JPH0354924B2 - - Google Patents

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JPH0354924B2
JPH0354924B2 JP60234665A JP23466585A JPH0354924B2 JP H0354924 B2 JPH0354924 B2 JP H0354924B2 JP 60234665 A JP60234665 A JP 60234665A JP 23466585 A JP23466585 A JP 23466585A JP H0354924 B2 JPH0354924 B2 JP H0354924B2
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Description

【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕 本発明は体内にカドミウム又はアルミニウム又
は遊離基が存在することによつて引起されるか又
は悪化させられる病気の治療及び緩和に有効なイ
ノシトールトリホスフエート（IP3）の少なくと
も１種の異性体を含有する医薬組成物に関する。 IP3及びその異性体の製造法は、発明の名称が
「イノシトールトリホスフエート」であるこの出
願と同日付の本出願人の出願中に開示されてい
る。 〔従来の技術〕 1900年のような早期においてさえも、種々の研
究者が植物中の有機ホスフエート化合物フイチン
酸、即ち１，２，３，４，５，６−ヘキサキス
（二水素リン酸）ミオ−イノシトール（また時に
はイノシトール六リン酸と呼ばれる）の発見を報
告している。種々の植物中のフイチン酸含有率は
かなり変化する。穀粒中の含有率は、いくらかの
例外があるが、通常は約0.5〜２％である。精米
はわずかに0.1％の量しかもたないが、一方玄米
は2.2％のような多量のフイチン酸を含有してい
る。豆は約0.4〜２％含有し、油脂植物は約２〜
５％含有し、そして花粉は0.3〜２％含有する。
植物中のフイチン酸の含有率は成長期間の間変化
する。含有率はまた、とりわけ、気候によつて影
響される。 文献には、いくらかの植物中のイノシトール五
リン酸（IP5）及びイノシトール四リン酸（IP4）
の存在が報告されている。IP6よりも低級のリン
酸誘導体は穀粒の成長時に生成されることが更に
知られている。例えば、その成長の最終生成物は
イノシトール及びホスフエートである。IP6の使
用は幾つかの技術文献に記載されてきている。こ
れらの記事の大多数の著者は、IP6又はIP6含有物
質を食べた時のヒト及び動物についての幾つかの
悪影響を観察してきている。犬に多量すぎるIP6
を与えると、例えばくる病を生じさせる。ヒトに
おいて、亜鉛の欠乏及びその結果として子供のよ
り遅い成長が観察されている。主として女性に貧
血が観察されている。ヒト及び動物におけるミネ
ラルバランスについての上記の悪影響の故に、
IP6及びその誘導体の摂取を最少限に低下させる
試みが今まで行なわれてきている。 C.A.Vol.33（1939）、Abstr.No.7351、No.３／４に
は、抗くる病食としてのイノシトールホスフエー
ト類を含めてホスフエートの使用が報告されてい
る。特定のイノシトールホスフエート類について
は何ら言及されておらず、また金属の錯体化に関
して何も述べられていない。 米国特許第4473563号明細書には、酸素供給を
改善するために赤血球中にイノシトールホスフエ
ート類を組入れるための赤血球の体外処理が開示
されている。その目的で体外にポンプ送りされて
しまつている抜出された血液から赤血球を分離す
る。赤血球の複雑な処理の後、赤血球を血液中に
再導入する。イノシトールホスフエート類を体に
直接に投与することについての開示はない。更
に、特に選定されたイノシトールホスフエートに
よる、体内のカドミウムの悪影響の減少又は体内
での遊離基の生成の抑制に関しては何も述べられ
ていない。 米国特許第2723938号明細書には、ペニシリン
の水性懸濁液の分散を安定化するためにイノシト
ールホスフエート類を使用することが開示されて
いる。このことは、短時間の簡単な手による振盪
が長期間貯蔵後にペニシリンの完全で均一な分散
状態を回復することを保証する。 カドミウムはヒトの健康に有害であることが見
出されてきている。この金属は一般には我々の環
境中に低水準で存在しているが、我々がさらされ
るカドミウムの量は幾つかの因子に依存する。土
中のカドミウムの出現並びにその利用性は異なつ
た場所ごとに変化し、比較的低いPH値をもつ場所
で成長する植物中に比較的高く吸収される。産業
的活動状態、主として金属の取扱いにより、カド
ミウムは空気中、土中及び水中に解放され得る。
土壌中のカドミウムは植物によつて吸収され、そ
れでヒト及び動物の食物中に入ることができる。
カドミウムにさらされる最も重要なルートは喫
煙、食料及びある程度は、飲料水経由である。 食物中のカドミウムのほんの小部分が吸収され
るにすぎないが、カドミウムは主として腸内で及
び肺を通して吸収される。食料経由のカドミウム
の平均摂取量はほとんどの地方で１日当り約50μ
ｇであると概算されているが、地理上の異なる地
域ごとにまた個人ごとに変化は大きい。喫煙者か
らのデータは、吸い込まれたカドミウムの50％も
の多量が吸収され得ることを示している。幾つか
の研究は非喫煙者に比較して喫煙者における血液
中及び器官中の２倍もの高いカドミウム水準を示
している。人体からのカドミウムの排出は遅く、
また半減期10〜30年が報告されている。このこと
は、カドミウムが体内に蓄積することを意味す
る。蓄積したカドミウムの大部分、80〜90％は主
として肝臓及び腎臓中の蛋白質、メタロチオネイ
ンに結合している。メタロチオネインの生成は金
属、主として亜鉛及びカドミウムによつて誘導さ
れる。メタロチオネインへのカドミウムの結合は
非常に強力であり、それで結果としてカドミウム
の解毒となつている。体内の残りのカドミウム、
即ちメタロチオネインに結合していないカドミウ
ムは体のその他の器官中に分布しており、腸、肺
（特に喫煙者の肺）、循環系（心臓、動脈壁、脾
臓）及びすい臓及び前立腺のような腺中では比較
的高水準である。 悪影響の内では、カドミウムは体のエラスチ
ン／エラスターゼ系に影響を及ぼし得ることが知
られている。カドミウムは体内の幾つかの異なつ
た酸素に影響を及ぼし得ることも知られており、
その酵素の例はNa+，K+（Mg2+）−ATP−アー
ゼ及びCa2+，Mg2+−ATP−アーゼであり、これ
らはイオン輸送系において重要である。その他の
例はシトクロム−P450−酵素であり、これはス
テロイド、脂肪酸、芳香族化合物及び毒性化合物
を加水分解する。カドミウムによつて抑制される
その他の重要な酵素はグルタチオンペルオキシダ
ーゼ及びスーパーオキシドジスムターゼであり、
