JP2010538057A - D−ピニトールを有効成分として含む骨代謝性疾患の予防または治療用組成物 - Google Patents
D−ピニトールを有効成分として含む骨代謝性疾患の予防または治療用組成物 Download PDFInfo
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Abstract
本発明の組成物は、破骨細胞の分化を抑制する効能を有することにより、破骨細胞の過活性化または過増殖化に起因する骨代謝性疾病の予防または治療に非常に有用に使用できる。
Description
〔実験方法〕
<Raw264.7細胞の培養及び破骨細胞の分化>
Raw264.7細胞は、10%牛胎児血清(Fetal Bovine Serum)を含むa-MEM (a-minimal essential medium)培地で培養した。破骨細胞(osteoclast)分化実験は、96ウェルプレート(well plates)に2.0×103細胞/200μlになるようにした後、200ng/mlのsRANKLを処理した。この際、D-ピニトールを1mM、3.5mM、7mM、12.5mM、25mM、50mM濃度別処理をして三日間培養した後、四日目にTRAP(tartrate resistant acid phosphatase)染色とTRAP溶液分析(TRAP solution assay)を進行した。細胞は、TRAP染色とTRAP溶液分析のために固定した。TRAPポジティブ多核性(3核以上)細胞は、破骨細胞−類似細胞として計数した。細胞は、Leica DM IRM顕微鏡で観察した。
TRAPポジティブ細胞の細胞化学的染色は、培地を除去した後、10%ホルマリン100μlを入れて常温で10分間放置した。その後、メタノール/アセトン100μlを入れて、常温で1分間反応した。そして、10ml TRAPバッファ(Tris-HCl, pH4.5, EDTA)、ナフトールASホスフェート(Naphthol AS phosphate, 基質, Sigma #N-4875)と5mg Fast Red Violet dye(Sigma, F-1625)を使用して染色した。この際、1 mgナフトールASホスフェートは、N, N-ジメチルフォーミド(DMF, Sigma #319937) 150mlに溶かして使用した。前記反応を10〜30分間くらい行って、赤色を帯びることを観察することができた。赤色が明らかに現れると、流れる水で洗浄した後、乾燥した。TRAP-染色された細胞は、光学顕微鏡で観察した。
TRAPポジティブ細胞のTRAP溶液分析は、以下の方法により行った。まず培地を除去した後、10%ホルマリン100μlを入れて、常温で10分間放置した。その後、メタノール/アセトン100μlを入れて常温で1分間反応した後、乾燥した。TRAPバッファ(pH 5.2) 20mlにp-ニトロフェニルホスフェート(p-nitrophenylphosphate, pNPP) 1タブレットを溶かしたTRAP基質溶液を150μl入れて、37℃で20〜30分間反応した。新しい96ウェルプレートを用意し、これに1N NaOH 50μlを入れた後、TRAP基質100μlを移した。最終的に405nm波長で数値に換算した。
Raw264.7細胞に対するD-ピニトールの細胞毒性を検証するために、Raw264.7細胞を96ウェルプレートに0.5×103細胞/200μlになるように培養した。培養された細胞にD-ピニトールを1mM、3.5mM、7mM、12.5mM、25mM、50mMの濃度別処理し、三日間培養した。添加した化合物の細胞毒性を確認するために、三日間増加される細胞数を計数した。
マウス骨髄細胞を分離するために、生後3〜4週齢のC57/BL6雄性マウスの大腿骨と脛骨を無菌状態で摘出及び軟組織を除去した。抽出された骨組織から長骨の両端を切断した後、26G注射針を利用して一端の骨髄腔にα-MEM/10% FBSを注射して骨髄細胞を取り出した。収獲された骨髄細胞に5ng/mlのM-CSFを処理して16時間培養した後、プレートの底面に付着されなかった細胞を収獲した。
マウスの1次造骨細胞を製造するために、生後1日目の新生マウスから前頭骨と頭頂骨を無菌状態で摘出した。摘出された骨組織をPBS溶液で洗浄した後、混合酵素溶液(0.2% collagenase及び0.1% dispase)に連続的に20分間隔で6回処理し、造骨細胞の特性を有した細胞を収集して培養液で洗浄した。洗浄された細胞を、10%血清が含まれたα-MEM培地で三日間培養した後、1次造骨細胞として使用した。共同培養は、96ウェルプレートに1.0×104細胞/200μlの造骨細胞と1.0×105個の骨髄細胞を入れて、ビタミンD3 (Vitamin D3, 10-6M)とProstagrandin E2(PGE2, 10-8M)を添加し五日間培養した後、TRAP染色を行った。
破骨細胞の骨吸収分解能に及ぼすD-ピニトールの影響を調べるために、96ウェルプレートに歯骨切片を入れた後、骨髄細胞を1.0×105細胞/200μlになるように培養した。破骨細胞の分化のために、50ng/mlのM-CSFと200ng/mlのsRANKLを添加した後、D-ピニトールを濃度別に処理して、四日間培養した。培養が完了した後、破骨細胞の分化が観察されると、骨切片から細胞を除去して、1%トルイジンブルー(toluidine blue)で染色し、顕微鏡で観察した。
<D−ピニトールのRaw264.7細胞毒性の測定>
