JP6838146B2

JP6838146B2 - ピニトール、ｄ−カイロ−イノシトール、又はこれらの類似化合物を有効成分として含む、女性の更年期症状の改善、予防、又は治療用の組成物

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Publication number: JP6838146B2
Application number: JP2019518411A
Authority: JP
Inventors: ヒョングン・ミョン; クァンギュ・キム
Original assignee: ディーワイナチュラルカンパニーリミテッド
Priority date: 2016-10-06
Filing date: 2016-10-06
Publication date: 2021-03-03
Anticipated expiration: 2036-10-06
Also published as: US11040016B2; EP3530267B1; WO2018066730A1; CN109982691A; EP3530267A4; JP2019530701A; US20200038339A1; EP3530267A1

Description

本発明は、ピニトール、Ｄ−カイロ−イノシトール、又はこれらの類似化合物を有効成分として含む、女性の更年期症状の改善、予防又は治療用の組成物に関するものである。

閉経期（Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ）は、更年期ともいうが、女性の月経が完全に停止する時期をいう。女性の卵巣が老化して機能が落ちると、排卵及び女性ホルモンの生産がもはや行われないが、これにより現れる現象が閉経である。閉経期の間、エストロゲンとプロゲステロンのような女性ホルモンの生産が徐々に減少する。閉経期は、通常、４５歳〜５５歳の間に現れ、一部の女性は、手術や早期卵巣機能不振で早く閉経になることもある。閉経期に最もよく現れる症状は、月経が不規則になるのである。韓国の閉経期の女性の５０％程度は、急性女性ホルモン欠乏症状（例えば、顔面紅潮、発汗など）を経験すると知られている。そして、約２０％に相当する女性は、より激しい更年期症状が現れるが、顔面紅潮と共に疲労感、不安感、憂鬱、記憶力障害などが伴うこともあり、睡眠障害を経ることもある。このような閉経期症状を予防するか、治療するために使用される方法の一つがホルモン治療法である。ホルモン治療法は、エストロゲン単独療法又はエストロゲンとプロゲスチン併用療法を使用する。ホルモン治療法は、更年期の症状を最も効果的に減少させることで立証された治療法の一つであるが、一部の女性では血栓、心臓麻痺、脳卒中、乳癌、胆石症を誘発する可能性が高いものとして知られている。

ピニトール（ｐｉｎｉｔｏｌ）は、イノシトール（ｉｎｏｓｉｔｏｌ）と類似した化学構造と生化学的な作用を有し、ブーゲンビリアスペクタビリス（Ｂｏｕｇａｉｎｖｉｌｌｅａｓｐｅｃｔａｂｉｌｉｓ）、砂糖松（Ｓｕｇａｒｐｉｎｅ、Ｐｉｎｕｓｌａｍｂｅｒｔｉａｎａ）などから分離された化合物である。Ｄ−カイロ−イノシトール（Ｄ−ｃｈｉｒｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌ、ＤＣＩ）は、イノシトール（ｉｎｏｓｉｔｏｌ）ファミリーに属する化合物である。ピニトールは、生体内でＤ−カイロ−イノシトールに転換されるものとして知られている。様々な先行文献でピニトール、Ｄ−カイロ−イノシトール及びこれらの誘導体が抗糖尿病、抗炎症、抗癌効果などのような、様々な生物学的活性を有していることを開示している（特許文献１〜３）。

本明細書に記載された特許文献及び参考文献は、それぞれの文献が、参照により個別的で明確に特定されたものと同じ程度に、本明細書に参照として挿入される。

国際公開第９６／２９０６３号米国特許第５,８２７,８９６号明細書米国特許第５,１２４,３６０号明細書

本発明者らは、女性の更年期症状を改善することができる活性物質を発掘するために研究努力した。その結果、ピニトールとＤ−カイロ−イノシトールが、女性ホルモンの血中濃度を上昇させ、性ホルモン結合グロブリン（ｓｅｘ−ｈｏｒｍｏｎｅｂｉｎｄｉｎｇｇｌｏｂｕｌｉｎ、ＳＨＢＧ）の血中濃度を低下させることで、女性の更年期症状を予防、改善又は治療することができる薬物又は機能性食品として開発されることができることを確認して、本発明を完成した。

したがって、本発明の目的は、ピニトール、Ｄ−カイロ−イノシトール、又はこれらの類似化合物を有効成分として含む、女性の更年期症状の予防又は治療用の薬剤学的組成物を提供することにある。

本発明の他の目的は、ピニトール、Ｄ−カイロ−イノシトール、又はこれらの類似化合物を有効成分として含む、女性の更年期症状の予防又は改善用の食品組成物を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、ピニトール、Ｄ−カイロ−イノシトール、又はこれらの類似化合物を有効成分として含む組成物を、これを必要とする対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与する段階を含む、女性の更年期症状の予防又は治療方法を提供することにある。

