３異性体（１種又
は２種以上）に相当する以下の物質の少なくとも１種、
時には２種以上を含有する：式 （式中、Ｘは水素原子、少なくとも１種の一価、二価又
は多価の陽イオン、又はそれらの混合物であり、ｎはイ
オンの数であり、そして２はそれぞれのイオンの原子価
である） で表わされるＤ−ミオ−イノシトール−１，２゜６−ド
リホスフエート； 式 （式中、Ｘ、ｎ及び２ば上記の意味をもつ）で表わされ
るＤ−ミオ−イノシトール−１，２゜５−トリホスフェ
ート； 式 （式中、Ｘ、ｎ及び２は上記の意味をもつ）で表わされ
るミオ−イノシトール−１，２，３−トリホスフェート
； 式 （式中、Ｘ、ｎ及び２は上記の意味をもつ）で表わされ
るし一ミオーイノシトールー１．３゜４−トリホスフェ
ート； 式 （式中、Ｘ、ｎ及び２は上記の意味をもつ）で表わされ
るＤ−ミオ−イノシトール−１，４゜５−トリホスフェ
ート。
上記の各々の式においてｎは６〜１であり、そして２は
１〜６である。好ましくはｎは３〜６であり、そして２
は３．２又は１である。上記の内で異性体Ｄ−ミオーイ
ノシトール−１，２，６−トリホスフェートが好ましい
。
ＩＦ５は組成物中の唯一の医薬活性成分であってもよい
。しかしながら、その他の医薬活性成分も組成物中に存
在することができる。その場合、ＩＦ５の量は活性成分
の５〜９５重量％、又は１５〜８０重量％、例えば２５
〜６０重量％を構成すべきである。
更に、組成物は医薬活性成分の合計重量を基準にして２
〜６０重量％、例えば２〜４０重量％、好ましくは２〜
２５重量％のＩＦ５を含有する複合ビタミン単位である
ことができる。
組成物は普通には０．０１〜１．５ｇ、例えば０．０５
〜１．３ｇ、好ましくは０．１〜１ｇのＩＦ５を含有す
る。
本発明は体組織内のカドミウムイオン又はアルミニウム
イオン又は遊離基の悪影響を低下させる方法にも関する
。該方法はヒト又は動物、即ち哺乳動物に、カドミウム
イオン又はアルミニウムイオンのじゃまをするか又は体
内の遊離基の生成を抑制するか又は低下させる量のイノ
シトールトリホスフェートを投与することを含む。
本発明はまた次の病気の１種を予防するか又は緩和する
方法を含む：関節炎、気管支炎、細胞増殖変化、ガン、
高血圧、心臓血管病、高齢糖尿病、胎盤に対する傷害、
精巣に対する傷害、目の種々の部分、例えば網膜組織及
び水晶体に対する傷害、前立腺に対する傷害、細胞膜に
対する傷害、中枢神経系に対する傷害、心臓の伝達系に
対する傷害、気腫、肺線維症、偏頭痛、月経障害、内皮
傷害、腎臓傷害、アレルギー、血栓症、多発性硬化症、
増進した血小板凝集又はプロスタサイクリン産出の抑制
。これらの病気は体内のカドミウム又は遊離基の存在に
起因するか又はそれらの存在によって引き起されている
か又は悪化されているものである。
上記の方法はヒト又は動物に上記の予防又は緩和を達成
するのに十分な量のイノシトールトリホスフェートを投
与することを含む。
更に、本発明は体内での放射線の有害な影響を緩和する
方法を含み、該方法は該放射線の影響を緩和するのに十
分な量のイノシトールトリホスフェートをヒト又は動物
に投与することを含む。例えば放射線ＸｖＡ又は核放射
線であり得るが、その他の種類の放射線も意図される。
〔実施例〕
本発明の実施態様を以下実施例について更に具体的に説
明する。実施例１はカドミウムの注入後のウサギの血液
サンプル中での血小板凝集の出現を示している。実施例
２〜５は、そのような凝集がＩＰ３の注射又は経口投与
によって相殺され得ることを示している。実施例６はカ
ドミウムの注入後のマウスの種々の器官中にカドミウム
が出現することを例示している。実施例７は、カドミウ
ムの注入されてしまっているマウスの種々の器官中のカ
ドミウム含有率に対するＩＰ２、ＩＰ、及びＩＰ。
のそれぞれの効果を示している。実施例８で開示されて
いるように、Ｄ−ミオ−イノシトール−１゜２．６−）
リホスフェートは、カドミウムの注入されてしまってい
るマウスの肺、大動脈、心臓及び肺臓中のカドミウム濃
度の強力な減少を与える。
実施例９はＩＰ３が喫煙によって引き起されたヒトにお
ける血小板凝集の増加を防止することを示している。実
施例１０には、遊離基によって引き起されたマウスにお
ける増加した血中グルコース水準がＩＰ３の注入によっ
て相殺され得ることが示されている。実施例１１〜１５
はＩＰ、が遊離基の生成を防止又は低下させることを示
しており、実施例１６〜１７は亜鉛及びカドミウムにつ
いてのＩＰ、及びＩＰ３のそれぞれに対する結合定数に
ついての実験を例示している。実施例１８〜２４はＩＰ
３の製造及びＩＰ３を種々の異性体に分離することを示
している。
実施例２５は注射用のＤ−ミオ−イノシトール１゜２．
６−トリホスフエートのカルシウム塩の溶液の製造を示
している。実施例２６にはＤ−ミオ−イノシトール１．
２．６−トリホスフエートのカルシウム塩の錠剤の製造
が開示されている。
１〜５のためのｔ　　法 体重２〜２．５　ｋｇのウサギにュージランド　ホワイ
