JP2019530701A - ピニトール、d−カイロ−イノシトール、又はこれらの類似化合物を有効成分として含む、女性の更年期症状の改善、予防、又は治療用の組成物 - Google Patents
ピニトール、d−カイロ−イノシトール、又はこれらの類似化合物を有効成分として含む、女性の更年期症状の改善、予防、又は治療用の組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(i)本発明は、D−カイロ−イノシトール、ピニトール又はこれらの類似化合物の女性の更年期症状の予防又は治療用途に関するものである。
(ii)本発明のD−カイロ−イノシトール、ピニトール又はこれらの類似化合物は、17β−エストラジオールの血中濃度を上昇させ、性ホルモン結合グロブリン(SHBG)の血中濃度を低下させることで、女性ホルモンの活性を増加させる効果があるので、女性の更年期症状を予防、改善又は治療する薬物又は機能性食品として開発されることができる。
(iii)本発明のD−カイロ−イノシトール、ピニトール又はこれらの類似化合物は、天然物に由来したので、女性の性ホルモン又は化学的に合成された性ホルモンの誘導体とは違って、人体適用時の副作用が非常に少ない。
1.ラットでピニトール又はD−カイロ−イノシトールの投与及び血液の準備
ピニトールとD−カイロ−イノシトールは、Biosearch Life社(Camino de Purchil, 66.18004 Granada, Spain)から購入して使用した。6ヵ月齢の雌Sparague−Dawley(SD)ラット(オリエント、韓国)にピニトール又はD−カイロ−イノシトールを投与した実験群と、生理食塩水を投与した対照群とに分け、それぞれ10匹ずつ実験に用いており、温度22±1℃、湿度55±1%、及び12時間明暗周期で統制された飼育室で飼育した。食餌と飲料水は自由に摂取するようにし、搬入後7日間、上記飼育環境に適応するようにした後に、実験に用いた。生理食塩水とピニトール又はD−カイロ−イノシトールを、様々な濃度(10mg/kg、20mg/kg、又は40mg/kg)で、一日に1回ずつ同じ容量で8週間経口投与した。最後の経口投与後、一晩中絶食させた後、エーテルで麻酔し、開腹して腹帯静脈から血液を採取した。採取した血液は、ヘパラン(heparan)が処理されたチューブに移し入れた後、4℃で2,500rpmのスピードで15分間遠心分離して血清と血漿を分離した。分離された血漿は、−80℃で、以下の実験を行うまでに保管した。
満40歳以上の中年女性40人を、各群当り10人ずつの4つの群に分け、プラセボ(placebo)を摂取する対照群(control)と、ピニトールを摂取する3つのグループの実験群とに指定し、同じ方式で、40歳以上の中年女性40人を、各群当り10人ずつの4つの群に分け、プラセボを摂取する対照群とD−カイロ−イノシトールを摂取する3つの実験群に指定された後、二重盲検方式で、8週間、様々な濃度のプラセボ、ピニトール、又はD−カイロ−イノシトールを投与した。ピニトール、D−カイロ−イノシトール又はプラセボは、1日当たり600mg、1,200mg、及び2,400mgずつ服用するようにした。血液は摂取前と最後の摂取後に同じ時刻である午後2時に腕の静脈から血液を採取し、ヘパリン(heparin)が処理されたチューブに移し入れた後、2,500rpm(4℃)で15分間遠心分離して血漿を新しいチューブに移して分離した。分離された血漿を使用して血中の性ホルモンの量を測定した。
血液中の17β−エストラジオール(estradiol)、又は性ホルモン結合グロブリン(sex−hormone binding globulin、SHBG)の測定ELISAキット(Enzo Life Sciences、USA)を用いて、メーカーのマニュアルに基づいて、上記ホルモン及びタンパク質の血中濃度を測定した。
