JPH04504847A - インスリン抵抗性糖尿病のための食事用補添物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 インスリン抵抗性糖尿病のための食事用補添物Ｌｌ皇１ 本発明は、症候性のインスリン抵抗性糖尿病（１ｎｓｕＩｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａ ｎｔ　ｄｉａｂｅｔｅｓ）の治療のための補添物およびインスリン抵抗性着床病 の発生因子を有する患者における臨床的症状の発生を阻止するための方法に関す る。より詳細には、Ｄ−キロ−イノシトール（Ｄ−ａｈｌｒｏ−ｉｎｏｓｉｔｏ ｌ）からなる食事用補添物を提供するものである。

ＬＩＬ術 係属中のＬａｒｎｓｒ、Ｋａｎｎｉｎｇｔｏｎ、　Ｈｕａｎｇおよび５ｈｅｎら の米国特許出願第０７７３２０．４８４号に開示されているように、特にピルビ ン酸デヒドロゲナーゼの活性化および他の酵素系の阻害に関して、インスリンの 活性を媒介すると思われる少なくとも二つの物質の実質的に均質にまでの精製が 成された。ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）を活性化する生物学的活性を 有するインスリンメゾイエイタの構造分析によって、驚いたことに、このメゾイ エイタが光学活性を有する炭水化物であるＤ−キロ−イノシトールを含むグリコ ホスファチジルイノシトールのアンカー型（ａｎｃｈｏｒ−ｔｙｐｅ）分子から なるものであると同定された。米国特許出願第０７７３２０．４８５号（発明者 Ｌａｒｎｅｒ、Ｋｅｎｎｉｎｇｔｏｎおよび５ｈｅｎ）に開示されたさらなる研 究によって、非糖尿病の対照個体群に見られるレベルと対照的に、タイプＩＩ、 すなわちインスリン抵抗性糖尿病患者においてはＤ−キロ−イノシトールが存在 しないかまたはきわめて低いレベルで存在することが示された０例えば、糖尿病 患者では約９００ナノグラム／　ｍ　１である。タイプＩＩ糖尿病では一貫して 約２００ナノグラム以下である。

この違いに基づいて、床および他の体液中にＤ−キロ−イノシトールが存在する かどうかを決定するために、スクリーニング診断が確立された。Ｄ−キロ−イノ シトールが存在しないことは、タイプＩ！糖尿病の臨床的症状の発生の遺伝的要 因を有することの証明、またはいくつかまたはすべての古典的な臨床的症状を示 している患者におけるタイプＩＩ糖尿病の存在の確認を与える。

さらなる研究によって、インスリン抵抗性着床病は、事実、ＦＤＨの活性化の要 因となるインスリンメゾイエイタにおいて不可欠な炭水化物であるＤ−キロ−イ ノシトールのインビボ合成の遺伝的不能による可能性が示された。二のキロ糖（ ｃｈｉｒｏ　ｓｕｇａｒ）は、この化合物を合成してそれによってインスリンメ ゾイエイタを形成するために必要な合成経路における欠乏を補充しようとしても 、従来の食事においてはその充分量を供給することができない、インスリンメゾ イエイタが存在しない場合には、インスリンの投与はタイプＩＩ糖尿病の症状へ の対処にはならないだろう。

したがって、症候性のタイプＩＩインスリン抵抗性糖尿病の臨床的症状の発生の 遺伝的因子を有する患者においてその発生を予防するための、およびタイプ■Ｉ 糖尿病の臨床的症候を示している患者に対処するための効果的な方法を見出すこ とが、当業者の課題として残されていた。

ｌに■ｊ 上記の目的および以下の詳細な記載によって明かとされる他の目的は、治療宥効 量のＤ−キロ−イノシトールを含む食事用補添物を供給することによって達成さ れる。この炭水化物は、それをメチルエステルのかたちで含む松葉、別名ガルバ ンゾビーン（ｇａｒｂａｎｚｏ　ｂｅａｎｓ）として知られているヒョコマメ、 および他の天然源から単離することが７きる。適当な治療量でビタミンとして投 与される場合は、この炭水化物は消化管系の壁を介して直接に吸収され、インス リンメゾイエイタの合成に用いられる。

た　の　の 本発明の焦点であり、必須の非食餌性炭水化物であるＤ−キロ−イノシトールは ミオ−イノシトールに関連し、その種々の光学的活性化合物の構造は以下に示さ れる通りである。