これらは過酸化の発生に対して保護する。亜鉛酵
素、例えばロイシンアミノペプチダーゼもカドミ
ウムによつて抑制される。 多年にわたつて得られた多数の動物実験からの
結果は非常に低い水準のカドミウムにおいてさえ
も悪影響を示している。このことは、大部分の市
民が悪影響を受けることを意味し、またこのこと
はとりわけ喫煙者について妥当なことである。疫
学研究はガン、高血圧及び心臓血管病（例えば、
動脈硬化、心臓梗塞、突然の心臓死）の存在と環
境中のカドミウムの出現との間の関係を示してい
る。カドミウムにさらされることはまた高齢糖尿
病の危険を増加させる因子であると思われる。 カドミウムは腎臓、肺（線維症、気腫、ガン）
血管壁（脂肪沈着、動脈硬化、管壁収縮、弾性、
内皮傷害）、プロスタサイクリン産出、前立腺、
心臓（伝達系、収縮力）、胎盤、精巣及び中枢神
経系に悪影響をもち得ることを示す研究もある。
カドミウムはまた遊離基の生成を誘導することが
でき、それによつて脂質の過酸化を引起し、この
ことはリユーマチのようなその他の病気の発生に
重大であり得る。アレルギー及び気管支炎もまた
カドミウムへのさらしに関係があり得る。ヒト及
び動物に対するカドミウムの悪影響の知識は最近
の10年間にわたつてかなり増加してきている。 上記したカドミウムの悪影響を防止しようとし
て且つ（又は）カドミウムによつて引き起される
上記の諸問題（これは多くの場合に非常に重大な
病気を伴う）を予防又は緩和しようとして多年に
わたり非常に集中的は研究努力がなされたにもか
かわらず、副作用のない良好な救済策は今まで見
出されていなかつた。 アルミニウムは健康障害物として最近認識され
てきている。透析患者において、アルミニウムは
痴呆及び骨軟化症を引き起す。 アルミニウムは多くの異常、例えばヒトにおけ
るアルツハイマー病を引き起すと思われる。アル
ミニウムは動物に幾つかの病気を引き起し得るこ
とを示す研究もある。アルミニウムはまた、多分
膜構造を不安定化することによつて、生物学的膜
における脂質の過酸化を増大させ得る。カドミウ
ムについてと同様に、アルミニウムに関連する病
気についての副作用のない良好な救済策は今まで
見出されていない。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明の主たる目的は、カドミウム及びアルミ
ニウムまたは遊離基の摂取によつて引き起こされ
るか、誘導されるか又は促進される病気を、前記
のような弊害なしに予防又は緩和すること、及び
カドミウム及びアルミニウムに関連した病気を予
防又は緩和することにある。加えて、本発明の目
的は、体内の遊離基の存在に関連する病気を予防
又は緩和することにある。 〔問題点を解決するための手段〕 上述の目的は、医薬活性成分としてイノシトー
ルホスフエート（IP3）の少なくとも１種の特定
の異性体を、好ましくは塩の形態で含有する医薬
組成物によつて達成される。 本発明に従う組成物が予防又は緩和するのに有
用である病気の例としては、目の種々な部分（例
えば、網膜組織及び水晶体）の傷害、気管支炎関
節炎、細胞増殖変化、ガン、高血圧、心臓血管
病、高齢糖尿柄、細胞膜に対する傷害、胎盤に対
する傷害、中枢神経系に対する傷害、精巣に対す
る傷害、前立腺に対する傷害、心臓の伝達系に対
する傷害、気腫、肺線維病、偏頭病、月経傷害、
内皮傷害、腎臓傷害、多発性硬化症、自己免疫疾
患、アレルギー、血栓症、増進した血小板凝集又
はプロスタサイクリン産出の抑制が挙げられる。
本発明は上記の病気の全ての形態を予防又は緩和
すると主張するものではないが、本発明は体内の
カドミウム、アルミニウム又は遊離基の存在によ
つて引き起こされるか又は悪化される形態の上記
の病気を予防又は緩和する。 上記の目的を達成し、また本発明の組成物中に
存在するIP3の異性体は異性体類の製造には、化
合物IP6，IP5又はIP4の１種以上、又はこれらの
化合物の少なくとも１種を含有する天然産物を出
発物質として使用できる。出発物質が天然産物で
ある場合には、少なくとも0.3％、好ましくは少
なくとも１％のイノシトールホスフエート（IP6
＋IP5＋IP4）含有率をもつものが好ましく選ばれ
る。特に適した産物は豆、ふすま、花粉及び油脂
植物の種子である。 本発明の組成物は出発物質のイノシトール含有
率に基いて計算して少なくとも10％、好ましくは
少なくとも20％又は更に好ましくは少なくとも40
％のIP3を含有すべきである。IP3は後記に示す実
験に従つて最良の治療効果をもつもので、組成物
中のIP3の可能な限り高い水準が目ざされる。本
発明の組成物中に存在するIP3異性体は、例えば、
IP4，IP5及び（又は）IP6から出発して酵素分解
作用によつて作ることができる。 本発明に従つて、上記の高級イノシトールホス
フエートIP6，IP5及び（又は）IP4が、例えばフ
イターゼ酵素によつてIP3に酵素的に分解される
方法が好ましい。フイターゼ酵素は全てのイノシ
トールホスフエート含有植物及び種子中に普通に
存在している。この理由で、本発明に従つて、出
発物質として天然産物を用いる場合には酵素を加
えることは通常は不必要である。天然産物が低す
ぎる酵素活性をもつ場合又はIP6，IP5又はIP4あ
るいはこれらの混合物を出発物質として用いる時
には、例えばふすまからのフイターゼ酵素を加え
る。 天然又は粗出発物質の適した処理法は、例えば
外膜の破壊又は除去及び不要成分の除去によつて
それを予備処理することである。従つて、花粉を
用いる時にはアレルゲンを除去すべきである。そ
の後、イノシトールホスフエートを分解に利用で
きるようにするために且つ酵素を活性化させるた
めにその物質を水中に浸す。割増し量の酵素が必
要な場合には、この量をこの段階で加える。次い
で、意図された程度の加水分解が達成されるのに
必要な長時間、酵素を作用させておく。 加水分解は適当な温度、通常は20〜70℃、好ま
しくは30〜60℃で、そして存在するフイターゼに
最適なPH値で起る。加水分解を意図した水準で停
止させるために、例えば加水分解された出発物質
の迅速加熱によつて酵素を破壊させるか又は不活
性化させてもよい。このことはまた、組成物を投
与した時に胃中でのIP3の調節されず且つ望まれ
ない連続した加水分解が連続しないことを保証す
る。その物質を貯蔵安定性の形態に変えるため
に、それを適当に凍結乾燥させることができる。
フイターゼ源としてイーストを有益に使用するこ
とができる。好ましくは製パン用イーストを用い
る。イーストを用いる時には、IP3の本質的にた
だ１種類の異性体、即ちＤ−ミオ−イノシトール
−１，２，６−トリホスフエートが得られる。 化合物IP6，IP5又はIP4それ自体の１種以上を
出発物質として用いる時にも、上記の方法は、可
能な変更で適用可能な部分で使用することができ
る。 本発明の医薬組成物は医薬活性成分としてイノ
シトールトリホスフエート（IP3）の少なくとも