本発明の他の目的及び技術的特徴は、以下の発明の詳細な説明、請求の範囲及び図面によって、より具体的に提示される。

本発明の一態様によれば、本発明は、ピニトール、Ｄ−カイロ−イノシトール、又はこれらの類似化合物を有効成分として含む、女性の更年期症状の予防又は治療用の薬剤学的組成物を提供する。

本発明の有効成分化合物は、１７β−エストラジオールの血中濃度を上昇させ、性ホルモン結合グロブリンの血中濃度を低下させることで、女性ホルモンの活性を増加させる効果がある。したがって、本発明の有効成分化合物は、女性の更年期症状の予防、改善又は治療用の薬物又は機能性食品として開発されることができる。本発明の有効成分は、天然物に由来したので、女性の性ホルモン又は化学的に合成された性ホルモンの誘導体とは違って、人体適用時の副作用が非常に少ない。

図１は、成熟した雌Ｓｐａｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに生理食塩水を投与した対照群と、様々な濃度のピニトール（１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ）を投与した実験群で血中１７β−エストラジオールの濃度を測定した結果である。図２は、成熟した雌Ｓｐａｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに生理食塩水を投与した対照群と、様々な濃度のＤ−カイロ−イノシトール（１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ）を投与した実験群で血中１７β−エストラジオールの濃度を測定した結果である。図３は、成熟した雌Ｓｐａｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに生理食塩水を投与した対照群と、様々な濃度のピニトール（１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ）を投与した実験群で血中の性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ、ｓｅｘ−ｈｏｒｍｏｎｅｂｉｎｄｉｎｇｇｌｏｂｕｌｉｎ）の濃度を測定した結果である。図４は、成熟した雌Ｓｐａｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに生理食塩水を投与した対照群と、様々な濃度のＤ−カイロ−イノシトール（１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ）を投与した実験群で血中ＳＨＢＧの濃度を測定した結果である。図５は、更年期の女性にプラセボ（ｐｌａｃｅｂｏ）を投与した対照群と、様々な濃度のピニトール（６００ｍｇ、１，２００ｍｇ、２，４００ｍｇ）を投与した実験群で、投与前（Ｐｒｅ）と投与後（Ｐｏｓｔ）の血中１７β−エストラジオールの濃度を測定した結果である。図６は、更年期の女性にプラセボを投与した対照群と、様々な濃度のＤ−カイロ−イノシトール（６００ｍｇ、１，２００ｍｇ、２，４００ｍｇ）を投与した実験群で投与前（Ｐｒｅ）と投与後（Ｐｏｓｔ）の血中１７β−エストラジオールの濃度を測定した結果である。図７は、更年期の女性にプラセボを投与した対照群と、様々な濃度のピニトール（６００ｍｇ、１，２００ｍｇ、２，４００ｍｇ）を投与した実験群で投与前（Ｐｒｅ）と投与後（Ｐｏｓｔ）の血中ＳＨＢＧの濃度を測定した結果である。図８は、更年期の女性にプラセボを投与した対照群と、様々な濃度のＤ−カイロ−イノシトール（６００ｍｇ、１，２００ｍｇ、２，４００ｍｇ）を投与した実験群で、投与前（Ｐｒｅ）と投与後（Ｐｏｓｔ）の血中ＳＨＢＧの濃度を測定した結果である。図９は、更年期の女性にプラセボを投与した対照群と、様々な濃度のピニトール（６００ｍｇ、１，２００ｍｇ、２，４００ｍｇ）を投与した実験群で投与前（Ｐｒｅ）と投与後（Ｐｏｓｔ）の閉経症状尺度点数（ＭＲＳｓｃｏｒｅ）を算出して分析した結果である。図１０は、更年期の女性にプラセボを投与した対照群と、様々な濃度のＤ−カイロ−イノシトール（６００ｍｇ、１，２００ｍｇ、２，４００ｍｇ）を投与した実験群で、投与前（Ｐｒｅ）と投与後（Ｐｏｓｔ）の閉経症状尺度点数（ＭＲＳｓｃｏｒｅ）を算出して分析した結果である。

本発明組成物の有効成分「ピニトール」は、次の化学式１で表示される。

本明細書において、用語「ピニトール類似化合物（ｐｉｎｉｔｏｌｌｉｋｅｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、ピニトールと共通する機能的及び構造的特徴を共有するために、直接的に又はインビボ（ｉｎｖｉｖｏ）代謝過程後に、「ピニトール」と同等の本発明の生理活性を保有する化合物を総称する意味である。

本発明において、上記「ピニトール類似化合物」は、ピニトールの適切な「誘導体」又は「代謝体」、「ピニトール含有化合物」、又は「ピニトールのプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」を含む。

本発明において、ピニトールの適切な「誘導体」又は「代謝体」は、ピニトールグリコシド（ｐｉｎｉｔｏｌｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ）、ピニトールリン脂質（ｐｉｎｉｔｏｌｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）、エステル化されたピニトール（ｅｓｔｅｒｉｆｉｅｄｐｉｎｉｔｏｌ）、脂質−結合ピニトール（ｌｉｐｉｄ−ｂｏｕｎｄｐｉｎｉｔｏｌ）、ピニトールリン酸塩（ｐｉｎｉｔｏｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ピニトールフィチン酸（ｐｉｎｉｔｏｌｐｈｙｔａｔｅｓ）又はこれらの混合物を含み、これに限定されない。