ト、雄）を用いた。それらに実験の前１０日間、イノシ
トールホスフェートを含まない飼料を与えた。
勤血実駿勿王皿 実施例１〜３　（試験物質の静脈内注射）においては、
次の手順を用いた： 以下余白 ！１町　　　　　　処　　　　置 ０分　　生理食塩水１　ｍ　ｌ中のイノシトールホスフ
ェート又は生理食塩水のそれぞれの静脈内注射。
１分　　血液サンプル１　　（９ｍＡ！　＋３．８％ク
エン酸ナトリウム１ｍ１）採取。
２分　　生理食塩水０．５ｍｆ中のＣｄＣｌ２としての
Ｃｄ　４μｇ又は生理食塩水０．５ｍｌのそれぞれの静
脈内注射。
５分　　血液サンプル２　（９ｍｊ！　＋３．８％クエ
ン酸ナトリウム１ｍ／）採取。
実施例４−５　（試験化合物の経口投与）においては、
最初の注射をそのイノシトールホスフェート又は生理食
塩水のそれぞれの経口投与に置き換えた以外は同じ手順
を用いた。注入容量は上記のものと同じであった。経口
投与を血液サンプルｌの前１時間で行なった。血液サン
プルの採取及び第二の静脈内注射を上記のようにして行
なった。
実験の間ウサギは麻酔しなかった。
以下余白 準７１”）リリ１皿 各動物からの２つの血液サンプルを１２０Ｏｒｐｍで１
０分間遠心分離し、そして血小板をもった血漿を得た。
２つのサンプルからの血小板をもった血漿をポルン（Ｂ
ｏｒｎ）　（Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ　二５７．１９６８）
に従ってアブレボメーター（ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ
）（Ｃｈｒｏｎｏｐａｒ　ＣｏｒｐＭｏｄ、４４０）中
でＡＤＰ　（アデノシンジホスフェート）の添加に対す
る応答に関して分析した。その２つのサンプルを計測器
の２つのチャンネル中で同じＡ　Ｄ　Ｐ　’ｌＩＡ度（
１〜２０μＭ）で同時に分析した。
この試験の原理は、血小板をもつ血漿は濁っており、そ
れで光に対して低い透過率をもつことである。ＡＤＰを
添加すると、血小板は凝集し、そして凝集塊を形成する
。このことは透過率の増加に帰着し、その透過率は計測
器によって定量化される。ＡＤＰに対する応答はスケー
ル単位で測定され、８０スケ一ル単位は最高の凝集を表
わす。
血小板の反応性における変化を捕えるためのその方法の
最高の感度をもつために、ＡＤＰは５〜３０スケ一ル単
位の応答を引き起すべきである。このことは普通には５
μＭ　ＡＤＰで達成されたが、しかしある動物において
はより低い又はより高い投与（１〜２０μＭ）が必要で
あった。
試験の結果はサンプル２における最高の凝集（スケール
単位）マイナスサンプル１における最高の凝集として表
わされる。実施例１においては、２つのサンプルにおけ
る凝集の平均値も与えられている。
血小板凝集の増進は喫煙後に、及び心臓血管病において
起ることが報告されており、そして血小板凝集を抑制す
る薬剤は、例えば心臓血管病の治療に価値があると信じ
られている。
実施例１ 方法は上記の通りであった。注入１は常に食塩水であり
、そして注入２は食塩水（１３匹）又はＣｄ（１４匹）
であった。
結果は次の通りであった。
以下余白　　　　　　　　　　　　　　１食塩水 処理　１８．２　　１７．２　　−１．１ｃｄ処理　　
２１．４　　　　２４．８　　　　　　＋３．４従って
Ｃｄ処理は血小板凝集の増加を引き起し、一方わずかの
増加は食塩水処理した動物で見られた。
ス覇」じ一 方法は前記の通りであった。生理食塩水中に溶解させた
２Ｘ１０−’モルのイノシトールホスフェートド（ＩＰ
２）　、イノシトールトリホスフェート（Ｉｈ）又はイ
ノシトールテトラホスフェート（ＩＰ４）をウサギに静
豚注射した。そのイノシトールホスフェートＩＰｚ　、
ＩＰ３又はＩＰ４はそれぞれＩＰ、をコムギフイターゼ
で加水分解する時に生成される異性体混合物からなって
いた。
次の結果が得られた。実施例１からのＣｄ処理されたウ
サギが比較のために含まれている。
以下余白 ＩＰ、　　　　　Ｃｄ　　　　　　９　　　　　　　＋
１．９ＩＰｓ　　　　　Ｃｄ　　　　　　　８　　　　
　　−０．２ＩＰ４　　　　　Ｃｄ　　　　　　　９　
　　　　、＋５．６食塩水　　Ｃｄ　　　　　１４　　
　　　＋３．４その結果は、ＩＰ３がカドミウムの凝集
化効果を防止したことを示している。ＩＰｔは弱い防止
効果をもっていたが、一方ＩＰ、で処理した動物は一層
多量の凝集させ示した。
尖施■主 方法は前記の通りであった。ＩＰｚの４種の異なる異性
体を試験し注射量は２Ｘ１０−’モルであった。
異性体はＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリホ
スフェート（１，２，６）　、Ｌ−ミオ−イノシトール
−１，３，４−）リホスフエート（１゜３．４）、ミオ
−イノシトール−１，２，３−）リホスフエート（１，
２，３）及びＤ−ミオ−イノシトール１，２．５−トリ
ホスフェート（１゜２．５）であった。
その結果衣の通りであった＝　（実施例１からのＣｄ処