１種の異性体を、体内のカドミウム又はアルミニ
ウムの悪影響を低下させるのに又は体内での遊離
基の生成を抑制又は低下させるのに十分な量で含
む。 本発明の組成物は単位剤形の状態で存在してい
ることが適している。錠剤、顆粒又はカプセルは
そのような単位投与量に適した投与形態である。
更に、錠剤及び顆粒は、胃中での調節されない加
水分解を防止するために且つ腸内での所望の吸収
をもたらすために、腸溶コーテイングを提供する
ように容易に表面処理することができる。その他
の適した投与形態は遅い解放であり、経皮投与で
ある。通常の医薬的に許容される添加剤、賦形剤
及び（又は）担体を組成物中に含ませることがで
きる。錠剤又は顆粒をそれぞれ腸内で容易に崩壊
するようにする崩壊剤を含有することもできる。
ある場合には、特に急性の場合には静脈内投与の
ための溶液形態の単位投与量を用いることが好ま
しい。 医薬組成物はまた何らの添加剤、賦形剤又は担
体もなしでIP3単独からなることができる。 所望ならば、組成物はその他のイノシトールホ
スフエートIP1，IP2，IP4，IP5及びIP6を含まな
いことができる。従つてIP3異性体の混合物は90
〜100％、例えば93〜100％、好ましくは95〜100
％の純度をもつことができる。 他の態様としては、医薬組成物は、それぞれ実
質的に純粋な形態で存在する後記の１種以上の特
定のIP3異性体からなるか又は含むことができる。
従つて、種々の異性体は相互に実質的に純粋な形
態で単離することができ、このことはそれらが80
〜100％、例えば82〜100％又は85〜100％、好ま
しくは90〜100％の純度をもつことを意味する。
異性体は純粋な形態で製造することができるの
で、それらは、無論、任意の割合で混合すること
ができる。 IP3の製造及びそれの種々の異性体の単離は前
記した本出願人による同日出願中に開示されてい
る。 本発明の組成物のIP3異性体（１種又は２種以
上）がミネラルバランスに悪影響を及ぼさないよ
うに塩の形態で存在することがほとんどの場合に
適している。塩は好ましくはナトリウム、カルシ
ウム、亜鉛、銅又はマグネシウムの各塩又はこれ
らの塩の２種以上の混合物からなるべきである。
カルシウムイオン及び亜鉛イオンは体内の生体部
位への結合においてカドミウムイオンと競合する
ことができるので、カルシウム塩及び亜鉛塩又は
これらの混合物が特に好ましい。この態様では体
内のカドミウム再吸収及び悪影響は更に減少さ
れ、そして前記の病気に対する予防及び治療効果
が達成される。IP3の異性体はまた、ランタニド
系、即ちLa，Ce，Pr，Nd，Sm，Eu，Gd，Tb，
Dy，Ho，Er，Tm，Yb及びLuの内の１種又は
２種以上の生理学的に許容される化合物の塩とし
て一部分存在することができる。 上記の理由で、組成物が余分な又は割増し追加
の、カルシウム、亜鉛、マグネシウム又は銅と鉱
酸又は有機酸との少なくとも１種の医薬的に許容
される塩を含有すれば有益である。これは、これ
らのミネラルがしばしば不足している年長者にと
つて特に有益である。 本発明の組成物は好ましくはセレン、不飽和脂
肪酸（例えばγリノール酸）、ビタミンＥ、ビタ
ミンＣ又は医薬的に許容される有機酸又はその塩
（例えばクエン酸塩、しよう酸塩、マロン酸塩及
び酒石酸塩）を含む少なくとも１種の物質を含有
することもできる。これらの物質はまた体内のカ
ドミウムの悪影響を消すのに役立ち且つ（又は）
それに加えて、ある場合には、組成物中のIP3異
性体と共に所望の効果を与える。組成物中のセレ
ンの含有量は好ましくは、毎日の摂取量が体重１
Kg当り約0.7〜8μｇ、好ましくは0.7〜3.3μｇであ
るような量である。ビタミンＥについては上記に
対応する値はそれぞれ約0.1〜２mg及び0.1〜１mg
である。 組成物は適切にはペニシリンを含まない。 体内に存在するカドミウム、アルミニウム又は
遊離基によつて引き起されているか又は悪化され
ている病気をわずらつている患者（ヒト）に対す
投与については、適切な投与量は種々の投与量で
動物で得た結果の外延によつて当業者により慣例
的に決定することができる。ヒトについての好ま
しい投与量は体重１Kg当り１日当り0.1〜10mgの
IP3の範囲内である。 動物実験においては、マウスへの静脈内注入に
よる体重１Kg当160mgの又はマウスへの腹腔内注
入による体重１Kg当り1600KgのIP3の非常に高い
服用量での投与の後にも毒性影響は認められなか
つた。 本発明の組成物は前記した必須のIP3異性体
（１種又は２種以上）に相当する以下の物質の少
なくとも１種、時には２種以上を含有する： 式 （式中、Ｘは水素原子、少なくとも１種の一
価、二価又は多価の陽イオン、又はそれらの混合
物であり、ｎはイオンの数であり、そしてｚはそ
れぞれのイオンの原子価である） で表わされるＤ−ミオ−イノシトール−１，２，
６−トリホスフエート； 式 （式中、Ｘ，ｎ及びｚは上記の意味をもつ） で表わされるＤ−ミオ−イノシトール−１，２，
５−トリホスフエート； 式 （式中、Ｘ，ｎ及びＺは上記の意味をもつ） で表わされるミオ−イノシトール−１，２，３−
トリホスフエート； 式 （式中、Ｘ，ｎ及びｚは上記の意味をもつ） で表わされるＬ−ミオ−イノシトール−１，３，
４−トリホスフエート； 式 （式中、Ｘ，ｎ及びｚは上記の意味をもつ） で表わされるＤ−ミオ−イノシトール−１，４，
５−トリホスフエート。 上記の各々の式においてｎは６〜１であり、そ
してｚは１〜６である。好ましくはｎは３〜６で
あり、そしてｚは３，２又は１である。上記の内
で異性体Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−
トリホスフエートが好ましい。 IP3は組成物中の唯一の医薬活性成分であつて
もよい。しかしながら、その他の医薬活性成分も
組成物中に存在することができる。その場合、
IP3の量は活性成分の５〜95重量％、又は15〜80
重量％、例えば25〜60重量％を構成すべきであ
る。 更に、組成物は医薬活性成分の合計重量を基準
にして２〜60重量％、例えば２〜40重量％、好ま
しくは２〜25重量％のIP3を含有する複合ビタミ
ン単位であることができる。 組成物は普通には単位投与形態あたり0.01〜
1.5ｇ、例えば0.05〜1.3ｇ、好ましくは0.1〜１ｇ
のIP3を含有する。 本発明は体組織内のカドミウムイオン又はアル
ミニウムイオン又は遊離基の悪影響を低下させる
方法にも関する。該方法はヒト又は動物、即ち哺
乳動物に、カドミウムイオン又はアルミニウムイ
オンのじやまをするか又は体内の遊離基の生成を
抑制するか又は低下させる量のイノシトールトリ
ホスフエートを投与することを含む。 本発明はまた次の病気の１種を予防するか又は
緩和する方法も含む：関節炎、気管支炎、細胞増
殖変化、ガン、高血圧、心臓血管病、高齢糖尿
病、胎盤に対する傷害、精巣に対する傷害、目の
