SE501284C2 - Användning av inositoltrifosfat för framställning av ett läkemedel - Google Patents

Description

501 284 2 av IP6 och dess derivat till ett minimum.

I C.A. vol. 33 (1939), Abstract nr 7351, nr 3/4 har använd- ningen av fosfat inklusive inositolfosfat såsom en antiraki- tiskost rapporterats. Det refereras inte till specifika inositolfosfat och ingenting har nämnts beträffande komplex- bindning av metaller.

U.S. patentskriften 4 473 563 beskriver extrakorporal behand- ling av erytrocyter för att i dessa införliva inositolfosfat för att förbättra syretillförseln. Därvid separeras erytro- cyter från uttaget blod som har pumpats ut ur kroppen för detta ändamål. Efter komplicerad behandling av erytrocyterna återinföres de senare i blodet. Det finns ingen beskrivning av administrering av inositolfosfat direkt till kroppen.

Vidare har ingenting sagts beträffande behandling och lindring av tillstånd som tillskrives, förorsakas eller försämras av närvaron av bly, kvicksilver, nickel eller krom i kroppen med hjälp av ett speciellt inositolfosfat.

I US patentskriften 2 723 938 beskrivs användningen av inosi- tolfosfat för stabilisering av dispersioner av vattenhaltiga suspensioner av penicillin. Detta säkerställer att kort enkel manuell skakning kommer att återupprätta tillståndet av full- ständig och homogen dispersion av penicillinet efter långvarig lagring.

En inflammatorisk reaktion eller skada är en lokal respons gentemot en skada i olika vävnader. Den inflammatoriska reaktionen kan till viss del vara av positiv art i det avseendet att reaktionen är ett uttryck för kroppens försvar gentemot många sjukdomsförlopp som medieras genom migrering av leukocyter och frisläppning av biokemiska substanser. Icke förty är en alltför krafig inflammatorisk reaktion, vilken ofta uppstår vid olika tillstånd, mycket skadling för kroppen, eftersom många okontrollerade och förstörande processer påverkar vävnader och organ på ett negativt sätt. 501 284 3 Inflammatoriska skador karakteriseras av bl a smärta, värme, rodnad och svullnad.

Inflammationer kan indelas i akuta respektive kroniska tillstånd.

Den existerande behandlingen för inflammatoriska reaktioner eller sjukdomar utgörs i första hand av läkemedel av s k NSAID-typ (non steroid antiinflammatory drugs), steroidpreparat och antibiotika. I många fall är effekten av dessa droger begränsad samtidigt som allvarliga bireaktioner nOteIaS .

Som exempel kan nämnas att substanser av NSAID-typ kan ge gastrointestinala skador, allergiska reaktioner samt biverkningar inom CNS-området.

DETALJERAD BESKRIVNING AV FÖREDRAGNA UTFÖRINGSFORMER Som exempel på sjukdomar som kompositionen enligt uppfinningen kan användas för att förebygga eller lindra, kan nämnas metallförgiftning, allergier, cancer, hjärt-kärl- sjukdomar, hypertension, inflammatoriska skador, bindvävs- skador, skador på centrala nervsystemet, lungor, mag-tarm- kanalen, chocktillstånd, njurskador, leverskador, hjärnskador, mentala skador eller skador på immunförsvaret.

Vid framställning av den isomer eller de isomer av IP3 som uppfyller ovanstående mål och som ingår i kompositionen enligt uppfinningen, kan en eller flera av föreningarna IP6, IP5 eller IP4 eller en naturprodukt som innehåller minst en av dessa föreningar användas som utgångsmaterial. I de fall då utgångsmaterialet är en naturprodukt väljs företrädesvis en sådan med en halt av minst 0,3%, företrädesvis minst l% inositolfosfat (IP + IP + IP4). 6 5 501 284 “ Särskilt lämpliga produkler är bönor, kli_ pollen och fröer från oljeväxter.

Kompositionen enligt föreliggande uppfinning bör företrädesvis innehålla minst lD%, helst minst 2 % eller ännu hellre minst 4 % IPB, beräknat på inositolhalten i utgångsmaterialet. Han eftersträvar en så hög nivå som möjligt av IPB i kompositionen, eftersom IPB har den bästa terapeutiska effekten enligt nedan visade försök. De IPB-isomerer som föreligger i kompositionen enligt föreliggande uppfinning kan t.ex. framställes genom enzymatisk nedbrytning utgående från IPA, IP5 och/eller IP6.

Enligt uppfinningen föredrages ett förfarande, i vilket de ovannämnda högre inositolfosfaten IP6, IPS och/eller IPQ bryts ned enzymatiskt till IP3 med exempelvis fytasenzym.

Fytasenzym finns normalt i alla inositolfosfatinnehållande växter och fröer. På grund härav är det enligt uppfinningen vanligen inte nödvändigt att sätta till enzymet om en natur- produkt används som utgångsmaterial. I de fall där natur- produkten har en alltför låg enzymatisk aktivitet eller när IP6, IP eller IPQ eller en blandning därav används som ut- 5 gångsmaterial, tillsättes ett fytasenzym exempelvis från kli.