理したウサギが比較のために含まれている） １．２．６　　　Ｃｄ　　　１５　　　　−０．４１．
２．３　　　Ｃｄ　　　１２　　　　　＋０．３１．３
．４　　　Ｃｄ　　　１３　　　　　＋０．６１．２．
５　　　Ｃｄ　　　１４　　　　　＋１．７食塩水　　
Ｃｄ　　　１４　　　　　＋３．４その結果は、試験し
た全ての異性体がカドミウムで誘導された凝集を防止す
るのに良好な結果をもっていたこと、及び最良の結果が
１．２．６で得られたことを示している。
１里■工 方法は前記の通りであった。ＩＰ３（Ｄ−ミオ−イノシ
トール−１，２，６−トリホスフエート）を生理食塩水
１ｍｌ中の投与量２Ｘ１０−’モルで、又は生理食塩水
のみで経口的に与えた。
結果は次の通りであった。
食塩水　　Ｃｄ　　２３　　　　　＋１．９ＩＰ３　　
　　　　Ｃｄ　　　２０　　　　　　　＋１．１実施例
１におけるように、Ｃｄは血小板凝集の増加を引き起し
た。この投与では、経口的に与えられたＩＰＩはこの増
加を部分的に防止した。
叉隻拠工 方法は前記の通りであった。ＩＰ３（Ｄ−ミオ−イノシ
トール−１，２，６−トリホスフエート）、投与量２Ｘ
１０−’モルを経口的に与えた。実施例４からの食塩水
＋Ｃｄ処理された動物は比較のために含まれている。
次の結果を得た： 食塩水　　Ｃｄ　　２３　　　　　＋１．９ｔｐ、　　
　　　ｃａ　　１５　　　　−０．４この実験で用いた
投与量では、ＩＰ、は血小板凝集に対するＣｄの影響を
防止した。
血小板凝集の増加は動脈硬化症を引き起す最も重要な因
子の１つと見なされ、そしてカドミウム（実施例２〜５
）及び喫煙（実施例９）によって引き起される凝集を防
止するＩｈの能力は、ＩＰ３がそのような病気を予備す
るか、又は緩和するのに非常に有用であることを示して
いる。
ス崖炎工 １４匹のマウスを実験の前１週間及び実験の間フィチン
酸及びイノシトールホスフェートを含まない飼料で飼っ
た。生理食塩水５０μβ中に溶解したｃａｃｈとしての
２．５マイクロキユーリーの＋　０９　Ｃａをマウスに
静脈内注射した。注射の７日後に、マウスを殺し、幾つ
かの器官を解剖し、重量測定した。諸器官中の放射性カ
ドミウムの水準をガンマカウンターで計算することによ
って求めた。結果は次の通りであった。
以下余白 器　官　　　カウント　／　／　　１■肝臓　　　　５
４２．３ 腎臓　　　　３５６．３ 心臓　　　　５３．５ 大動脈壁　　　　　　　　２９．４ 肺　　　　　　　　　　　　　　３１．５筋肉　　　　
　７．３ 脂肪　　　　　１．８ 筋肉又は脂肪組織のような一体の体組織と比較して、有
意量のＣｄが器官（心臓、大動脈壁、肺）中に蓄積して
おり、そこではＣｄ誘導の病気が実験動物で見出されて
いた。
肝臓及び腎臓中のＣｄの高い水準は、これらの組織がカ
ドミウムを結合して無毒化するメタロチオネインを含有
するという事実によって説明される。従って、これらの
器官がほとんどのＣｄを吸収したとしても、非常に高い
水準が達せられるまでは傷害は生じない。
大旌斑１ 実験の開始時に体重１８〜２０ｇのマウスを用いた。
実験の間及び実験の前少なくとも７日間はイノシトール
ホスフェートを含まない半合成飼料を与えた。マウスを
４つのグループに分けた。
それらは９日間毎日生理食塩水、イノシトールホスフェ
ート（ｒｐ、）　、イノシトールトリホスフェート（Ｉ
Ｐ３）又はイノシトールテトラホスフェート（ｔｐ、）
の腹腔内注入を受けた。イノシトールホスフェートの投
与量は１０−”モル７日であった。
注入した容量は０．２　ｍ　ｌであった。ＩＰ２、ＩＰ
、及びＩＰ４はフィチン酸をコムギフイターゼによって
分解される時に生成される異性体混合物であった。
実験の２日目に、第二の腹腔内注入の５〜１０分後に、
全てのマウスに食塩水５０μｌ中のｃｄｃｔｚとして２
．５マイクロキユーリーの＋＠９Ｃａの腹腔内注入を与
えた。最後の腹腔内注入の後、マウスを殺し、幾つかの
器官を解剖して、重量を測定した。
種々の器官中の放射能をガンマカウンターで計数するこ
とによって測定した。　　ｔｐｓで処理した動物の器官
内の放射能を同じ時間食塩水で処理されていた対照動物
のものと比較した。結果において、種々のイノシトール
ホスフェートで処理された動物の器官内の放射能は対照
中に見出された放射能の％として表わされる。結果は次
の通りであった：対照水準（対照＝　１００）の％とじ
ての、ＩＦ５、ＩＦ５、ＩＰ、で処理されたマウスの器
官のカドミウム水準。各グループに１５匹のマウス。
−塁−１−Ｉ　Ｐ　ｚ　　　　Ｉ　Ｐ　ｓ　　　　Ｉ　
Ｐ　４肺　　　　　　　１１１　　　　８０　　　１１
３心臓　　９９　７７　８９ 大動脈　　　　９５　　　８９　　　８１肺臓　１５１
　８１　１３２ 唾液腺　　　１０４　　　８２　　　８９肝臓　１００
　１００　１０１ 腎臓　１０１　１０２　９４ その結果は、ＩＰ、が肝臓及び腎臓以外の研究した全て
の器官でカドミウム水準の低下を引き起したことを示し
ている。ＩＰ、では全ての器官ではなく、６７、。。−
Ｑｍ”Ｆｌｘ＜ｔＪｌ？ｈ６ゎ、よえＩＰ、ｒ　　　　