種々の部分、例えば網膜組織及び水晶体に対する
傷害、前立腺に対する傷害、細胞膜に対する傷
害、中枢神経系に対する傷害、心臓の伝達系に対
する傷害、気腫、肺線維症、偏頭痛、月経障害、
内皮傷害、腎臓傷害、アレルギー、血栓症、多発
性硬化症、増進した血小板凝集又はプロスタサイ
クリン産出の抑制。これらの病気は体内のカドミ
ウム又は遊離基の存在に起因するか又はそれらの
存在によつて引き起されているか又は悪化されて
いるものである。 上記の方法はヒト又は動物に上記の予防又は緩
和を達成するのに十分な量のイノシトールトリホ
スフエートを投与することを含む。 更に、本発明は体内での放射線の有害な影響を
緩和する方法を含み、該方法は該放射線の影響を
緩和するのに十分な量のイノシトールトリホスフ
エートをヒト又は動物に投与することを含む。例
えば放射量Ｘ線又は核放射線であり得るが、その
他の種類の放射線も意図される。 なお、本発明の医薬の活性成分であるイノシト
ールトリホスフエートは非常に毒性が低く、イノ
シトールトリホスフエートを450mg／Kgで５匹の
マウスに静脈内注射したところ、15日後にすべて
のマウスが生存していた。 〔実施例〕 本発明の実施態様を以下実施例について更に具
体的に説明する。実施例１はカドミウムの注入後
のウサギの血液サンプル中での血小板凝集の出現
を示している。実施例２〜５は、そのような凝集
がIP3の注射又は経口投与によつて相殺され得る
ことを示している。実施例６はカドミウムの注入
後のマウスの種々の器官中にカドミウムが出現す
ることを例示している。実施例７は、カドミウム
の注入されてしまつているマウスの種々の器官中
のカドミウム含有率に対するIP2，IP3及びIP4の
それぞれの効果を示している。実施例８で開示さ
れているように、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，
２，６−トリホスフエートは、カドミウムの注入
されてしまつているマウスの肺、大動脈、心臓及
び脾臓中のカドミウム濃度の強力な減少を与え
る。実施例９はIP3が喫煙によつて引き起された
ヒトにおける血小板凝集の増加を防止することを
示している。実施例10には、遊離基によつて引き
起されたマウスにおける増加した血中グルコース
水準がIP3の注入によつて相殺され得ることが示
されている。実施例11〜15はIP3が遊離基の生成
を防止又は低下させることを示しており、実施例
16〜17は亜鉛及びカドミウムについてのIP6及び
IP3のそれぞれに対する結合定数についての実験
を例示している。実施例18〜24はIP3の製造及び
IP3を種々の異性体に分離することを示している。
実施例25は注射用のＤ−ミオ−イノシトール１，
２，６−トリホスフエートのカルシウム塩の溶液
の製造を示している。実施例26にはＤ−ミオ−イ
ノシトール１，２，６−トリホスフエートのカル
シウム塩の錠剤の製造が開示されている。 実施例１〜５のための準備方法 体重２〜2.5Kgのウサギ（ニユージランド ホ
ワイト、雄）を用いた。それらに実験の前10日
間、イノシトールホスフエートを含まない飼料を
与えた。 動物実験の手順 実施例１〜３（試験物質の静脈内注射）におい
ては、次の手順を用いた：時間 処 置 ０分生理食塩水１ml中のイノシトールホスフエー
ト又は生理食塩水のそれぞれの静脈内注
射。 １分血液サンプル１（９ml＋3.8％クエン酸ナトリ
ウム１ml）採取。 ２分生理食塩水0.5ml中のCdCl2としてのCd4μｇ
又は生理食塩水0.5mlのそれぞれの静脈内
注射。 ５分血液サンプル２（９ml＋3.8％クエン酸ナトリ
ウム１ml）採取。 実施例４−５（試験化合物の経口投与）におい
ては、最初の注射をそのイノシトールホスフエー
ト又は生理食塩水のそれぞれの経口投与に置き換
えた以外は同じ手順を用いた。注入容量は上記の
ものと同じであつた。経口投与を血液サンプル１
の前１時間で行なつた。血液サンプルの採取及び
第二の静脈内注射を上記のようにして行なつた。
実験の間ウサギは麻酔しなかつた。 サンプルの処理 各動物からの２つの血液サンプルを1200rpmで
10分間遠心分離し、そして血小板をもつた血漿を
得た。 ２つのサンプルからの血小板をもつた血漿をボ
ルン（Born）（J.Physiol：67、1968）に従つて
アグレゴメーター（aggregometer）（Chronopar
Corp Mod、440）中でADP（アデノシンジホス
フエート）の添加に対する応答に関して分析し
た。その２つのサンプルを計測器の２つのチヤン
ネル中で同じADP濃度（１〜20μM）で同時に分
析した。 この試験の原理は、血小板をもつ血漿は濁つて
おり、それで光に対して低い透過率をもつことで
ある。ADPを添加すると、血小板は凝集し、そ
して凝集塊を形成する。このことは透過率の増加
に帰着し、その透過率は計測器によつて定量化さ
れる。ADPに対する応答はスケール単位で測定
され、80スケール単位は最高の凝集を表わす。血
小板の反応性における変化を捕えるためのその方
法の最高の感度をもつために、ADPは５〜30ス
ケール単位の応答を引き起すべきである。このこ
とは普通には5μM ADPで達成されたが、しかし
ある動物においてはより低い又はより高い投与
（１〜20μM）が必要であつた。 試験の結果はサンプル２における最高の凝集
（スケール単位）マイナスサンプル１における最
高の凝集として表わされる。実施例１において
は、２つのサンプルにおける凝集の平均値も与え
られている。 血小板凝集の増進は喫煙後に、及び心臓血管病
において起ることが報告されており、そして血小
板凝集を抑制する薬剤は、例えば心臓血管病の治
療に価値があると信じられている。 実施例 １ 方法は上記の通りであつた。注入１は常に食塩
水であり、そして注入２は食塩水（13匹）又は
Cd（14匹）であつた。 結果は次の通りであつた。
【表】 処理
Cd処理 21.4 24.8 ＋3.4
従つてCd処理は血小板凝集の増加を引き起し、
一方わずかの増加は食塩水処理した動物で見られ
た。 実施例 ２ 方法は前記の通りであつた。生理食塩水中に溶
解させた２×10-6モルのイノシトールジホスフエ
ート（IP2）、イノシトールトリホスフエート
（IP3）又はイノシトールテトラホスフエート
（IP4）をウサギに静脈注射した。そのイノシトー
ルホスフエートIP2，IP3又はIP4はそれぞれIP6を
コムギフイターゼで加水分解する時に生成される
異性体混合物からなつていた。 次の結果が得られた。実施例１からのCd処理
されたウサギが比較のために含まれている。
【表】 その結果は、IP3がカドミウムの凝集化効果を
防止したことを示している。IP2は弱い防止効果
をもつていたが、一方IP4で処理した動物は一層
多量の凝集させ示した。 実施例 ３ 方法は前記の通りであつた。IP3の４種の異な
る異性体を試験し注射量は２×10-7モルであつ