本発明において、「ピニトール含有化合物」は、ピニトール部分（ｐｉｎｉｔｏｌｍｏｉｅｔｙ）をより大きな構造の一部分として含む化合物を意味する。上記「ピニトール含有化合物」は、ピニトールと１つ以上の追加的な糖又は糖の誘導体を含む多糖類又はピニトールと１つ以上の金属イオンとの複合体又はキレート化合物を含むが、これに限定されない。

本発明において、上記「ピニトールのプロドラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）」は、ピニトールの誘導体としてインビボで酵素的又は化学的工程によって、真のピニトールに転換され、より向上された伝達特性及び／又は治療効能を示す化合物を意味する。糖類のプロドラッグ、例えばメチル化されるか、又はアセチル化されたヒドロキシルグループの形態の糖類のプロドラッグを製造する方法及びこれを投与する方法に対しては、当業界で公知されている（Ｂａｋｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７：２７０−２７４，１９８４）。

ピニトール及びその類似化合物は、多数の植物、例えば松葉、ひよこ豆（ｃｈｉｃｋｐｅａｓ）、ブーゲンビリアの葉（Ｂｏｕｇａｉｎｖｉｌｌｅａｌｅａｖｅｓ）、アルファルファ（ａｌｆａｌｆａ）、キャロブ（ｃａｒｏｂ）、ソバ（ｂｕｃｋｗｈｅａｔ）、クロダネカボチャ（ｃｕｃｕｒｂｉｔａｆｉｃｉｆｏｌｉａ）などから抽出及び精製工程を通じて得ることができ、他の合成工程を通じても得ることができる。

本発明組成物の有効成分「Ｄ−カイロ−イノシトール」は、次の化学式２で表示される。

本明細書において、用語「Ｄ−カイロ−イノシトール類似化合物（Ｄ−ｃｈｉｒｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌｌｉｋｅｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、「Ｄ−カイロ−イノシトール」と共通する機能及び構造的特徴を共有するために、直接的に又はインビボ（ｉｎｖｉｖｏ）代謝過程の後に、「Ｄ−カイロ−イノシトール」と同等な、本発明の生理活性を保持する化合物を総称する意味である。

上記「Ｄ−カイロ−イノシトール−類似化合物」は、「Ｄ−カイロ−イノシトールの適切な誘導体又は代謝体」、「Ｄ−カイロ−イノシトール含有化合物」、又は「Ｄ−カイロ−イノシトールのプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」を含む。

上記「Ｄ−カイロ−イノシトールの適切な誘導体又は代謝体」は、Ｄ−カイロ−イノシトールリン酸塩（Ｄ−ｃｈｉｒｏｉｎｏｓｉｔｏｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、Ｄ−カイロ−イノシトールエステル（Ｄ−ｃｈｉｒｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌｅｓｔｅｒ）、Ｄ−カイロ−イノシトールアセテート、Ｄ−カイロ−イノシトールエーテル（Ｄ−ｃｈｉｒｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌｅｓｔｈｅｒ）、Ｄ−カイロ−イノシトールの低級アルキルエーテル、Ｄ−カイロ−イノシトールアセタール（Ｄ−ｃｈｉｒｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌａｃｅｔａｌ）又はＤ−カイロ−イノシトールケタール（Ｄ−ｃｈｉｒｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌｋｅｔａｌ）を含むことができるが、これに限定されない。

上記「Ｄ−カイロ−イノシトール含有化合物」は、Ｄ−カイロイノシトール部分（Ｄ−ｃｈｉｒｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌｍｏｉｅｔｙ）をより大きな構造の一部分として含む化合物を意味する。

上記「Ｄ−カイロ−イノシトール含有化合物」は、Ｄ−カイロ−イノシトールと１つ以上の追加の糖又は糖の誘導体を含む多糖類、Ｄ−カイロ−イノシトール−リン脂質、又はＤ−カイロ−イノシトールと１つ以上の金属イオンとの複合体又はキレート化合物であることができるが、これに限定されない。

上記「Ｄ−カイロ−イノシトールのプロドラッグ」は、Ｄ−カイロ−イノシトールの誘導体として、インビボ（ｉｎｖｉｖｏ）で酵素的又は化学的工程により、真のＤ−カイロ−イノシトールに転換され、より向上された伝達特性及び／又は治療効能を示す化合物を意味する。糖類のプロドラッグは、例えば、メチル化又はアセチル化されたヒドロキシルグループの形態の糖類プロドラッグを製造する方法と、これを投与する方法については、当業界に公知されている（Ｂａｋｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７：２７０−２７４，１９８４）。