！は正の効果は認められなかった。
去妻１江ｌ 純粋な異性体Ｄ−ミオーイノシトール−１，２゜６−ト
リホスフエートを用いた点で相違して実施例７の実験を
くり返した。投与量は１０−モル７日であり、マウスは
４日間毎日注入を受けた。対照グループは食塩水の注入
を受けた。結果は次の通りであった： 対照値の％とじて表わした、Ｄ−ミオ−イノシトール−
１，２，６−）リホスフエートで処理したマウスの器官
のカドミウム水準。
器官　　　Ｃｄ　７ｉ’ 肺　　　　　　　　　　　　７４ 心臓　　　６７ 大動脈　　　　　　　６５ 肺臓　　　５７ 唾液腺　　　　　　　８７ 肝臓　　　１００ 腎Ｆａ１０４ これらの結果は、ＩＰ３の１．２．６異性体が肺、大動
脈、心臓及び肺臓のカドミウム濃度の強力な低下を引き
起すことを示している。肝臓及び腎臓での水準は影響を
受けなかった。
１隻五エ ヒトにおける喫煙後の血小板凝集に対するＩＰ３の効果
を検討した。
４人の若い健康な男性非喫煙者が、２つの場合に、５（
１ｗのＩＰ３を含有するカプセル又は５０■のブラシー
ボを含有するカプセルを受けた。用いたＩＰｓはＤ−ミ
オ−イノシトール−１，２，６−トリホスフエートのカ
ルシウム塩であった。被験者がＩＰ、又はプラシーボの
いずれを受けたかは被験者も研究者も知らなかった。
カプセルの摂取の２時間後に、血液サンプルを採取した
。被験者は次いで紙巻タバコ２本を早い連続で喫煙した
。喫煙の後第二の血液サンプルを採取した。その２つの
サンプルについてのＡＤＰ及びコラーゲンに対する血小
板の凝集応答を、実施例１における方法と本質的に同じ
方法を用いて求めた。その結果は喫煙前のサンプルから
喫煙後のサンプルへの凝集の変化として表わされる。正
の徴候は、喫煙後には凝集が一層強かったことを示して
いる。
ＡＤＰ　　０．５＋＊Ｍ　　＋１．５　　　＋７．２５
　　　５．８５ＡＤＰ　　１　　ｍＭ　　−１，５＋０
．２５　　　１．７５ＡＤＰ　　２．５ｍＭ　　−１，
５０１，５ＡＤＰ　　５　　ｎ＋Ｍ　　−２，５−０，
７５１，７５コラ−ケン　　　０．５　　■　　＋５．
１５　　　　　＋　１２．２５　　　　　　６．５コラ
ーゲン　　　　１　　■　　−８，２５＋　１．７５　
　　　　　１０．０ゴラーゲン　　　２．５　■　　−
３，７５０３，７５７ラーケン　　　　５　　■　　−
１，５−０，２５１，２５プラシーボのグループにおい
ては、喫煙は凝集の増大を引き起し、それは凝集剤の低
濃度で最も顕著であった。全ての場合に、この影響はＩ
Ｐ３によって相殺された。従ってＩＰ３は喫煙によって
引き起される血小板凝集の増加を防止する。
叉笠斑上度 各グループ１０匹のマウスにＩＰｓ（Ｄ−ミオ−イノシ
トール−１，２，６−トリホスフエートのＮａ塩）を３
種の投与量水準で又は生理食塩水を腹腔内注入した。こ
の注入の３０分後に、１つの対照グループを除いた全て
のマウスは食塩水中のアロキサン５０■／ｋｇの静脈内
注射を受けた。
動物はアロキサンの注射の前１２時間及び後１時短食さ
せた。アロキサン注射の７２時間後ニマウスからの血液
サンプルをグリコース水準に関して分析した。その結果
は次の通りであった；ｒｐ、の投与量、アロキサンの投
与量、血　中■／　ｋｇ　　　　　　　ｗ　／　ｋｇ　
　　　　グルコースアロキサンはインシュリン生産細胞
中での促進遊離基反応によって糖尿病を引き起し、そし
て血中グリコース水準を増加させた。　　ＩＰ３により
投与量に依存した血中グルコース水準の低下があり、そ
の最高の投与量はアロキサンに対しである程度の保護を
与えた。
去ｌＡｍ１上 ＦｅＣ１＋　ｏ、　３　ｍＭ、エチレンジアミン四酢酸
（ＥＤＴＡ）５．０ｍＭ、トリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン（ＴＲＩＳ）　５０　ｍＭ及びＮａｐｓ　
１．ＯＭを含有する水溶液を調製した。溶液中で錯体Ｆ
　ｅ　”−ＨＴＡＡ　−Ｎ３が生成された。
光吸収の最大値は４０９ｎｍの波長で検知された。
ＦｅＣ１５０，３ｍＭ、ＥＤＴＡ　５０　ｍＭおよびＴ
Ｒｌ５５０　ｍＭを含有する他の水溶液を調製した。溶
液中で錯体Ｆｅ”　　ＥＤＴＡ　　ＨｚＯか生成された
。光吸収の最大値は４０９ｎｍの波長では検知されなか
った。
結果における上記の相違は、Ｎ３−がＦｅ”−ＥＤＴＡ
錯体に結合する１個の水分子を競合的に置き換えること
に依存する。このことは、Ｆｅ”−ＥＤＴＡ錯体が結合
部位をもち、これが分離できる水分子によって占められ
ていることを示している。
鉄がヒドロキシル基の生成を触媒作用することが更に知
られている。これらの生成のためには鉄への１個の水分
子の結合が必要とされる。
このことは、ＥＤＴＡ−Ｆｅ　３　＊錯体中のＥ［ｌＴ
Ａが鉄によって触媒作用されるヒドロキシル基の生成を
抑制することができないことを意味している。
ＥＤＴＡをＩＰｓで置換した点の相違で上記の実験をく
り返した。
吸収の最大値は波長４０９ｎｓでは得られなかった。
この結果は、ＩＰ、をもつＦｅ３＋錯体は水を結合しな