た。異性体はＤ−ミオ−イノシトール１，２，６
−トリホスフエート（1.2.6）、Ｌ−ミオ−イノシ
トール−１，３，４−トリホスフエート
（1.3.4）、ミオ−イノシトール−１，２，３−ト
リホスフエート（1.2.3）及びＤ−ミオ−イノシ
トール１，２，５−トリホスフエート（1.2.5）
であつた。 その結果次の通りであつた：（実施例１からの
Cd処理したウサギが比較のために含まれている）
【表】 その結果は、試験した全ての異性体がカドミウ
ムで誘導された凝集を防止するのに良好な結果を
もつていたこと、及び最良の結果が1.2.6で得ら
れたことを示している。 実施例 ４ 方法は前記の通りであつた。IP3（Ｄ−ミオ−イ
ノシトール１，２，６−トリホスフエート）を生
理食塩水１ml中の投与量２×10-6モルで、又は生
理食塩水のみで経口的に与えた。 結果は次の通りであつた。
【表】 実施例１におけるように、Cdは血小板凝集の
増加を引き起した。この投与では、経口的に与え
られたIP3はこの増加を部分的に防止した。 実施例 ５ 方法は前記の通りであつた。IP3（Ｄ−ミオ−イ
ノシトール１，２，６−トリホスフエート）、投
与量２×10-5モルを経口的に与えた。実施例４か
らの食塩水＋Cd処理された動物は比較のために
含まれている。 次の結果を得た：
【表】 この実験で用いた投与量では、IP3は血小板凝
集に対するCdの影響を防止した。 血小板凝集の増加は動脈硬化症を引き起す最も
重要な因子の１つと見なされ、そしてカドミウム
（実施例２〜５）及び喫煙（実施例９）によつて
引き起される凝集を防止するIP3の能力は、IP3が
そのような病気を予備するか、又は緩和するのに
非常に有用であることを示している。 実施例 ６ 14匹のマウスを実験の前１週間及び実験の間フ
イチン酸及びイノシトールホスフエートを含まな
い飼料で飼つた。生理食塩水50μ中に溶解した
CdCl2としての2.5マイクロキユーリーの109Cdを
マウスに静脈内注射した。注射の７日後に、マウ
スを殺し、幾つかの器官を解剖し、重量測定し
た。諸器官中の放射性カドミウムの水準をガンマ
カウンターで計算することによつて求めた。結果
は次の通りであつた。 器 官 カウント数／分／組織１mg 肝 臓 542.3 腎 臓 356.3 心 臓 53.5 大動脈壁 29.4 肺 31.5 筋肉 1.8 筋肉又は脂肪組織のような一体の体組織と比較
して、有意量のCdが器官（心臓、同動脈壁、肺）
中に蓄積しており、そこではCd誘導の病気が実
験動物で見出されていた。 肝臓及び腎臓中のCdの高い水準は、これらの
組織がカドミウムを結合して無毒化するメタロチ
オネインを含有するという事実によつて説明され
る。従つて、これらの器官がほとんどのCdを吸
収したとしても、非常に高い水準が達せられるま
では傷害は生じない。 実施例 ７ 実験の開始時に体重18〜20ｇのマウスを用い
た。実験の間及び実験の前少なくとも７日間はイ
ノシトールホスフエートを含まない半合成飼料を
与えた。マウスを４つのグループに分けた。 それらは９日間毎日生理食塩水、イノシトール
ジホスフエート（IP2）、イノシトールトリホスフ
エート（IP3）又はイノシトールテトラホスフエ
ート（IP4）の腹腔内注入を受けた。イノシトー
ルホスフエートの投与量は10-8モル／日であつ
た。注入した容量は0.2mlであつた。IP2，IP3及
びIP4はフイチン酸をコムギフイターゼによつて
分解される時に生成される異性体混合物であつ
た。 実験の２日目に、第二の腹腔内注入の５〜10分
後に、全てのマウスに食塩水50μ中のCdCl2と
して2.5マイクロキユーリーの109Cdの腹腔内注入
を与えた。最後の腹腔内注入の後、マウスを殺
し、幾つかの器官を解剖して、重量を測定した。 種々の器官中の放射能をガンマカウンターで計
数することによつて測定した。IP3で処理した動
物の器官内の放射能を同じ時間食塩水で処理され
ていた対照動物のものと比較した。結果におい
て、種々のイノシトールホスフエートで処理され
た動物の器官内の放射能は対照中に見出された放
射能の％として表わされる。結果は次の通りであ
つた： 対照水準（対照＝100）の％としての、IP2，
IP3，IP4で処理されたマウスの器官のカドミウム
水準。各グループに15匹のマウス。 器 官 IP2 IP3 IP4 肺 111 80 113 心 臓 99 77 89 大動脈 95 89 81 脾 臓 151 81 132 唾液腺 104 82 89 肝 臓 100 100 101 腎 臓 101 102 94 その結果は、IP3が肝臓及び腎臓以外の研究し
た全ての器官でカドミウム水準の低下を引き起し
たことを示している。IP4では全ての器官ではな
くて幾らかの器官で低下が認められ、またIP2で
は正の効果は認められなかつた。 実施例 ８ 純粋な異性体Ｄ−ミオ−イノシトール１，２，
６−トリホスフエートを用いた点で相違して実施
例７の実験をくり返した。投与量は10-6モル／日
であり、マウスは４日間毎日注入を受けた。対照
グループは食塩水の注入を受けた。結果は次の通
りであつた： 対照値の％として表わした、Ｄ−ミオ−イノシ
トール１，２，６−トリホスフエートで処理した
マウスの器官のカドミウム水準。器 官 Cd水準 肺 74 心 臓 67 大動脈 65 脾 臓 57 唾液腺 87 肝 臓 100 腎 臓 104 これらの結果は、IP3の１，２，６異性体が肺、
大動脈、心臓及び脾臓のカドミウム濃度の強力な
低下を引き起すことを示している。肝臓及び腎臓
での水準は影響を受けなかつた。 実施例 ９ ヒトにおける喫煙後の血小板凝集に対するIP3
の効果を検討した。 ４人の若い健康な男性非喫煙者が、２つの場合
に、50mgのIP3を含有するカプセル又は50mgのプ
ラシーボを含有するカプセルを受けた。用いた
IP3はＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−ト
リホスフエートのカルシウム塩であつた。被験者
がIP3又はプラシーボのいずれを受けたかは被験
者も研究者も知らなかつた。 カプセルの摂取の２時間後に、血液サンプルを
採取した。被験者は次いで紙巻タバコ２本を早い
連続で喫煙した。喫煙の後第二の血液サンプルを
採取した。その２つのサンプルについてのADP
及びコラーゲンに対する血小板の凝集応答を、実
施例１における方法と本質的に同じ方法を用いて
求めた。その結果は喫煙前のサンプルから喫煙後
のサンプルへの凝集の変化として表わされる。正
の徴候は、喫煙後には凝集が一層強かつたことを
示している。
【表】 プラシーボのグループにおいては、喫煙は凝集
の増大を引き起し、それは凝集剤の低濃度で最も
顕著であつた。全ての場合に、この影響はIP3に
よつて相殺された。従つてIP3は喫煙によつて引
き起される血小板凝集の増加を防止する。 実施例 10 各グループ10匹のマウスにIP3（Ｄ−ミオ−イノ