更年期症状は自覚的な症状が、多くの割合を占めるので、更年期の臨床症状の程度を評価するために、様々な尺度が使用される。更年期の臨床症状の評価のために、Kupperman’s indexが長い間使用されてきた。しかし、Kupperman’s indexは膣の乾燥感と性欲の減少などの質問が抜けているので、現在の臨床では、これを補完したアンケートであるMRS(Menopause rating scale)とMENQOL(Menopause−specific quality of life questionnaire)が広く使用されている。MRSは総11個の質問で、質問数が少なく簡単で便利であるという長所のため、世界的に信頼性と妥当性が認められて、多くの研究らに引用されている(表1)。本発明では、上記の中年女性の臨床対象者らに対してMRSアンケートを作成するようにして更年期症状の重症度を測定して分析した。中年女性の臨床対象者らにプラセボ、ピニトール、又はD−カイロ−イノシトールの服用前と服用後にMRS(Menopause Rating Scale)アンケートに答えるようにして、女性の更年期症状に対する改善効果を評価した。
1.ラットでピニトール又はD−カイロ−イノシトールが、女性ホルモンの濃度と活性に及ぼす影響の分析
雌成熟Sparague−Dawley(SD)ラットでピニトール又はD−カイロ−イノシトール(DCI)が更年期症状に関した血液指標である女性ホルモンのレベル又は活性に及ぼす効果を分析しようと実験を行った。ラットの対照群(control)は、生理食塩水を実験群はピニトール又はD−カイロ−イノシトール(10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg)を一日に1回ずつ、8週間、一定の時間に経口投与し、最後の投与完了後に、血中17β−エストラジオールとSHBG(sex−hormone binding globulin)の濃度をELISAキットで測定した。実験の結果、対照群である生理食塩水を投与した、成熟したラットの血中17β−エストラジオールと比較して実験群の成熟したラットの血中17β−エストラジオール濃度は投与したピニトール又はD−カイロ−イノシトールに対して濃度依存的な方式で有意に増加した(図1及び図2)。生体内で性ホルモンと結合して、性ホルモンの活性を抑制する血中SHBG濃度の場合には、対照群(control)と比較してピニトール10mg/kgを、20mg/kgで、及び40mg/kgの投与群では、それぞれ4.2nmol/L、10.0nmol/L、及び12.2nmol/Lほど減少し、D−カイロ−イノシトール10mg/kg、20mg/kg、及び40mg/kgの投与群では、それぞれ7.0nmol/L、16.2nmol/L、及び21.1nmol/Lほど減少した(図3及び図4)。したがって、ピニトール又はD−カイロ−イノシトールにより、SHBGの血中濃度が減少されることで、女性ホルモンの活性が増加することが確認できた。上記実験結果によれば、ピニトールとD−カイロ−イノシトールの両方の血中17β−エストラジオールの濃度を増加させ、血中SHBG濃度を減少させることで、女性の更年期症状を改善することができることを確認した。
中年女性でピニトールとD−カイロ−イノシトールが性ホルモンに及ぼす効果を分析しようと40歳以上の中年女性40人を、各群当り10人ずつの4つの群に分け、プラセボを摂取する対照群とピニトールを摂取する3つの実験群に指定し、同じ方式で、40歳以上の中年女性40人を、各群当り10人ずつの4つの群に分け、プラセボを摂取する対照群とD−カイロ−イノシトールを摂取する3つの実験群に指定した後、二重盲検方式で8週間、様々な濃度のプラセボ、ピニトール、又はD−カイロ−イノシトールを投与した。ピニトール又はD−カイロ−イノシトールは、1日あたり600mg、1,200mg、及び2,400mgずつ8週間服用するようにした。実験の結果、プラセボを投与する前と投与した後の女性の血中17β−エストラジオール濃度の差は、有意な変化がなかったし、ピニトール又はD−カイロ−イノシトール投与前とも特別な差がなかった。しかし、プラセボ投与群と比較してピニトール又はD−カイロ−イノシトール投与群では、血中17β−エストラジオール濃度がピニトール又はD−カイロ−イノシトールに対して濃度依存的な方式で有意に増加した(図5及び図6)。血中SHBG濃度の場合にも、同様に、プラセボ投与前、投与後、そしてピニトール投与前濃度は、互いに特別な差がなかった。しかし、プラセボ投与群と比較してピニトール600mg、1,200mg、及び1,400mg投与群では、それぞれ約8.3nmol/L、16.0nmol/L、及び18.6nmol/Lの濃度の程度が減少し、D−カイロ−イノシトール600mg、1,200mg、及び1,400mg投与群ではそれぞれ約8.7nmol/L、15.9nmol/L、及び18.4nmol/Lの濃度の程度が減少した(図7及び図8)。上記のような実験結果によると、ラットでの結果と同様に、ピニトールとD−カイロ−イノシトールが、血中17β−エストラジオールの濃度を増加させ、血中SHBG濃度を減少させることで、結果的に、女性の更年期症状を改善させることができることが確認できた。