いことを意味している。それ故に遊離基の生成は防止さ
れる。
実施例１２ ＭＨｚＰＯａ　　４８　＋ｍＭ、アスコルビン酸ナトリ
ウム２ＩＩＩＭ、ＨｔＯｔ　Ｑ、１ａ＋Ｍ、Ｆｅ　０．
５ｍＭ及びデオキシリポース１．７ｍＭからなる反応混
合物を３７℃で１時間保温した。ＥＤＴＡ　１　ｍＭ又
はイノシトールトリホスフェート（ＩＰ３）　　１　ｍ
Ｍを含有する類似の反応混合物を同様に保温した。用い
たＩＰ３はＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−）リ
ホスフエートであった。
保温の後、ＮａＯＨ５０＋Ｍ中のチオバルビタル酸１．
６５ｍ１及び２．８％トリクロロ酢酸１．６５ｍｊ！！
を上記反応混合物２ｍＮ中添加した。その混合物を１０
０℃に２０分間加熱しそしてブランクとして水を用いて
５３２ｎｍでの吸光度を測定した。
実験をＦｅ　”（Ｆｅ（Ｎ）ＩＪＳＯ４）及びＦ　ｅ　
”（ＦｅＣ１ｉ）の形態の鉄を用いて実施した。その結
果は次の通りであった。
５３２ｎｍでの吸光度として表わされる、ＩＰ、又はＥ
ＤＴＡの存在下ではＦｅＺ１″及びＦｅ：ｌＯによって
触媒作用される遊離基の製造。
グループ　　Ｆｅ　ｔ　＋　　　ｐ　ｅ　２　＋対照　
０．７６　０．７９ Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　　　２．２　　　１．８６Ｉ　Ｐ　３
　　　　０．４６　　　０．４３これらの結果は、反応
混合物中での遊離基の生成がＩＰ、の添加後に４０％だ
け少なくされたことを示している。ＥＤＴＡの添加は逆
の効果をもっていた。それは遊離基の製造を強力に増加
させた。従って、ＩＰ３は鉄依存の遊離基生成を低下さ
せることが示された。
実施■１１ 脂質の過酸化を脂質ミセル中で研究した０次の反応混合
物を２時間３７℃で保温した：０．２ｍｌ　リン脂質リ
ポソーム ０、１　ｍｌ　　ｒＰｉ　０．５〜５＋＋＋Ｍ又は０．
１　ｍｌ　ＨｚＯｏ、１ｒｒｌ　Ｆｅ”１ｓ＋Ｍ又は０
．１　ｍｊ！　ＨｚＯｏ、　１　ｍｌ　　Ａ　ｌ”４ｒ
ａＭ又は０．１　ｒｎｌ　ＨｔＯＯ，１ｍＩ　Ｈ，０ ＩＰ３はＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリホ
スフエートであった。保温の後、チオバルビタル酸０．
５ｍｌ＋２５％）ＩＣｊ２０．５　ｒｌ！を添加し、そ
してその混合物を１００℃で１５分間加熱した。ルブロ
ール（ｌｕｂｒｏｌ）　Ｐ　Ｘ　　１％（シグマ）ｌｎ
ｌを添加し、そして脂質の過酸化を５３２ｎ＊での吸光
度を測定することによって測定した。結果は次の通りで
あった： 以下余白 忙 濃度、ｍＭ １　　　０．１　　　０　　　　　０　　　　　　　　
０．３６２　　　０　　　　　０．４　　　０　　　　
　　　　０．１２３　　　０．１　　　０．４　　　０
　　　　　　　　０．８９４　　　０．１　　　０．４
　　　０．５　　　　　　０．３６５　　　０．１　　
　０　　　　　０．５　　　　　　０．３０６　　　０
．１　　　０　　　　　０．４　　　　　　０．２６７
　　　０．１　　　０　　　　　０．２　　　　　　０
．２９８　　　０．１　　　０　　　　　０．１　　　
　　　０．２８９　　　０．１　　　０　　　　　０．
０５　　　　　０゜２７１００　　　　　０　　　　　
０　　　　　　　　０．１３Ｆｅ”は脂質の過酸化を引
き起した（実験１対１０）。ＡＪ”それ自体は過酸化を
引き起さなかったが（実験２対１０）　、Ｆ　ｅ”とＡ
１３＋との組合せはＦｅ”単独よりもかなり強力な過酸
化を引き起した（実験１対３）。ＩＰ、の添加はＦｅ”
°とＡｌ”との間の相互作用を完全に防止したく実験３
対４）。Ｆｅｔ゛のみをもつ系においては、ＩＰ３はラ
ジカル生成の顕著な低下を引き起した。
ス１」（Ｌ± 脂質の過酸化を脂質ミセル中で研究した。次の反応混合
物を２時間３７℃で保温した：０．４ｍｌ１　クラーク
・ラプスの緩衝液、ｐＨ５，５０，２ｍｊ！　　リン脂
質　リポソーム０、１　ｍｌ　　ＩＰ３　１０１１Ｍ又
はｏ、ｉｍｌＨｇ。
０．１ｍｍｔ　　Ｆｅ”　１５Ｍ ０．１　ｍｌ　　ＨｚＯ ＩＰ３はＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリホ
スフエートであった。保温後、チオバルビタル酸０．５
ｍｌ＋２５％ＨＣｊ！　０．５　ｍｌを添加し、そして
その混合物を１００℃で１５分間加熱した。
ルプロールＰＸ％（シグマ）１ｍＪ！を添加し、そして
脂質の過酸化を５３２ｎｓでの吸光度を測定することに
よって測定した。結果は次の通りであった：以下余白 濃度、　ｍＭ １００００．６３ ２　　　　０．１０　　　０　　　　１．０８３　　　
　０．１　　０　　　１．Ｑ　　　　Ｏ，７３４００，
１０１，７９ ５００，１１，０１，３２ 脂質の過酸化はＦｅ”＋によって引き起され（実験１）
、ｃｄによって強力に増大され（実験２）またｐｂによ
って強力に増大されたく実験４）、これらの両金属の効
果はＩＰ３によって強力に相殺された（実験３対２及び
５対４）。