Ｄ−カイロ−イノシトール又はこの類似化合物は、天然植物、例えば、松葉、ひよこ豆（ｃｈｉｃｋｐｅａｓ）、ブーゲンビリアの葉（Ｂｏｕｇａｉｎｖｉｌｌｅａｌｅａｖｅｓ）、アルファルファ（ａｌｆａｌｆａ）、キャロブ（ｃａｒｏｂ）、ソバ（ｂｕｃｋｗｈｅａｔ）、クロダネカボチャ（ｃｕｃｕｒｂｉｔａｆｉｃｉｆｏｌｉａ）などから抽出及び精製工程を通じて得るか、ミオ−イノシトール（ｍｙｏ−ｉｎｏｓｉｔｏｌ）にエピメラーゼ（ｅｐｉｍｅｒａｓｅ）を処理して得ることができ、又は化学的合成を通じて得ることができる。

本発明のピニトール又はＤ−カイロ−イノシトールは、女性ホルモンであるエストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）の生成及び活性を増大させる。したがって、ピニトール又はＤ−カイロ−イノシトールは、女性の更年期症状の治療、予防、又は改善の用途で使用することができる。

本発明において、用語「女性の更年期症状」は、女性の卵巣機能の段階的消失により、女性ホルモンの生成及び活性が減少する閉経期間に現れる症状を意味する。上記更年期の間に活性と生産が減少される女性ホルモンは、例えばエストロゲンを挙げることができる。上記エストロゲンはエストロン（ｅｓｔｒｏｎｅ）、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エストリオール（ｅｓｔｒｉｏｌ）のホルモンを総称し、この中でエストラジオールが最も強力な女性ホルモンである。

本発明において、女性の更年期症状は、具体的には、顔面紅潮、夜間発汗、不規則な月経周期、性欲の減退、膣の乾燥感、疲労感、脱毛、睡眠障害、集中力障害、記憶力減退、めまい、体重増加、尿失禁、腹部膨満感、アレルギー、よく折れる爪、体臭の変化、不整脈、うつ病、不安感、焦り、又はパニック障害の症状を含むが、これに限定されない。

上記女性の更年期症状は、減少された女性ホルモンの血中濃度を増加させたり低下した女性ホルモンの活性を向上させる方法で改善されることができる。

本発明の一実施形態によると、本発明の有効成分であるピニトール、Ｄ−カイロ−イノシトール、又はこれらの類似化合物は、女性ホルモンのエストロゲンの一つである１７β−エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）の血中濃度を増加させる。

本発明の他の実施形態によると、本発明の有効成分であるピニトール、Ｄ−カイロ−イノシトール、又はこれらの類似化合物は、性ホルモン結合グロブリン（ｓｅｘ−ｈｏｒｍｏｎｅｂｉｎｄｉｎｇｇｌｏｂｕｌｉｎ、ＳＨＢＧ）の血中濃度を減少させる。

上記「性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）」は、肝臓で生成されて血中に存在するタンパク質である。上記ＳＨＢＧは性ホルモン、例えば、テストステロン、ジヒドロテストステロン、又は１７β−エストラジオールと結合して上記ホルモンを非活性化された形態で血液を通じて運搬する役割を果たす。約１〜２％程度の非常に少ない割合の性ホルモンだけがＳＨＢＧと結合していない流離（ｆｒｅｅ）状態に存在し、このような流離状態の性ホルモンだけが細胞内に流入されて受容体と結合することによって、生物学的活性を示す。この意味でＳＨＢＧは、上記性ホルモンの機能を抑制するということができ、性ホルモンの生体利用率は、ＳＨＢＧの血中濃度により影響を受ける。したがって、性ホルモンの血中濃度が正常範囲より低い場合において、上記性ホルモン結合グロブリンの血中濃度を下げることになると、実際の組織での性ホルモンの活性が正常範囲に維持される効果がある。

本発明において、上記薬剤学的組成物は、（ａ）ピニトール、Ｄ−カイロ−イノシトール、又はこれらの類似化合物の薬剤学的有効量；及び（ｂ）薬剤学的に許容される担体を含む、女性の更年期症状の治療又は予防用の薬剤学的組成物の形態に提供される。

本明細書において、用語「予防」は、疾患又は疾病を保有している診断されたことはないが、このような疾患又は疾病にかかりやすい傾向がある動物で疾患又は疾病の発生を抑制することを意味する。

本明細書において、用語「治療」は、（ｉ）疾患又は疾病の発展の抑制、（ｉｉ）疾患又は疾病の軽減、又は（ｉｉｉ）疾患又は疾患の除去を意味する。

本発明の薬剤学的組成物に含まれる薬剤学的に許容される担体は、製剤時に通常的に用いられるものであって、炭水化物類化合物（例：ラクトース、アミロース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、セルロースなど）、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、塩溶液、アルコール、アラビアゴム、植物油（例：コーン油、綿種油、豆乳、オリーブ油、ココナッツ油）、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及びミネラルオイルなどを含むが、これに限定されるものではない。