シトール１，２，６−トリホスフエートのNa塩）
を３種の投与量水準で又は生理食塩水を腹腔内注
入した。この注入の30分後に、１つの対照グルー
プを除いた全てのマウスは食塩水中のアロキサン
50mg／Kgの静脈内注射を受けた。 動物はアロキサンの注射の前12時間及び後１時
絶食させた。アロキサン注射の72時間後にマウス
からの血液サンプルをグリコース水準に関して分
析した。その結果は次の通りであつた：
【表】 アロキサンはインシユリン生産細胞中での促進
遊離基反応によつて糖尿病を引き起し、そして血
中グリコース水準を増加させた。IP3により投与
量に依存した血中グルコース水準の低下があり、
その最高の投与量はアロキサンに対してある程度
の保護を与えた。 実施例 11 FeCl30.3mM、エチレンジアミン四酢酸
（EDTA）5.0mM、トリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン（TRIS）50mM及びNaN31.0Mを
含有する水溶液を調製した。溶液中で錯体Fe3+
−EDTA−N3が生成された。 光吸収の最大値は409nmの波長で検知された。 FeCl30.3mM、EDTA50mMおよび
TRIS50mMを含有する他の水溶液を調製した。
溶液中で錯体Fe3+−EDTA−H2Oか生成された。
光吸収の最大値は409nmの波長では検知されなか
つた。 結果における上記の相違は、N3 -がFe3+−
EDTA錯体に結合する１個の水分子を競合的に
置き換えることに依存する。このことは、Fe3+
−EDTA錯体が結合部位をもち、これが分離で
きる水分子によつて占められていることを示して
いる。 鉄がヒドロキシル基の生成を触媒作用すること
が更に知られている。これらの生成のためには鉄
への１個の水分子の結合が必要とされる。 このことは、EDTA−Fe3+錯体中のEDTAが
鉄によつて触媒作用されるヒドロキシル基の生成
を抑制することができないことを意味している。 EDTAをIP3で置換した点の相違で上記の実験
をくり返した。 吸収の最大値は波長409nmでは得られなかつ
た。 この結果は、IP3をもつFe3+錯体は水を結合し
ないことを意味している。それ故に遊離基の生成
は防止される。 実施例 12 KH2PO448mM、アスコルビン酸ナトリウム
2mM、H2O20.1mM、Fe0.5mM及びデオキシリ
ボース1.7mMからなる反応混合物を37℃で１時
間保温した。EDTA1mM又はイノシトールトリ
ホスフエート（IP3）1mMを含有する類似の反応
混合物を同様に保温した。用いたIP3はＤ−ミオ
−イノシトール１，２，６−トリホスフエートで
あつた。 保温の後、NaOH50mM中のチオバルビタル酸
1.65ml及び2.8％トリクロロ酢酸1.65mlを上記反応
混合物２ml中添加した。その混合物を100℃に20
分間加熱しそしてブランクとして水を用いて
532nmでの吸光度を測定した。 実験をFe2+（Fe（NH4）SO4）及びFe3+（FeCl3）
の形態の鉄を用いて実施した。その結果は次の通
りであつた。 532nmでの吸光度として表わされる、IP3又は
EDTAの存在下ではFe2+及びFe3+によつて触媒
作用される遊離基の製造。 グループ Fe2+ Fe3+ 対照 0.76 0.79 EDTA 2.2 1.86 IP3 0.46 0.43 これらの結果は、反応混合物中での遊離基の生
成がIP3の添加後に40％だけ少なくされたことを
示している。EDTAの添加は逆の効果をもつて
いた。それは遊離基の製造を強力に増加させた。
従つて、IP3は鉄依存の遊離基生成を低下させる
ことが示された。 実施例 13 脂質の過酸化を脂質ミセル中で研究した。次の
反応混合物を２時間37℃で保温した： 0.4mlクラーラ・ラブス（Clark−Lubs）の緩
衝液PH5.5 0.2ml リン脂質リポソーム 0.1ml IP30.5〜5mM又は0.1ml H2O 0.1ml Fe2+1mM又は0.1ml H2O 0.1ml Al3+4mM又は0.1ml H2O 0.1ml H2O IP3はＤ−ミオ−イノシトール１，２，６−ト
リホスフエートであつた。保温の後、チオバルビ
タル酸0.5ml＋25％HCl0.5mlを添加し、そしてそ
の混合物を100℃で15分間加熱した。ルブロール
（lubrol）PX1％（シグマ）１mlを添加し、そし
て脂質の過酸化を532nmでの吸光度を測定するこ
とによつて測定した。結果は次の通りであつた：
【表】 Fe2+は脂質の過酸化を引き起した（実験１対
10）。Al3+それ自体は過酸化を引き起さなかつた
が（実験２対10）、Fe2+とAl3+との組合せはFe2+
単独よりもかなり強力な過酸化を引き起した（実
験１対３）。IP3の添加はFe2+とAl3+との間の相
互作用を完全に防止した（実験３対４）。Fe2+の
みをもつ系においては、IP3はラジカル生成の顕
著な低下を引き起した。 実施例 14 脂質の過酸化を脂質ミセル中で研究した。次の
反応混合物を２時間37℃で保温した： 0.4ml クラーク・ラブスの緩衝液、PH5.5 0.2ml リン脂質 リポソーム 0.1ml IP310mM又は0.1ml H2O 0.1ml Fe2+ 1mM 0.1ml Cd2 +1mM又は１mlPb2+1mM又は0.1ml
H2O 0.1ml H2O IP3はＤ−ミオ−イノシトール１，２，６−ト
リホスフエートであつた。保温後、チオバルビタ
ル酸0.5ml＋25％HCl0.5mlを添加し、そしてその
混合物を100℃で15分間加熱した。ルブロールPX
％（シグマ）１mlを添加し、そして脂質の過酸化
を532nmでの吸光度を測定することによつて測定
した。結果は次の通りであつた：
【表】 脂質の過酸化はFe2+によつて引き起され（実
験１）、Cdによつて強力に増大され（実験２）ま
たPbによつて強力に増大された（実験４）。これ
らの両金属の効果はIP3によつて強力に相殺され
た（実験３対２及び５対４）。 実施例 15 下記の組成をもつ反応混合物を５分間37℃で保
温した： KH2PO4緩衝液PH7.4 20mM EDTA 0.1mM サリチレート 1mM アスコルベート 1mM H2O2 3.3mM Fe3+ 0.05mM IP3 ０，２，５，５又は10mM サリチレートの酸化によつて生成された生成物
をHPLCで定量化した。そのIP3はＤ−ミオ−イ
ノシトール１，２，６−トリホスフエートであつ
た。 その系はラジカル掃去を研究する。これらの反
応条件下では、全てのFe3+がEDTAとで錯体を
生成する。Fe−EDTA錯体は遊離基生成を誘導
し、またサリチレートの酸化を防止するIP3の能
力を研究する。 実験結果は次の通りであつた：
【表】 従つて、IP3ラジカル掃去剤として作用するこ
とができ、それによつて遊離基で誘導されたその
他の分子に対する損害を防止する。 実施例 16 IP62μM及び等量の陽イオンを含有する水溶液