実施■上工 下記の組成をもつ反応混合物を５分間３７℃で保温した
： ＫＨｚＰＯ４！１衝液ｐＨ７，４２０ｍＭＥＤＴ八　　
　　　　　　　　０．１ｍＭサリチレート　　　　　　
　１ｍＭ アスコルベー）　　　　　　　１ｍＭ Ｈ２Ｏ□　　　　　　　　　　　３．３ｍＭＦｅ：１″
　　　　　　　　　　　　　　　０．０５ｍＭＩＰ３　
　　　　　　　　　　０．２．５．５又は１０ｍＭサリ
チレートの酸化によって生成された生成物をＨＰＬＣで
定量化した。そのＩＰ３はＤ−ミオ−イノシトール−１
，２，６−トリホスフエートであった。
その系はラジカル掃去を研究する。これらの反応条件下
では、全てのＦｅ”がＥＤＴＡとで錯体を生成する。Ｆ
ｅ　−ＥＤＴＡ錯体は遊離基生成を誘導し、またサリチ
レートの酸化を防止するＩＰ３の能力を研究する。
実験結果は次の通りであった： ２．５　　　　　　　　　　４４ 従って、ＩＰ、ラジカル掃去剤として作用することがで
き、それによって遊離基で誘導されたその他の分子に対
する損害を防止する。
叉韮貫土工 ＩＰ、２μＭ及び等量の陽イオンを含有する水溶液５ｍ
ｌを水酸化ナトリウム溶液１０−Ｍで滴定した。
その陽イオンは塩化カドミウム及び硫酸亜鉛の形態のカ
ドミウムイオン及び亜鉛イオンであった。
ｐＨは添加した水酸化ナトリウムの量の関数として求め
た。
ＩＰ３を用いて上記の実験をくり返した。
実験の結果は、ｐＨ範囲４〜８においては亜鉛はＣｄよ
りも強力にＩＰ、に結合することであった。ＩＰ３につ
いては逆が真である。即ちカドミウムが亜鉛よりも強力
に結合する。
叉隻■１ユ 錯体ＩＰ、−カドミウムについての結合定数をＮＭＲで
概算した。
その定数をＥＤＴ八−カドミウム及びパルプアルブミン
−カドミウムのようなその他の錯体の比較研究によって
概算した。
ＩＰ３−カドミウムについての結合定数（Ｋ）は１０’
であった。
実施例１８ コムギフイターゼによるフィチン酸ナトリウムの加水分
解及びイノシトールホスフェート混合物の分別。
フィチン酸ナトリウム（コーンから得られたもの、Ｓｉ
ｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａ１社）１．６ｇを酢酸ナトリウ
ム緩衝液（ｐＨ５，２）　６５０ｍ１中に溶解させた。
コムギフイターゼ（ＥＣ３，１，３，２６，０，０１５
Ｕ／ｍｇ　、　ＳｉｇｍａＣｈｅ＋ｓｉｃ、ａ１社から
のもの）２．７ｇを添加し、そしてその混合物を３８℃
で保温した。
脱リン酸化に続けて、解放された無機リンを測定した。
３時間後の５０％無機リンが解放された時に、加水分解
を、アンモニア３０ｍｍ！を添加してｐＨ１２とするこ
とによって停止させた。イノシトールホスフェートを含
有する液体混合物を得た。
その混合物３５０　ｍ　ｊ＋をイオン交換カラム（ダウ
エックス１、塩化物形、２５鶴ｘ２５Ｍ）を通過させ、
そして塩酸の線状匂酸（０〜０．７　ＮＨＣ７りで溶出
させた。溶出された両分のアリコートを、リン及びイノ
シトールの含有率を求めるために完全に加水分解させた
。ピークは種々のイノシトールトリホスフェートに相当
する、即ち１つのピークはイノシトールホスフェート等
からなるリン対イノシトールの比が３：１であるもので
ある。リン対イノシトールの比が３：ｌである２つの画
分が得られた。
実ＪＩ姓１Ｊ− イノシトールトリホスフェートの分別。
リン対イノシトールの比が３対１である、実施例１８で
得た第一両分１００ｍｊ＋を中和し、そして０、１　Ｍ
酢酸バリウム溶液の１０％過剰量の添加の後にバリウム
塩として沈澱させた。その沈澱した塩６００■を稀釈塩
酸５ＱｍＪ中に溶解させた。その溶液をイオン交換カラ
ム（ダウエックスｌ、塩化物形、２５　ｆｌＸ　２５０
０　ｔｓ　）で、溶出液として稀釈塩酸を用いて分離し
た。溶出した両分のアリコートをリンについて分析した
。イノシトールトリホスフェートの異性体からなる３つ
のピークを見ることができた。
ス膚６１２Ｏ ＮＭＲによるイノシトールトリホスフェートの異性体の
構造決定。
実施例１９で得られた３つのピークをＨ−ＮＭＲによっ
て分析した。データーは、それらのピークがそれぞれミ
オ−イノシトール−１，２，６−トリホスフェート、ミ
オ−イノシトール−１，２，３−トリホスフェート及び
ミオ−イノシトール−１゜３．４−トリホスフェートか
らなることを示している。
リン対イノシトールの比が３対１である、実施例１８で
得られた第二の両分をＨ−ＮＭＲによって分析した。デ
ーターは、その両分がミオ−イノシトール−１，２，５
−）リホスフェートからなることを示している。
去崖貫１エ イノシトールトリホスフェートの光学異性体の決定。　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
実施例２０に従ってＮＭＲでミオ−イノシトール−１，
２，６−トリホスフェート及びミオ−イノシトール−１
，３，４−トリホスフェートであると決定された化合物
２０■を、アセチル化セルロースに基づくキラルコラム