本発明の薬剤学的組成物は、上記成分らの以外に潤滑剤、湿潤剤、甘味料、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などをさらに含むことができる。適切な薬剤学的に許容される担体及び製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（１９ｔｈｅｄ．，１９９５）に詳細に記載されている。

本発明の薬剤学的組成物の適切な投与量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性、病的状態、食品、投与時間、投与経路、排泄速度及び反応感応性のような要因らによって多様に処方されることができる。一方、本発明の薬剤学的組成物の経口投与量は、好ましくは、１日あたり０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）である。

本発明の薬剤学的組成物は、当該発明の属する技術分野で通常の知識を有する者が容易に実施することができる方法に応じて、薬剤学的に許容される担体及び／又は賦形剤を用いて製剤化することによって、単位容量形態に製造されるか、又は多容量容器内に入れて製造されることができる。この際、剤型は、オイル又は水性媒質中の溶液、懸濁液又はエマルジョンの形態であるか、エキス剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤又はカプセル剤の形態であることもでき、分散剤又は安定化剤をさらに含むことができる。

本発明の他の態様によると、本発明はピニトール、Ｄ−カイロ−イノシトール、又はこれらの類似化合物を有効成分として含む組成物を、これを必要とする対象体（ｓｕｂｊｅｃｔ）に投与する段階を含む、女性の更年期症状の予防又は治療方法を提供する。

本明細書において使用された用語、「投与」又は「投与する」は、本発明の組成物の治療的有効量を上記組成物を必要とするオブジェクト（即ち、対象体）に直接的に投与することによって、対象体の体内で同じ量が形成されるようにすることをいう。したがって、用語「投与」は、本発明の組成物を病変部位に注入することを含むので、用語「投与する」は、「注入する」と同じ意味として使用される。

組成物の「治療的有効量」は、組成物を投与しようとするオブジェクトに治療的又は予防的効果を提供するのに十分な組成物の含有量を意味し、これに「予防的有効量」を含む意味である。本明細書で使用された用語、「オブジェクト」は、制限なしに、ヒト、マウス、ラット、モルモット、犬、猫、馬、牛、豚、猿、チンパンジー、ヒヒ、又はアカゲザルを含む。具体的には、本発明のオブジェクトは人間である。

本発明の女性の更年期症状の予防又は治療方法の場合、本発明の一態様である女性の更年期症状の予防又は治療用の薬剤学的組成物を投与する段階を含む方法であるので、重複する内容については、本明細書記載の過度の複雑さを避けるために省略することにする。

本発明のさらに他の態様によると、ピニトール、Ｄ−カイロ−イノシトール、又はこれらの類似化合物を有効成分として含む、女性の更年期症状の予防又は改善用の食品組成物を提供する。

本発明において、上記の食品組成物は、（ａ）ピニトール、Ｄ−カイロ−イノシトール、又はこれらの類似化合物の薬剤学的有効量；及び（ｂ）薬剤学的に許容される担体を含む、女性の更年期症状の改善又は予防用の食品組成物の形態に提供される。

本明細書において、用語「改善」は、疾病による症状又は疾病の合併症に起因する症状の軽減を意味する。

本発明の食品組成物が機能性食品組成物である場合、上記有効成分の以外に、食品製造時に通常的に添加される成分を含むことができ、例えば、タンパク質、炭水化物、脂肪、栄養素、調味剤及び甘味料を含む。上述した炭水化物の例は、単糖類、例えば、ブドウ糖、果糖など；二糖類、例えばマルトース、シュークロス、オリゴ糖など；及び多糖類、例えばデキストリン、シクロデキストリンなどのような通常的な糖及びキシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコールである。甘味料として天然甘味料［タウマチン、ステビア抽出物（例えば、レバウディオシドＡ、グリチルリチンなど）］及び合成甘味料（サッカリン、アスパルテームなど）を使用することができる。例えば、本発明の食品組成物がドリンク剤に製造される場合には、本発明の有効成分であるピニトール、Ｄ−カイロ−イノシトール又はこれらの類似化合物の以外に、クエン酸、液状果糖、砂糖、ブドウ糖、酢酸、リンゴ酸、果汁、トチュウ抽出液、棗抽出液、甘草抽出液などをさらに含むことができる。食品に対する容易なアクセスを考慮すれば、本発明の食品組成物は、女性の更年期症状を予防又は改善するのに非常に有用である。

本発明の特徴及び利点を要約すると、次の通りである：
（ｉ）本発明は、Ｄ−カイロ−イノシトール、ピニトール又はこれらの類似化合物の女性の更年期症状の予防又は治療用途に関するものである。
（ｉｉ）本発明のＤ−カイロ−イノシトール、ピニトール又はこれらの類似化合物は、１７β−エストラジオールの血中濃度を上昇させ、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の血中濃度を低下させることで、女性ホルモンの活性を増加させる効果があるので、女性の更年期症状を予防、改善又は治療する薬物又は機能性食品として開発されることができる。
（ｉｉｉ）本発明のＤ−カイロ−イノシトール、ピニトール又はこれらの類似化合物は、天然物に由来したので、女性の性ホルモン又は化学的に合成された性ホルモンの誘導体とは違って、人体適用時の副作用が非常に少ない。