Ett lämpligt sätt att behandla det naturliga eller råa utgångs- materialet är att förbehandla det exempelvis genom spräckning eller borttagning av yttre membran och borttagning av oönskade beståndsdelar= Vid användning av pollen bör således aller- generna avlägsnas. Därefter blötlägges materialet i vatten sa att inositolfosfatet blir tillgängligt för nedbrytning och för aktivering av enzymet. I det fall en extra mängd enzym behövs tillsättes denna mängd på detta stadium. Enzymet får därefter verka under så lång tid som är nödvändigt för att uppnå den avsedda hydrolysgraden.

Hydrolysen sker vid en lämplig temperatur. vanligen 2D-7D°C, företrädesvis 30-6D°C, och vid ett för det närvarande fytaset optimalt pH-värde. För att avbryta hydrolysen på den önskade nivån kan enzymet förstöras eller inaktiveras, t.ex. genom en snabb upphettning av det hydrolyserade utgångsmaterialet.

Detta säkerställer även att enokontrollerad och oönskad 501 284 5 fortsatt hydrolys av IP3 i magsäcken inte fortsätter när kompositionen administreras. För att överföra materialet till en form som är lagringsstabil kan den lämpligen frystorkas, Jäst kan med fördel användas som en fytaskälla. Företrädesvis används bagerijäst. Vid användning av jäst erhålles i huvud- sak endast en isomer av IP3, dvs D-myo-inositol-l,2,6-trifos- fat.

Ovan nämnda förfarande kan i tillämpliga delar med eventuella modifieringar även användas när en eller flera av förening- arna IP6, IP5 eller IP4 som sådana används som utgångsmate- rial.

Läkemedlet som används enligt uppfinningen omfattar som en farmaceutiskt aktiv beståndsdel minst en isomer av inositol- trifosfat (IP3) reducera inflammatoriska skador. i en mängd som är tillräcklig för att Det är lämpligt att läkemedlet enligt uppfinningen före- ligger i enhetsdosform. Tabletter, granuler eller kapslar är lämpliga administrationsformer för en sådan enhetsdos. Vidare kan tabletter och granuler lätt ytbehandlas för att förhindra en okontrollerad hydrolys i magsäcken och för att åstadkomma en eftersträvad absorption i tarmkanalen. Andra lämpliga aministrationsformer är administration med fördröjd frigöring (slow release) och transdermal administration. Ett vanligt farmaceutiskt acceptabelt tillsatsmedel, konstituent och/eller bärare kan införlivas i kompositionen. Tabletterna eller granulerna kan även innehålla ett sprängmedel som förorsakar att tabletterna respektive granulerna lätt upplöses i tarmkanalen. I vissa fall, särskilt i akuta situationer, föredrages det att använda enhetsdosen i form av en lösning för intravenös administration.

Den farmaceutiska kompositionen kan även som sådan bestå av IP 3 Om så önskas kan kompositionen vara fri från andra inositol- enbart utan några tillsatser, konstituenter eller bärare. 501 284 6 fosfat, d.v.s. II I IP IP och IPL, lölgnktligen kan x.) n p l, 27 n 47 5 blandningen av IPB-isomerer ha en renhet av 90-100%, såsom 93-lÛÜ% eller företrädesvis 95-100%.

Alternativt kan den farmaceutiska kompositionen bestå av eller omfatta en eller flera specifika IPB-isomerer, som beskrivs nedan, var och en närvarande i huvudsakligen ren form. Sålunda kan de olika isomererna isoleras från varandra i huvudsakligen fri form, vilket betyder att de har en renhet av 80-100%, såsom 82-100% eller 85-100%, företrädesvis 90-100%. Eftersom isomererna kan framställas i ren form kan de naturligtvis blandas i vilka proportioner som helst.

Det är i de flesta fall lämpligt att IPB-isomeren eller -isomererna i kompositionen enligt uppfinningen föreligger i saltform för att inte negativt påverka mineralbalansen.

Saltet bör företrädesvis bestå av ett natrium-, kalcium-, zink- eller magnesiumsalt eller en blandning av två eller flera av dessa salter. Kalcium- och zinksalter eller bland- ningar därav föredrages särskilt. Isomeren av IPB kan även föreligga delvis som ett salt av en eller flera fysiologiskt acceptabla föreningar i lantanidserien, d.v.s. La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb och Lu.

Av ovanstående orsaker är det även en fördel om kompositionen innehåller ett överskott eller en extra tillsats av minst ett farmaceutiskt acceptabelt salt av kalcium, zink eller magnesium och en oorganisk syra eller organisk syra. Detta är särskilt värdefullt för äldre personer som ofta,har brist på dessa mineraler.