（Ｍｅｒｃｋ社からのもの、２０龍Ｘ　３００ｍｍ）で
、溶出液としてエタノールと水との混合物を用いて更に
クロマトグラフィー分析した。その両分を旋光計で分析
した。理解できるように各化合物はそれぞれＤ−ミオ−
イノシトール−１，２，６−トリホスフェート及びＬ−
ミオ−イノシトール−１，３，６−トリホスフェートで
ある１つの光学異性体からなりたっている。
実施舅１１ 製パン用イーストによるフィチン酸ナトリウムの加水分
解及びイノシトールホスフェート混合物の分別。
フィチン酸ナトリウム（コーンから得られたもの、Ｓｉ
ｇ＋ｗａ　Ｃｈｅｍｉｃａ１社）０．７ｇを酢酸ナトリ
ウム緩衝液（ｐＨ４，６）　　６００ｍｊ！中に溶解さ
せた。
Ｊａｓｔｂｏｌａｇｅｔ社（スウェーデン）からの製パ
ン用イースト（乾燥物質２８％、窒素含有率２％、リン
含有率０．４％）５０ｇを攪拌しながら添加し、そして
保温を４５℃で続けた。脱リン酸に続いて、解放された
無機リンを求めた。７時間後の５０％の無機リンが解放
された時に、その加水分解を、アンモニア３０ｍｊ！を
添加してｐＨ１２とすることによって停止させた。その
懸濁液を遠心分離し、そしてその上澄みを集めた。
その上澄み４００　ｍ　ｌをイオン交換カラム（ダウエ
ックス１、塩化物形、２５鶴Ｘ　２５０ｍ）を通過させ
、そして線状勾配の塩酸（０〜０．７ＮＨＣｊりで溶出
させた。
溶出した両分のアリコートを、リン及びイノシトールの
含有率を求めるために完全に加水分解した。そのピーク
は種々のイノシトールホスフェートに相当しており、即
ち、１つのピークはイノシトールトリホスフェート等か
らなるリン対イノシトールの比３対ｌをもっていた。
大川■１１ イノシトールトリホスフェートの異性体の構造決定。
リン対イノシトールの比が３対１である実施例２２で得
た両分を中和し、そしてＨ−ＮＭＲでの分析の前に蒸発
処理した。データーは、ピークがミオ−イノシトール−
１，２，６−）リホスフェートからなることを示してい
る。
１施■１１ ミオーイノシトールトリホスフヱートの光学異性体の決
定。
実施例２３に従ってＮＭＩ？で決定された化合物１０■
を分析した点で相違するが実施例２１で記載した方法と
同じ方法を用いた。理解できるように、その化合物は１
つの光学異性体、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６
−）リホスフェートがらなりたっていた。
実施■１１ 注射用のＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリホ
スフエートのカリウム塩の溶液。
ＩＰ、のカリウム塩０．５ｇ及びＮａｃｌ　Ｏ，７７ｇ
を、ヒト又は動物に注射するのに適した溶液を生成させ
るために、注射用の水９８．７３ｍＩ中に溶解させた。
実施例２６ Ｄ−ミオ−イノシトール１．２．６−）リホスフェート
のカルシウム塩の錠剤 Ｄ−ミオ−イノシトール１．２．６−）リホスフエート
のカルシウム塩の錠剤を次の方法で作った。Ｄ−ミオ−
イノシトール−１，２，６−トリホスフエートのカルシ
ウム塩５０ｇ１ラクトース１３２ｇ及びアカシア６ｇを
混合した。純水を次いでその混合物に添加し、そして適
した稠度が得られるまで混合を続けた。その混合物をふ
るいにかけそして乾燥させた。次いでその混合物をタル
ク１０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇと配合した
。その混合物をそれぞれ２００■の錠剤に圧縮した。
本発明を更に理解する目的で、本発明のＩＰ３異性体の
式を後記する。ＩＰ＆　、ＩＰｓ　、ＩＰ４及びＩｈに
ついても式が与えられている。
ミオイノシトールの低級リン酸エステルはリン酸基がイ
ノシトール環上に位置している場所に依存して命名され
、番号付けは可能な限り低い位置番号となるようにされ
る。Ｌ及びＤはそれぞれ時計回り及び反時計回りの計数
を表わし、また最も低い位置番号を与える数値に依存し
て用いられる。
軸のリン酸基をもつ炭素原子は常に位置番号２をもつ。
下記の構造式は酸形に簡単にされている。
Ｐ、０−ＰＯ，Ｈ。
Ｐ＝〜Ｏ−ＰＯＪｇ 手続補正書（方式） 昭和６１年２月λｌ　日 特許庁長官　宇　賀　道　部　殿 １、事件の表示 昭和６０年　特許願　　第２３４６６５号２、発明の名
称 医薬組成物 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ９７、？、ｑ！、　１ ４、代理人　　　　　、′ ５、補正命令の日付 昭和６１年１月２８日（発送日） ６、補正の対象 ＋１１委任状 （２）明細書 ７、補正の内容 ＋１１　　別紙の通り （２）明細書の浄書（内容に変更なし）８、添付書類の
目録 ｉｌ＋　　委任状及び訳文　　　　　　　　　各１通〈
２〉　　浄書明細書　　　　　　　　　　　　１通外

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、医薬活性成分としてイノシトールトリホスフェート
    （ＩＰ＿３）の少なくとも１種の異性体を含む医薬組成