実験材料と方法
１．ラットでピニトール又はＤ−カイロ−イノシトールの投与及び血液の準備
ピニトールとＤ−カイロ−イノシトールは、ＢｉｏｓｅａｒｃｈＬｉｆｅ社（ＣａｍｉｎｏｄｅＰｕｒｃｈｉｌ，６６．１８００４Ｇｒａｎａｄａ，Ｓｐａｉｎ）から購入して使用した。６ヵ月齢の雌Ｓｐａｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（オリエント、韓国）にピニトール又はＤ−カイロ−イノシトールを投与した実験群と、生理食塩水を投与した対照群とに分け、それぞれ１０匹ずつ実験に用いており、温度２２±１℃、湿度５５±１％、及び１２時間明暗周期で統制された飼育室で飼育した。食餌と飲料水は自由に摂取するようにし、搬入後７日間、上記飼育環境に適応するようにした後に、実験に用いた。生理食塩水とピニトール又はＤ−カイロ−イノシトールを、様々な濃度（１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、又は４０ｍｇ／ｋｇ）で、一日に１回ずつ同じ容量で８週間経口投与した。最後の経口投与後、一晩中絶食させた後、エーテルで麻酔し、開腹して腹帯静脈から血液を採取した。採取した血液は、ヘパラン（ｈｅｐａｒａｎ）が処理されたチューブに移し入れた後、４℃で２，５００ｒｐｍのスピードで１５分間遠心分離して血清と血漿を分離した。分離された血漿は、−８０℃で、以下の実験を行うまでに保管した。

２．中年女性でピニトール又はＤ−カイロ−イノシトールの投与及び血液の準備
満４０歳以上の中年女性４０人を、各群当り１０人ずつの４つの群に分け、プラセボ（ｐｌａｃｅｂｏ）を摂取する対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）と、ピニトールを摂取する３つのグループの実験群とに指定し、同じ方式で、４０歳以上の中年女性４０人を、各群当り１０人ずつの４つの群に分け、プラセボを摂取する対照群とＤ−カイロ−イノシトールを摂取する３つの実験群に指定された後、二重盲検方式で、８週間、様々な濃度のプラセボ、ピニトール、又はＤ−カイロ−イノシトールを投与した。ピニトール、Ｄ−カイロ−イノシトール又はプラセボは、１日当たり６００ｍｇ、１，２００ｍｇ、及び２,４００ｍｇずつ服用するようにした。血液は摂取前と最後の摂取後に同じ時刻である午後２時に腕の静脈から血液を採取し、ヘパリン（ｈｅｐａｒｉｎ）が処理されたチューブに移し入れた後、２，５００ｒｐｍ（４℃）で１５分間遠心分離して血漿を新しいチューブに移して分離した。分離された血漿を使用して血中の性ホルモンの量を測定した。

３．ＥＬＩＳＡ測定
血液中の１７β−エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、又は性ホルモン結合グロブリン（ｓｅｘ−ｈｏｒｍｏｎｅｂｉｎｄｉｎｇｇｌｏｂｕｌｉｎ、ＳＨＢＧ）の測定ＥＬＩＳＡキット（ＥｎｚｏＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）を用いて、メーカーのマニュアルに基づいて、上記ホルモン及びタンパク質の血中濃度を測定した。

４．閉経症状尺度（ＭｅｎｏｐａｕｓｅＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ、ＭＲＳ）アンケート検査
更年期症状は自覚的な症状が、多くの割合を占めるので、更年期の臨床症状の程度を評価するために、様々な尺度が使用される。更年期の臨床症状の評価のために、Ｋｕｐｐｅｒｍａｎ’ｓｉｎｄｅｘが長い間使用されてきた。しかし、Ｋｕｐｐｅｒｍａｎ’ｓｉｎｄｅｘは膣の乾燥感と性欲の減少などの質問が抜けているので、現在の臨床では、これを補完したアンケートであるＭＲＳ（Ｍｅｎｏｐａｕｓｅｒａｔｉｎｇｓｃａｌｅ）とＭＥＮＱＯＬ（Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）が広く使用されている。ＭＲＳは総１１個の質問で、質問数が少なく簡単で便利であるという長所のため、世界的に信頼性と妥当性が認められて、多くの研究らに引用されている（表１）。本発明では、上記の中年女性の臨床対象者らに対してＭＲＳアンケートを作成するようにして更年期症状の重症度を測定して分析した。中年女性の臨床対象者らにプラセボ、ピニトール、又はＤ−カイロ−イノシトールの服用前と服用後にＭＲＳ（ＭｅｎｏｐａｕｓｅＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ）アンケートに答えるようにして、女性の更年期症状に対する改善効果を評価した。