５mlを水酸化ナトリウム溶液10mMで滴定した。 その陽イオンは塩化カドミウム及び硫酸亜鉛の
形態のカドミウムイオン及び亜鉛イオンであつ
た。 PHは添加した水酸化ナトリウムの量の関数とし
て求めた。 IP3を用いて上記の実験をくり返した。 実験の結果は、PH範囲４〜８においては亜鉛は
Cdよりも強力にIP6に結合することであつた。
IP3については逆が真である。即ちカドミウムが
亜鉛よりも強力に結合する。 実施例 17 錯体IP3−カドミウムについての結合定数を
NMRで概算した。 その定数をEDTA−カドミウム及びパルプア
ルブミン−カドミウムのようなその他の錯体の比
較研究によつて概算した。 IP3−カドミウムについての結合定数（Ｋ）は
109であつた。 実施例 18 コムギフイターゼによるフイチン酸ナトリウム
の加水分解及びイノシトールホスフエート混合物
の分別。 フイチン酸ナトリウム（コーンから得られたも
の、Sigma Chemical社）1.6ｇを酢酸ナトリウ
ム緩衝液（PH5.2）650ml中に溶解させた。コムギ
フイターゼ（EC3.1.3.26、0.015U／mg、Sigma
Chemical社からのもの）2.7ｇを添加し、そして
その混合物を38℃で保温した。 脱リン酸化に続けて、解放された無機リンを測
定した。３時間後の50％無機リンが解放された時
に、加水分解を、アンモニア30mlを添加してPH12
とすることによつて停止させた。イノシトールホ
スフエートを含有する液体混合物を得た。 その混合物350mlをイオン交換カラム（ダウエ
ツクス１、塩化物形、25mm×25mm）を通過させ、
そして塩酸の線状勾配（０〜0.7NHCl）で溶出
させた。溶出された画分のアリコートを、リン及
びイノシトールの含有率を求めるために完全に加
水分解させた。ピークは種々のイノシトールトリ
ホスフエートに相当する、即ち１つのピークはイ
ノシトールホスフエート等からなるリン対イノシ
トールの比が３：１であるものである。リン対イ
ノシトールの比が３：１である２つの画分が得ら
れた。 実施例 19 イノシトールトリホスフエートの分別。 リン対イノシトールの比が３対１である、実施
例18で得た第一画分100mlを中和し、そして0.1M
酢酸バリウム溶液の10％過剰量の添加の後にバリ
ウム塩として沈澱させた。その沈澱した塩600mg
を稀釈塩酸50ml中に溶解させた。その溶液をイオ
ン交換カラム（ダウエツクス１、塩化物形、25mm
×2500mm）で、溶出液として稀釈塩酸を用いて分
離した。溶出した画分のアリコートをリンについ
て分析した。イノシトールトリホスフエートの異
性体からなる３つのピークを見ることができた。 実施例 20 NMRによるイノシトールトリホスフエートの
異性体の構造決定。 実施例19で得られた３つのピークをＨ−NMR
によつて分析した。データーは、それらのピーク
がそれぞれミオ−イノシトール−１，２，６−ト
リホスフエート、ミオ−イノシトール１，２，３
−トリホスフエート及びミオ−イノシトール１，
２，４−トリホスフエートからなることを示して
いる。 リン対イノシトールの比が３対１である、実施
例18で得られた第二の画分をＨ−NMRによつて
分析した。データーは、その画分がミオ−イノシ
トール１，２，５−トリホスフエートからなるこ
とを示している。 実施例 21 イノシトールトリホスフエートの光学異性体の
決定。 実施例20に従つてNMRでミオ−イノシトール
１，２，６−トリホスフエート及びミオ−イノシ
トール１，３，４−トリホスフエートであると決
定された化合物20mgを、アセチル化セルロースに
基づくキラルコラム（Merck社からのもの、20
mm×300mm）で、溶出液としてエタノールと水と
の混合物を用いて更にクロマトグラフイー分析し
た。その画分を旋光計で分析した。理解できるよ
うに各化合物はそれぞれＤ−ミオ−イノシトール
１，２，６−トリホスフエート及びＬ−ミオ−イ
ノシトール１，３，６−トリホスフエートである
１つの光学異性体からなりたつている。 実施例 22 製パン用イーストによるフイチン酸ナトリウム
の加水分解及びイノシトールホスフエート混合物
の分別。 フイチン酸ナトリウム（コーンから得られたも
の、Sigma Chemical社）0.7ｇを酢酸ナトリウ
ム緩衝液（PH4.6）600ml中に溶解させた。
Jastbolaget社（スウエーデン）からの製パン用
イースト（乾燥物質28％、窒素含有率２％、リン
含有率0.4％）50ｇを撹拌しながら添加し、そし
て保温を45℃で続けた。脱リン酸に続いて、解放
された無機リンを求めた。７時間後の50％の無機
リンが解放された時に、その加水分解を、アンモ
ニア30mlを添加してPH12とすることによつて停止
させた。その懸濁液を遠心分離し、そしてその上
澄みを集めた。 その上澄み400mlをイオン交換カラム（ダウエ
ツクス１、塩化物形、25mm×250mm）を通過させ、
そして線状勾配の塩酸（０〜0.7N HCl）で溶出
させた。 溶出した画分のアリコートを、リン及びイノシ
トールの含有率を求めるために完全に加水分解し
た。そのピークは種々のイノシトールホスフエー
トに相当しており、即ち、１つのピークはイノシ
トールトリホスフエート等からなるリン対イノシ
トールの比３対１をもつていた。 実施例 23 イノシトールトリホスフエートの異性体の構造
決定。 リン対イノシトールの比が３対１である実施例
22で得た画分を中和し、そしてＨ−NMRでの分
析の前に蒸発処理した。データーは、ピークがミ
オ−イノシトール１，２，６−トリホスフエート
からなることを示している。 実施例 24 ミオ−イノシトールトリホスフエートの光学異
性体の決定。 実施例23に従つてNMRで決定された化合物10
mgを分析した点で相違するが実施例21で記載した
方法と同じ方法を用いた。理解できるように、そ
の化合物は１つの光学異性体、Ｄ−ミオ−イノシ
トール１，２，６−トリホスフエートからなりた
つていた。 実施例 25 注射用のＤ−ミオ−イノシトール１，２，６−
トリホスフエートのカリウム塩の溶液。 IP3のカリウム塩0.5ｇ及びNacl0.77ｇを、ヒト
又は動物に注射するのに適した溶液を生成させる
ために、注射用の水98.73ml中に溶解させた。 実施例 26 Ｄ−ミオ−イノシトール１，２，６−トリホス
フエートのカルシウム塩の錠剤。 Ｄ−ミオ−イノシトール１，２，６−トリホス
フエートのカルシウム塩の錠剤を次の方法で作つ
た。Ｄ−ミオ−イノシトール１，２，６−トリホ
スフエートのカルシウム塩50ｇ、ラクトース132
ｇ及びアカシア６ｇを混合した。純水を次いでそ
の混合物に添加し、そして適した稠度が得られる
まで混合を続けた。その混合物をふるいにかけそ
して乾燥させた。次いでその混合物をタルク10ｇ
及びステアリン酸マグネシウム２ｇと配合した。
その混合物をそれぞれ200mgの錠剤に圧縮した。 実施例 27 14匹の家兎にコレステロール含有率0.05％、バ