    物。 ２、医薬単位剤形の状態になっており、しかも医薬的に
    許容される担体、賦形剤又は添加剤を更に含む特許請求
    の範囲第１項記載の組成物。 ３、該イノシトールトリホスフェートが塩の形態である
    特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ４、該イノシトールトリホスフェート塩がカルシウム、
    亜鉛、銅、又はマグネシウムの塩、或いはそれらの２種
    以上の混合物である特許請求の範囲第３項記載の組成物
    。 ５、錠剤又は顆粒の形態である特許請求の範囲第２項記
    載の組成物。 ６、溶液の形態である特許請求の範囲第２項記載の組成
    物。 ７、鉱酸又は有機酸とカルシウム、亜鉛、マグネシウム
    又は銅の少なくとも１種との医薬的に許容される塩を更
    に含む特許請求の範囲第２項記載の組成物。 ８、セレン化合物、ビタミンＥ、ビタミンＣ及び医薬的
    に許容される有機酸又はその塩からなる群から選ばれた
    少なくとも１種の添加剤を更に含む特許請求の範囲第２
    項記載の組成物。 ９、該有機酸の塩がクエン酸塩、しゅう酸塩、マロン酸
    塩又は酒石酸塩である特許請求の範囲第８項記載の組成
    物。 １０、ペニシリンを含んでいない特許請求の範囲第１項
    記載の組成物。 １１、該イノシトールトリホスフェートが式▲数式、化
    学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素原子又は少なくとも１種の一価、二価
    又は多価の陽イオンであり、ｎはイオンの数であり、そ
    してｚはそれぞれのイオンの原子価である） で表わされるＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−ト
    リホスフェートからなる特許請求の範囲第１項記載の組
    成物。 １２、ｎ及びｚがそれぞれ１〜６の範囲内にあり、好ま
    しくはｎが３〜６でｚが１、２又は３である特許請求の
    範囲第１１項記載の組成物。 １３、該イノシトールトリホスフェートが式▲数式、化
    学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素原子又は少なくとも１種の一価、二価
    又は多価の陽イオンであり、ｎはイオンの数であり、そ
    してｚはそれぞれのイオンの原子価である） で表わされるＤ−ミオ−イノシトール−１，２，５−ト
    リホスフェートからなる特許請求の範囲第１項記載の組
    成物。 １４、該イノシトールトリホスフェートが式▲数式、化
    学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素原子又は少なくとも１種の一価、二価
    又は多価の陽イオンであり、ｎはイオンの数であり、そ
    してｚはそれぞれのイオンの原子価である） で表わされるミオ−イノシトール−１，２，３−トリホ
    スフェートからなる特許請求の範囲第１項記載の組成物
    。 １５、該イノシトールトリホスフェートが式▲数式、化
    学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素原子及び（または）少なくとも１種の
    一価、二価又は多価の陽イオンであり、ｎはイオンの数
    であり、そしてｚはそれぞれのイオンの原子価である） で表わされるＬ−ミオ−イノシトール１，３，４−トリ
    ホスフェートからなる特許請求の範囲第１項記載の組成
    物。 １６、該イノシトールトリホスフェートが式▲数式、化
    学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素原子及び（又は）少なくとも１種の一
    価、二価又は多価陽イオンであり、ｎはイオンの数であ
    り、そしてｚはそれぞれのイオンの原子価である） で表わされるＤ−ミオ−イノシトール−１，４，５−ト
    リホスフェートからなる特許請求の範囲第１項記載の組
    成物。 １７、ＩＰ＿３が唯一の医薬活性成分である特許請求の
    範囲第１項記載の組成物。 １８、ＩＰ＿３に加えて少なくとも１種の他の医薬活性
    成分を含有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １９、ＩＰ＿３の量が活性成分の５〜９５重量％である
    特許請求の範囲第１８項記載の組成物。 ２０、医薬活性成分の合計重量を基準にして２〜６０重
    量％のＩＰ＿３を含有する複合ビタミン単位である特許
    請求の範囲第１８項記載の組成物。 ２１、ＩＰ＿３０．０１〜１．５ｇを含有する特許請求
    の範囲第１項記載の組成物。
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