実験結果
１．ラットでピニトール又はＤ−カイロ−イノシトールが、女性ホルモンの濃度と活性に及ぼす影響の分析
雌成熟Ｓｐａｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットでピニトール又はＤ−カイロ−イノシトール（ＤＣＩ）が更年期症状に関した血液指標である女性ホルモンのレベル又は活性に及ぼす効果を分析しようと実験を行った。ラットの対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）は、生理食塩水を実験群はピニトール又はＤ−カイロ−イノシトール（１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ）を一日に１回ずつ、８週間、一定の時間に経口投与し、最後の投与完了後に、血中１７β−エストラジオールとＳＨＢＧ（ｓｅｘ−ｈｏｒｍｏｎｅｂｉｎｄｉｎｇｇｌｏｂｕｌｉｎ）の濃度をＥＬＩＳＡキットで測定した。実験の結果、対照群である生理食塩水を投与した、成熟したラットの血中１７β−エストラジオールと比較して実験群の成熟したラットの血中１７β−エストラジオール濃度は投与したピニトール又はＤ−カイロ−イノシトールに対して濃度依存的な方式で有意に増加した（図１及び図２）。生体内で性ホルモンと結合して、性ホルモンの活性を抑制する血中ＳＨＢＧ濃度の場合には、対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）と比較してピニトール１０ｍｇ／ｋｇを、２０ｍｇ／ｋｇで、及び４０ｍｇ／ｋｇの投与群では、それぞれ４．２ｎｍｏｌ／Ｌ、１０．０ｎｍｏｌ／Ｌ、及び１２．２ｎｍｏｌ／Ｌほど減少し、Ｄ−カイロ−イノシトール１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、及び４０ｍｇ／ｋｇの投与群では、それぞれ７．０ｎｍｏｌ／Ｌ、１６．２ｎｍｏｌ／Ｌ、及び２１．１ｎｍｏｌ／Ｌほど減少した（図３及び図４）。したがって、ピニトール又はＤ−カイロ−イノシトールにより、ＳＨＢＧの血中濃度が減少されることで、女性ホルモンの活性が増加することが確認できた。上記実験結果によれば、ピニトールとＤ−カイロ−イノシトールの両方の血中１７β−エストラジオールの濃度を増加させ、血中ＳＨＢＧ濃度を減少させることで、女性の更年期症状を改善することができることを確認した。

２．中年女性でピニトール又はＤ−カイロ−イノシトールが、女性ホルモンの濃度と活性に及ぼす影響の分析
中年女性でピニトールとＤ−カイロ−イノシトールが性ホルモンに及ぼす効果を分析しようと４０歳以上の中年女性４０人を、各群当り１０人ずつの４つの群に分け、プラセボを摂取する対照群とピニトールを摂取する３つの実験群に指定し、同じ方式で、４０歳以上の中年女性４０人を、各群当り１０人ずつの４つの群に分け、プラセボを摂取する対照群とＤ−カイロ−イノシトールを摂取する３つの実験群に指定した後、二重盲検方式で８週間、様々な濃度のプラセボ、ピニトール、又はＤ−カイロ−イノシトールを投与した。ピニトール又はＤ−カイロ−イノシトールは、１日あたり６００ｍｇ、１，２００ｍｇ、及び２，４００ｍｇずつ８週間服用するようにした。実験の結果、プラセボを投与する前と投与した後の女性の血中１７β−エストラジオール濃度の差は、有意な変化がなかったし、ピニトール又はＤ−カイロ−イノシトール投与前とも特別な差がなかった。しかし、プラセボ投与群と比較してピニトール又はＤ−カイロ−イノシトール投与群では、血中１７β−エストラジオール濃度がピニトール又はＤ−カイロ−イノシトールに対して濃度依存的な方式で有意に増加した（図５及び図６）。血中ＳＨＢＧ濃度の場合にも、同様に、プラセボ投与前、投与後、そしてピニトール投与前濃度は、互いに特別な差がなかった。しかし、プラセボ投与群と比較してピニトール６００ｍｇ、１，２００ｍｇ、及び１，４００ｍｇ投与群では、それぞれ約８．３ｎｍｏｌ／Ｌ、１６．０ｎｍｏｌ／Ｌ、及び１８．６ｎｍｏｌ／Ｌの濃度の程度が減少し、Ｄ−カイロ−イノシトール６００ｍｇ、１，２００ｍｇ、及び１，４００ｍｇ投与群ではそれぞれ約８．７ｎｍｏｌ／Ｌ、１５．９ｎｍｏｌ／Ｌ、及び１８．４ｎｍｏｌ／Ｌの濃度の程度が減少した（図７及び図８）。上記のような実験結果によると、ラットでの結果と同様に、ピニトールとＤ−カイロ−イノシトールが、血中１７β−エストラジオールの濃度を増加させ、血中ＳＨＢＧ濃度を減少させることで、結果的に、女性の更年期症状を改善させることができることが確認できた。