D-ピニトールの濃度による細胞毒性を調べた。多様な濃度のD-ピニトールを細胞に処理し、細胞増殖(cell proliferation)に対する影響を調べた。破骨細胞の前駆細胞株であるRaw264.7細胞を三日間培養しながら、D-ピニトールを0〜50mMの濃度範囲で処理した後、D-ピニトール濃度増加による生存細胞の数を24時間単位で三日間測定した。図3に示したように、D-ピニトールは、最高濃度50mMでもRaw264.7細胞毒性を示さなかった。
D-ピニトールの造血幹細胞に対する毒性有無を検査した。骨髄由来の造血幹細胞を抽出した後、分離された細胞にM-SCF(50ng/ml)を処理して細胞増殖を誘導した。増殖誘導された細胞にD-ピニトールを0〜50mMの濃度範囲で処理した後、CCK8酵素活性を測定し、細胞増殖に対する影響を測定した。図4に示されたように、D-ピニトールは、0〜50mMの濃度範囲においてCCK8の活性に影響を与えなかった。50mM以下のD-ピニトールは、造血幹細胞の増殖に影響を与えなかった。
RankLにより細胞の信号伝達が始まると、Raw264.7細胞は、破骨細胞に分化を始める。分化初期段階で細胞間の融合が現れる。分化が完了された破骨細胞の場合は、2〜50個の核を有する多核細胞になる。多核細胞の形成は、破骨細胞の分化に係わる典型的特性である。破骨細胞の分化は、TRAP染色方法により確認することができる。
D-ピニトールの、Raw264.7細胞の破骨細胞への分化阻害活性を検証するために、TRAP溶液分析(TRAP solution assay)を行った。破骨細胞の分化過程においてTRAP(tartrate resistant acid phosphatase)は、典型的なマーカー蛋白質として知られている。図7に示したように、TRAP溶液分析結果により、TRAP染色の結果と同様に、D-ピニトールの、破骨細胞への分化抑制活性を確認することができた。ところが、TRAP溶液分析結果では、多核細胞の数測定による結果とは異なって、D-ピニトールの抑制活性が比較的弱く現れた。
破骨細胞は、骨髄に存在する単核細胞から分化される。骨髄由来の破骨細胞は、Raw264.7細胞とは異なって、生体内の破骨細胞と最も近い1次細胞(primary cell)である。
D-ピニトールの破骨細胞分化阻害効能を確認するために、骨髄1次細胞由来の破骨細胞に対して、TRAP溶液分析法を利用して分析した。図10に示されたように、骨髄由来の破骨細胞の分化阻害現象は、TRAP溶液分析結果によっても現れた。この結果は、D-ピニトールが、TRAPポジティブ細胞への分化過程においても阻害効果を有することを示す。
造骨細胞と破骨細胞の共同培養(co-culture)は、人体と最も類似した環境を提供し、且つ、破骨細胞の分化過程が研究できるシステムである。
骨髄由来の破骨細胞の分化の各段階におけるD-ピニトールの影響を分析するために、D-ピニトールによる破骨細胞分化能を時間別に分析した。図12から分かるように、D-ピニトール濃度が増加されるにつれて、多核破骨細胞の数が著しく減少した。D-ピニトール25mM以上の濃度において骨髄由来の破骨細胞の分化が、培養二日目から著しく減少された。D-ピニトールを50mMの濃度で処理した場合、破骨細胞分化段階による阻害能を明確に表した。この結果から、D-ピニトールは、破骨細胞の分化初期段階で分化抑制効能を発揮する化合物であることが分かった。これは、D-ピニトールが、破骨細胞の分化過程中、破骨細胞間の融合(fusion)段階に影響を与える物質であることを暗示する。
骨切片は、生体内で破骨細胞により吸収及び分解される。骨切片を利用した破骨細胞の骨吸収分解能の調査は、生体内の破骨細胞の機能分析に非常に有用な分析法である。
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Claims (9)
- D−ピニトール(D-pinitol)を有効成分として含む破骨細胞(osteoclast)分化阻害用組成物。
- (a)D−ピニトールの薬剤学的有効量と、(b)薬剤学的に許容される担体とを含む骨代謝性疾患の予防または治療用薬剤学的組成物。
- 前記骨代謝性疾患は、骨多孔症(osteoporosis)、パジェット病(Paget's disease)、高カルシウム血症(hypercalcemia)、骨の腫瘍性破壊(neoplastic destruction)、癌(cancer)関連の骨再吸収疾病、骨融解(osteolysis)、関節リウマチ(rheumatoid arthritis)または免疫疾病(immune disease)であることを特徴とする、請求項2に記載の組成物。
- D−ピニトールを有効成分として含む骨代謝性疾患の予防または改善用機能性食品組成物。
- 前記骨代謝性疾患は、骨多孔症、パジェット病、高カルシウム血症、骨の腫瘍性破壊、癌関連の骨再吸収疾病、骨融解、関節リウマチまたは免疫疾病であることを特徴とする、請求項4に記載の組成物。
- (a)D−ピニトールの薬剤学的有効量と、(b)薬剤学的に許容される担体とを含む薬剤学的組成物を、骨代謝性疾患を病んでいる対象(subject)に投与する段階を含む骨代謝性疾患の予防または治療方法。
- 前記骨代謝性疾患は、骨多孔症、パジェット病、高カルシウム血症、骨の腫瘍性破壊、癌関連の骨再吸収疾病、骨融解、関節リウマチまたは免疫疾病であることを特徴とする、請求項6に記載の方法。
- 骨代謝性疾患の予防または治療用薬物(medicament)を製造するためのD−ピニトールの用途。
- 前記骨代謝性疾患は、骨多孔症、パジェット病、高カルシウム血症、骨の腫瘍性破壊、癌関連の骨再吸収疾病、骨融解、関節リウマチまたは免疫疾病であることを特徴とする、請求項8に記載の組成物。
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