Ｄ−キロ−イノシトール　Ｌ−キロ−イノシトール　ミオ−イノシトール　。

Ｄ−キロ−イノシトールは、生体によってすぐに吸収できないかたちで非食餌の 原料から入手することができる。すなわち、Ｄ−キロ−イノシトール（ＤＣＩ） のメチルエステルはシュガーパイン広葉樹材（ＰｔＮＵＳＬＡＭＢＥＲＴＩＡＮ Ａ　ＤＯＵＧＬ）　（Ａｎｄｅｒｓｏｎ、　ＡＢ　１９５３．　Ｅｎｄ、　Ｅｎ ｇ、　Ｃｈｅｌｌ、　４５，５９３−５９６）に見出される１種々のエステル化 されたかたちもまた豆類から単離することができる（　Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒ、Ｔ 、　Ｆ、、Ｈｏｒｌｌａｎ＋１．、Ｗｕｅｒｓｃｈ、　Ｐ、　１９７８、Ｊ、　 Ｓｃｉ、　Ｆｏｏｄ　Ａｇｒｉｃ、、２９．１４８−１５４）　、Ｌかし、充分 な量の吸収可能な糖自体は、通常の食事用食品には含まれず、これではこの糖の 合成不能を補うことはできない、この合成不能が、ＦＤＨの活性化の要因となる インスリンメゾイエイタの形成を妨げている。したがって、この欠乏の結果とし て糖尿病症状を示している個体はインスリンによる治療には反応しないであろう 、これはタイプＩＩの古典的な表現型すなわちインスリン抵抗性糖尿病である。

これらの個体には、はとんど効果のない治療法しか利用できなかった。

インビボの治療有効レベルのＤ−キロ−イノシトールの供給のための食事用補添 物のビタミン量での供給によって、この欠乏が克服される。上述したスクリーニ ングテストによって、インスリン抵抗性糖尿病の臨床症状の発生因子を遺伝的に 有すると同定された個体へのＤ−キロ−イノシトールの投与により、インスリン 抵抗性そのものの原因、すなわちメゾイエイタの合成の欠失を解消できるので、 これら臨床症状の発生を予防するためにＤ−キロ−イノシトールの投与を用いる ことが可能である。同様に、メゾイエイタの欠如に依存する程度にまで臨床症状 を示す個体は、この食事用補添物の簡単な投与処置で治療できる。最少限度、こ の食事用補添物の投与によって、インスリン抵抗性が除去、され、糖尿病状態が 従来のインスリン療法によって治療できるようになるはずである。

上記したように、Ｄ−キロ−イノシトールは、精製および説エステル化反応によ って天然源から単離することができる。これはまた、３位置の水酸基の直接転位 によって、入手が容易なミオ−イノシトールから直接に合成することもできる。

上記したように、非糖尿病患者、および糖尿病状態にない個体においても、ＤＣ Ｉは高い濃度では存在しない、したがって、この食事用補添物の必要量は、臨床 的に現われるインスリン抵抗性糖尿病を予防するための、またそれらの発生因子 を有する個体においては臨床症状の発生を阻止するための、適切な手段を提供す るに必要なビタミンと同程度の濃度となる。一般に、投与量は２５〜１００ミリ グラムの範囲で、いろいろな経由で行えばよい、上記したように、この炭水化物 は直接吸収され、したがって経口投与が最も都合がよい、他のかたちの投与もま た適当である。

活性剤であるＤＣＩは、単一で、または他の活性物質とともに投与してもよい、 活性物質は、経口投与における味のよい調製物を提供するために、甘味料、香味 剤、着色剤および保存料からなる群から選択される添加剤と組合わせてもよい０ 錠剤の製造に適している薬剤学的に許容され得る無毒性賦形剤との混合物として 活性成分を含有する錠荊でも良い、これら賦形剤としては、例えば、炭化カルシ ウム、炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウムまたは燐酸ナトリウムなどの不活 性希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの顆粒化および崩壊荊、 デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤、およびステアリン酸マグ ネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤があげられる０錠剤は、被覆 しなくても、または消化管における崩壊および吸着を遅延させてそれによってよ り長期にわたる持続する作用を提供するために既知の方法で被覆してもよい１例 えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの連数 物質を単一でまたはワックスとともに用いてもよい。

経口使用のための製剤はまた、活性成分を炭酸カルシウム、燐酸カルシウムまた はカオリンなどの不活性固体希釈剤とともに混合して内包するハードゼラチンカ プセルとして、または、活性成分を水あるいはピーナツ油、液状パラフィンもし くはオリーブ油などの油脂媒体とともに混合して内包するソフトゼラチンカプセ ルとして提供することもできる。

本発明に係る水懸濁液は、活性物質を、水懸濁液の製造に適する賦形剤との混合 物として含む、そのような賦形剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロ ース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナ トリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの 懸濁剤、および天然産のホスファチド（例えばレシチン）、酸化アルキレンの脂 肪酸との縮合産生物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、酸化エチレ ンの長鎖脂肪族アルコールとの縮合産生物（例えば。

ハプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸およびヘキシトールに由来する 部分エステル化物と酸化エチレンとの縮合産生物（例えば、モノオレイン酸ポリ オキシエチレンソルビトール）、または脂肪酸および無水へキシトールに由来す る部分エステル化物と酸化エチレンとの縮合産生物（例えば、モノオレイン酸ポ リオキシエチレンソルビタン）などの分散または湿潤剤があげられる。水懸濁液 はまた、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシルベンゾエートなどの一つま たはそれ以上の保存料、一つまたはそれ以上の着色剤。

一つまたはそれ以上の香味剤およびショ糖またはサッカリンなどの甘味料を含ん でもよい。

油脂懸濁液は、活性成分を、ピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など の植物油、または液状パラフィンなどの鉱物油に懸濁させて調製すればよい。