ター含有率18％を加えた標準食餌を与えた。６匹
には、さらに食餌中にＤ−ミオ−イノシトール
１，２，６−トリホスフエート（IP3）200mg／Kg
を加えた。実験は６ケ月継続した。この期間が終
了した後、家兎を殺し、大動脈硬化症を調べた。
その結果、IP3を投与せる６匹中４匹には病変は
認められなかつたが、非投与の８匹には全て動脈
硬化が認められた。IP3の投与によつて動脈硬化
が顕著に抑制されることが判る。 実施例 28 それぞれ６匹のラツトからなる２群に飽和脂肪
約30％を含有するカゼインベース食餌を与えた。
一つの群にはＤ−ミオ−イノシトール１，２，６
−トリホスフエート（IP3）200ppmを食餌と共に
与え、他の群は比較対照とした。２ケ月の後、ト
ロンビンに応答せる血小板凝集を調べた。結果は
次のとおりであつた。 治療 トロンビンによる血小板凝集 動物数 対照 2.1±0.9 ６ IP3 0.5±0.01 ６ ２ケ月に亘るIP3の投与によつて、対照動物と
比較して、トロンビンによる血小板凝集が顕著に
低下することが判る。 実施例 29 Ｄ−ミオ−イノシトール１，２，６−トリフオ
スフエート（IP3）の存在下におけるハムスター
頬窩の微小循環におけるADPによる血栓生成を
調べた。麻酔動物の頬窩を裏返して、細動脈の近
くにADPを入れた微量ピペツトを置いた。ADP
は血管内に移動し、細静脈の内壁に血栓の生成を
誘発した。血栓の生長速度が抗血栓性化合物の活
性評価の目安となる。 IP35mg／Kgを10分間に亘つて注入によつて投与
した。５分間隔で血栓生長速度を測定した。注入
から10分後に血栓生長抑制率40％が得られた。こ
のことからIP3が優れた抗血栓性化合物であるこ
とが判る。 実施例 30 ラツトに対するカドミウムの少量長期経口投与
は中庸の血圧亢進症を誘発する。 64匹の雌ラツト（４群、各群16匹）にCdを含
まないライ麦ベース食餌を与えた。実験は２つに
区分した。 第１区分：血圧亢進試験、第１群および第２群
は対照とし、第３群および第４群には飲料水中に
0.1ppmのCdを入れた。 第２区分：Cdによる血圧亢進の低減、どの群
にもCdは与えず、第２群と第４群にＤ−ミオ−
イノシトール１，２，４−トリフオスフエード
（IP3）を飲料水を通じて与えた。 実験期間中４週毎に心収縮期血圧を尾かつ法に
より測定した。結果は以下のとおりであつた。 心収縮期血圧（mmHg） 第１区分 第２区分 第１群 120 120 第２群 119 125 第３群 136 138 第４群 133 124 上記結果から、Cd誘発血圧亢進はIP3の添加
（第４群）により低減されることが判る。 実施例 31 フロイント完全アジユバントの注射によつてラ
ツトに関節炎の亢進が認められる。この症状は約
12日以内にいくつかの関節に赤い腫張として発現
する。炎症の程度は次の基準で評価した。炎症の程度（等級） 後足の外観 ０ 症状なし １ 微かに赤味あり、腱見える ２ 赤味腫張あり、腱見えない ３ 腫張は足首の裏に拡がる ４ 腫張が大きく、関節がゆが
む 体重約200ｇの26匹のラツトを２群に分け、両
群のラツトともハロタンで麻酔し、アジユバント
溶液（ミオ−バクテリウム・ブチリシウムのパラ
フイン油溶液、10mg／ml）0.1mlを第０日に尾基
部に皮内注射した。 第１群の12匹のラツトにはＤ−ミオ−イノシト
ール１，２，６−トリフオスフエート（IP3）50
mgを実験期間（22日間）中毎日皮下注射した。第
２群の14匹は対照として毎日生理食塩水を注射し
た。第12日に炎症が発現した。炎症は第12日から
第22日までの間１日おきに観察した。結果は以下
のとおりであつた。
【表】 上記の結果からIP3が関節炎に対し非常に有効
なことが判る。 本発明を更に理解する目的で、本発明のIP3異
性体の式を後記する。IP6，IP5，IP4及びIP2につ
いても式が与えられている。 ミオイノシトールの低級リン酸エステルはリン
酸基がイノシトール環上に位置している場所に依
存して命名され、番号付けは可能な限り低い位置
番号となるようにされる。Ｌ及びＤはそれぞれ時
計回り及び反時計回りの計数を表わし、また最も
低い位置番号を与える数値に依存して用いられ
る。軸のリン酸基をもつ炭素原子は常に位置番号
２をもつ。下記の構造式は酸形に簡単にされてい
る。
【式】 ミオ−イノシトール；C6H6（OH）6
【式】 １，２，３，４，５，６−ヘキサキス（二水素
リン酸）−ミオ−イノシトール又はミオ−イノシ
トールヘキサキス（ホスフエート）又はIP6
【式】 Ｄ−ミオ−イノシトール１，２，６−トリホス
フエート又はＤ−１，２，６−IP3
【式】 Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，５−トリホ
スフエート又はＤ−１，２，５−IP3
【式】 ミオ−イノシトール−１，２，３−トリホスフ
エート又は１，２，３−IP3
【式】 Ｌ−ミオ−イノシトール−１，２，−ジホスフ
エート又はＬ−１，２，−IP2
【式】 Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，５，６−テ
トラホスフエート又はＤ−１，２，５，６−IP4
【式】 Ｌ−ミオ−イノシトール−１，２，３，４，５
−ペンタホスフエート又はＬ−１，２，３，４，
５−IP5

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 医薬として活性な金属結合剤としてイノシト
    ールトリホスフエートの少なくとも１種の異性体
    またはその塩を含む医薬用金属結合組成物。 ２ イノシトールトリホスフエートの少なくとも
    １種の異性体またはその塩を含んで成る、体内で
    カルシウムレベルを低下させるための医薬組成
    物。 ３ イノシトールトリホスフエートの少なくとも
    １種の異性体またはその塩を含んで成る、血小板
    凝集阻害用医薬組成物。 ４ イノシトールトリホスフエートの少なくとも
    １種の異性体またはその塩を含んで成る、糖尿病
    の予防又は治療用医薬組成物。 ５ イノシトールトリホスフエートの少なくとも
    １種の異性体またはその塩を含んで成る、上昇し
    たグルコースレベルを低下させるための医薬組成
    物。 ６ イノシトールトリホスフエートの少なくとも
    １種の異性体またはその塩を含んで成る、関節炎
    の予防又は治療用医薬組成物。 ７ イノシトールトリホスフエートの少なくとも
    １種の異性体またはその塩を含んで成る、動脈硬
    化症の予防又は治療用医薬組成物。 ８ イノシトールトリホスフエートの少なくとも
    １種の異性体またはその塩を含んで成る血栓症の
    予防又は治療用医薬組成物。
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