ピニトールとD−カイロ−イノシトールに対する女性の更年期症状の改善効果を評価しようと、ハングル版の閉経症状尺度(Menopause Rating Scale、MRS)アンケート検査法を実施した。満40歳以上の中年女性80人をプラセボ群及びピニトール服用群の各10人ずつの4つの群に分け、同じ方式で、プラセボ群及びD−カイロ−イノシトール服用群の各10人ずつの4つの群に分けた後、二重盲検方式でプラセボと、600mg、1,200mg、及び2,400mgの用量でピニトール、又はD−カイロ−イノシトール1日1回ずつ8週間服用するようにした。プラセボ、ピニトール、又はD−カイロ−イノシトールの服用前と服用後にMRS検査紙に答えるようにした。MRS検査紙の点数を総点で計算した場合、0−4点は、更年期状態が良好なもので円満な更年期という段階である。総点が5−8点は、更年期状態がわずかなもので、管理が必要である段階である。総点が9−15点は、更年期状態が重症程度の状態として更年期疾患があるために、専門家の精密な診断と治療が必要な段階である。最後に、総点が16点以上の場合には、更年期の状態が重症以上の激しい程度であるために、綿密な管理と長期的な計画で治療が切実に必要な段階である。プラセボの服用前、プラセボの服用後、そしてピニトールの服用前又はD−カイロ−イノシトールの服用前のMRS点数の差はなかったが、ピニトール又はD−カイロ−イノシトール服用後には、プラセボ服用群とピニトール又はD−カイロ−イノシトール服用前と比較して著しくMRS点数が減少した。プラセボ群に比べてピニトール600mg、1,200mg、及び2,400mg服用群は、MRSの平均点数がそれぞれ4.3点、8.4点、及び9.1点に減少して更年期症状の改善率がそれぞれ約32.6%、63.6%、及び68.9%を示したし、D−カイロ−イノシトール600mg、1,200mg、及び2,400mg服用群は、MRSの平均点数がそれぞれ5.7点、9.7点、及び10.3点減少し、更年期の症状改善率がそれぞれ約40.7%、69.3%、及び73.6%を示し、女性の更年期障害についてピニトールとD−カイロ−イノシトールの濃度依存的な改善効果が示された(図9及び図10)。上記MRS測定の結果、ピニトールが女性ホルモンの低下で示される性欲減退、不眠症、泌尿生殖器疾患及び感染症、関節及び筋肉疾患、憂鬱感、過敏性などの女性更年期症状を改善させることが確認できた。
Claims (7)
- ピニトール、D−カイロ−イノシトール、又はこれらの類似化合物を有効成分として含む、女性の更年期症状の予防又は治療用の薬剤学的組成物。
- 前記ピニトール、D−カイロ−イノシトール、又はこれらの類似化合物は、17β−エストラジオール(estradiol)の血中濃度を増加させることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記ピニトール、D−カイロ−イノシトール、又はこれらの類似化合物は、性ホルモン結合グロブリン(sex−hormone binding globulin、SHBG)の血中濃度を減少させることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- ピニトール、D−カイロ−イノシトール、又はこれらの類似化合物を有効成分として含む、女性の更年期症状の予防又は改善用の食品組成物。
- 前記ピニトール、D−カイロ−イノシトール、又はこれらの類似化合物は、17β−エストラジオール(estradiol)の血中濃度を増加させることを特徴とする請求項4に記載の組成物。
- 前記ピニトール、D−カイロ−イノシトール、又はこれらの類似化合物は、性ホルモン結合グロブリン(sex−hormone binding globulin、SHBG)の血中濃度を減少させることを特徴とする請求項4に記載の組成物。
- ピニトール、D−カイロ−イノシトール、又はこれらの類似化合物を有効成分として含む組成物を対象体(subject)に投与する段階を含む、女性の更年期症状の予防又は治療方法。
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