油脂懸濁液は、ハチ蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの濃厚化剤 を含んでもよい、上記した甘味料および香味剤を、味のよい経口調製物を提供す るために加えてもよい、これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加 えて保存してもよい。

水の添加による水懸濁液の調製に適している本発明の分散可能な粉末および顆粒 には１分散または湿潤剤、懸濁剤および一つまたはそれ以上の保存料との混合物 として活性成分が含まれる。適当な分散または湿潤剤および懸濁剤は、上記に開 示されたもので例示される。

例えば甘味料、香味および着色剤などの追加の賦形剤を加えることもできる。

本発明の薬剤組成物はまた、水中油（ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ）乳濁液のかた ちでもよい、油脂相は、オリーブ油またはピーナツ油などの植物油、液状パラフ ィンなどの鉱物油またはこれらの混合物でもよい、適当な乳化剤としては、アラ ビアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然に産生されるゴム、大豆レシチンな どの天然に産生されるホスファチド、脂肪酸とモノオレイン酸ソルビタンなどの へキシトールとから誘導されるエステルまたは部分エステル化物、およびモノオ レイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの該部分エステル化物と酸化エチレ ンとの縮合産生物があげられる。また、乳濁液は甘味料および香味剤を含んでも よい。

シロップおよびエリキシル剤を、グリセロール、ソルビトールまたはシミ糖など の甘味料を用いて調製してもよい、そのような調製物もまた、粘滑剤（ｄｅｍｕ ｌｃａｎｔ）　、保存料、香味剤または着色剤を含んでもよい。

本発明の薬剤組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液などの滅菌注射用調製 物のかたちでもよい、この懸濁液は、上記した適当な分散または湿潤剤および懸 濁剤を用いて既知の方法によって調製すればよい。

滅菌注射用調製物はまた、１．３−ブタンジオールなどの無毒性で非経口投与に 容認される希釈剤または溶媒の溶液または懸濁液でもよい、用い得る容認される 担体および溶媒としては、水がある。

ＤＣｒの投与によ□る毒性または有−害な副作用・は知られていない、きわめて 低濃度で治療的レベルが達成されるために、ＤＣＩは、実際に、上述したスクリ ーニング試験によって、タイプ■■の臨床症状を呈すると診断されたもの、また は遺伝的にその発生因子を有すると診断されたもののいずれに対してもそれらの すべてに投与することができる。したがフて、ここで示される食事用補添物は、 臨床症状を起こすおそれのあるまたは臨床症状を呈している一歳以上の乳幼児お よび他のすべての年齢層のものに投与してもよい、−歳以下では、消化系の発達 が不充分であるためにこの食事用補添物の添加による良い結果を得ることができ ないと考えられる。

上記のように開示される本発明は、特定の実施例、投与量レベル、担体および添 加物について記述された。

ここに付する特許請求の範囲内での、他の型、変化および組合せが発明的技術を 要することなく当業者には想起されるであろう、そのような変更は、付した特許 請求の範囲の規定において本発明から通説するものではない。

国際調査報告 ＰＣ’ｒ／ＵＳ９０／ＱｌｌＱｇ （ｃｏｎｔｉｎｕｅｄ） ！’ｃＴ／Ｕ５９０１０１１０９

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．ヒト患者における治療的レベルを供給するための充分な量であって、ビルビ ン酸デヒドロゲナーゼを活性化するインスリンメディエイタの合成を達成するた めに充分な量のＤ−キローイノシトール（ＤＣＩ）を含む食事用穂添物。
2. ２．該Ｄ−キローイノシトールが２５〜１００ミリグラムの量で存在する請求項 １に記載の公事用補添物。
3. ３．該ＤＣＩが経口投与に適するかたちに調製されている請求項１に記載の食事 用補添物。
4. ４．ＤＣＩが経口投与以外の投与に適するかたちに調製されている請求項２に記 載の食事用補添物。
5. ５．タイプＩＩインスリン抵抗性糖尿病を呈する個体に、ビルビン酸デヒドロゲ ナーゼを活性化するインスリンメディエイタのインビボ合成に充分なＤ−キロー イノシトールの治療的レベルを提供するに充分な量のＤ−キローイノシトールを 投与することを含むタイプＩＩインスリン抵抗性糖尿病を呈する個体の治療的処 置法。
6. ６．該Ｄ−キローイノシトールが２５〜１００ミリグラムの量で存在する請求項 ５に記載の方法。
7. ７．該Ｄ−キローイノシトールが経口的に投与される請求項５に記載の食事用補 添物。
8. ８．インスリン抵抗性糖尿病の臨床症状を呈し得る患者に、食餌補添物としての Ｄ−キローイノシトールを、ビルビン酸デヒドロゲナーゼを活性化できるインス リンメディエイタのインビボ合成のための治療的レベルを提供するに充分な量で 投与することを含むタイプＩＩすなわちインスリン抵抗性糖尿病の臨床症状のそ れらの症状を呈することによる発生を防止する方法。
9. ９．該ＤＣＩの２５〜１００ミリグラム量を投与する請求項８に記載の方法。
10. １０．該ＤＣＩを経口的に投与する請求項８に記載の方法。