３．中年女性で閉経症状尺度アンケートを通じた更年期症状の予防効果の評価
ピニトールとＤ−カイロ−イノシトールに対する女性の更年期症状の改善効果を評価しようと、ハングル版の閉経症状尺度（ＭｅｎｏｐａｕｓｅＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ、ＭＲＳ）アンケート検査法を実施した。満４０歳以上の中年女性８０人をプラセボ群及びピニトール服用群の各１０人ずつの４つの群に分け、同じ方式で、プラセボ群及びＤ−カイロ−イノシトール服用群の各１０人ずつの４つの群に分けた後、二重盲検方式でプラセボと、６００ｍｇ、１，２００ｍｇ、及び２，４００ｍｇの用量でピニトール、又はＤ−カイロ−イノシトール１日１回ずつ８週間服用するようにした。プラセボ、ピニトール、又はＤ−カイロ−イノシトールの服用前と服用後にＭＲＳ検査紙に答えるようにした。ＭＲＳ検査紙の点数を総点で計算した場合、０−４点は、更年期状態が良好なもので円満な更年期という段階である。総点が５−８点は、更年期状態がわずかなもので、管理が必要である段階である。総点が９−１５点は、更年期状態が重症程度の状態として更年期疾患があるために、専門家の精密な診断と治療が必要な段階である。最後に、総点が１６点以上の場合には、更年期の状態が重症以上の激しい程度であるために、綿密な管理と長期的な計画で治療が切実に必要な段階である。プラセボの服用前、プラセボの服用後、そしてピニトールの服用前又はＤ−カイロ−イノシトールの服用前のＭＲＳ点数の差はなかったが、ピニトール又はＤ−カイロ−イノシトール服用後には、プラセボ服用群とピニトール又はＤ−カイロ−イノシトール服用前と比較して著しくＭＲＳ点数が減少した。プラセボ群に比べてピニトール６００ｍｇ、１，２００ｍｇ、及び２，４００ｍｇ服用群は、ＭＲＳの平均点数がそれぞれ４．３点、８．４点、及び９．１点に減少して更年期症状の改善率がそれぞれ約３２．６％、６３．６％、及び６８．９％を示したし、Ｄ−カイロ−イノシトール６００ｍｇ、１，２００ｍｇ、及び２，４００ｍｇ服用群は、ＭＲＳの平均点数がそれぞれ５．７点、９．７点、及び１０．３点減少し、更年期の症状改善率がそれぞれ約４０．７％、６９．３％、及び７３．６％を示し、女性の更年期障害についてピニトールとＤ−カイロ−イノシトールの濃度依存的な改善効果が示された（図９及び図１０）。上記ＭＲＳ測定の結果、ピニトールが女性ホルモンの低下で示される性欲減退、不眠症、泌尿生殖器疾患及び感染症、関節及び筋肉疾患、憂鬱感、過敏性などの女性更年期症状を改善させることが確認できた。

本明細書で説明された具体的な実施例は、本発明の好ましい実装例又は例示を代表する意味であり、これにより本発明の範囲が限定されることではない。本発明の変形と他の用途が本明細書の特許請求の範囲に記載された発明の範囲から外れないということは、当業者に明らかである。

Claims

ピニトール又はＤ−カイロ−イノシトールを有効成分として含む、女性の更年期症状の予防又は治療用の薬剤学的組成物であって、
前記女性の更年期症状が、性欲の減退、膣の乾燥感、疲労感、睡眠障害、集中力障害、記憶力減退、不整脈、尿失禁、憂鬱な気分、不安感、又は焦りである組成物（ただし、Ｃｙｃｌｏｐｉａｓｕｂｔｅｒｎａｔａを含むものを除く）。
前記ピニトール又はＤ−カイロ−イノシトールは、１７β−エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）の血中濃度を増加させることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
前記ピニトール又はＤ−カイロ−イノシトールは、性ホルモン結合グロブリン（ｓｅｘ−ｈｏｒｍｏｎｅｂｉｎｄｉｎｇｇｌｏｂｕｌｉｎ、ＳＨＢＧ）の血中濃度を減少させることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
ピニトール又はＤ−カイロ−イノシトールを有効成分として含む、女性の更年期症状の予防又は改善用の食品組成物であって、
前記女性の更年期症状が、性欲の減退、膣の乾燥感、疲労感、睡眠障害、集中力障害、記憶力減退、不整脈、尿失禁、憂鬱な気分、不安感、又は焦りである組成物（ただし、Ｃｙｃｌｏｐｉａｓｕｂｔｅｒｎａｔａを含むものを除く）。
前記ピニトール又はＤ−カイロ−イノシトールは、１７β−エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）の血中濃度を増加させることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
前記ピニトール又はＤ−カイロ−イノシトールは、性ホルモン結合グロブリン（ｓｅｘ−ｈｏｒｍｏｎｅｂｉｎｄｉｎｇｇｌｏｂｕｌｉｎ、ＳＨＢＧ）の血中濃度を減少させることを特徴とする請求項４に記載の組成物。