Kompositionen enligt föreliggande uppfinning kan företrädes- vis även innehålla minst ett seleninnehållande ämne, en omättad fettsyra, såsom gamma-linolsyra, vitamin E, vitamin C eller en farmaceutiskt acceptabel organisk syra eller ett salt därav, såsom citrat, oxalat, malonat och tartrat. Dessa ämnen kan även hjälpa till att motverka den negativa effekten av bly, kvicksilver, nickel och/eller krom i kroppen och/eller förutom detta i vissa fall ge en önskad effekt tillsammans med ÉP3-isomeren i kompositionen. Selenhalten i kompositionen är 591 284 7 företrädesvis sådan att det dagliga intaget är ca 0,7-8 ug/kg kroppsvikt, företrädesvis 0,7-3,3 ug. För vitamin E är mot- svarande värden ca 0,1-2 mg respektive 0,1-l mg.

Kompositionen är lämpligen fri från penicillin.

För administration till mänskliga patienter som lider av inflammatoriska skador kan lämpliga doser rutinmässigt bestämmas av fackmannen på området genom utsträckning av de resultat som erhålles hos djur vid olika doseringar. Den föredragna doseringen för människor faller inom området 0,1-10 mg IP3/dag/kg kroppsvikt.

I djurförsök iakttogs inga giftiga effekter efter administra- tion av mycket höga doser av IP3, 160 mg/kg kroppsvikt med intravenös injektion till möss eller 1600 mg/kg kroppsvikt genom intraperitoneal injektion till möss.

Inositoltrifosfatet har företrädesvis formeln \ Å A Å FI . X A \~¿í:5í:;::::i:;?;Å Å A där 3 stycken A utgöres av OH och 3 stycken A av OPO3 Z-, x betyder väte och/eller minst en envärd, tvåvärd eller flervärd katjon, n = antalet joner och z = jonernas respektive laddning.

Läkemedlet som används enligt föreliggande uppfinning innehåller företrädesvis minst en, ibland två eller flera av följande IP -isomerer: 3 D-myo-inositol-l,2,6-trifosfat med formeln ÜPÛ 2- 0H“ OH | 3 OH ___”“" n _ XZ+ 2- ¿(/// 2- ÛP03 OP03 501 284 där X är väte och/eller minst en envärd, tvåvärd eller flervärd katjon, eller en blandning därav, n är antalet joner och z är laddningen för respektive jon; D-myo-inositol~l,2,5-trifosfat med formeln / oP0 _ V OH _ UH 3 1,, šOPO\ 2_ h X \ ÛHV om) där X, n och 2 har ovanstående betydelse; myo-inositol-1,2,3-trifosfat med formeln 01/ 3/ där X, n och 2 har ovanstående betydelse; L-myo~inositol-1,3,4-trifosfat med formeln OH GPU OH n - X OPO OPO där X, n och z har ovanstående betydelse; 501 284 I var och en av ovanstående formler ligger n inom området 6-l och z inom området l-6. Företrädesvis ligger n inom området 3-6 och z är 3, 2 eller l. Av ovanstående isomerer föredrages D-myo-inositol-l,2,6- -trifosfat.

IP3 kan vara den enda farmaceutiskt aktiva beståndsdelen i kompositionen. Emellertid kan även andra farmaceutiskt aktiva beståndsdelar föreligga däri. Mängden IP3 bör då utgöra 5-95 eller 15-80, såsom 25-60 vikt% av de aktiva beståndsdelarna.

Dessutom kan komposifionen vara en flervitaminenhet inne- hållande 2-60, såsom 2-40 eller företrädesvis 2-25 vikt% baserat på den totala vikten av de farmaceutiskt aktiva beståndsdelarna.

Vanligen innehåller kompositionen 0,01-1,5 g, såsom 0,05-1,3 eller företrädesvis 0,1-1 g IP3.

Uppfinningen förklaras närmare i anslutning till bifogade figur 1 samt utföringsexempel, av vilka exempel 1 visar försök beträffande bindningskonstanter för bly, kvicksilver, nickel och krom till IP3. Exemplen 2-8 visar framställning av IP3 och separering därav i olika isomerer. Exempel 9 visar framställning av en lösning av ett kalciumsalt av D-myo-inositol-l,2,6-trifosfat för injektion. I exempel 10 beskrivs framställning av tabletter av kalciumsaltet av D-myo-inositol-l,2,6-trifosfat. Fig. l visar resultatet av försöken enligt exempel l. I exempel ll visas behandling av en inflammation med D-myo-inositol-1,2,6-trifosfat. 501 284 10 Fxemoel I Bestämning av relativa komplexkonstanter för inositoltrifosfat med bly, krom, nickel resp. kvicksilver.

En lösning bestående av 4 mM D-myo-inositol-l,2,6-trifosfat titrerades med 0,1 M Na0H. Samma titrerinq qjordes i närvaro av 12 mM bly, nickel och kvicksilver, samt 8 mM krom. Ju starkare metallkomplex som bildas, desto lägre blir pH då en viss mänqd NaUH har tillsatts. Figur l visar utförda titreringar, varvid kan utläsas följande relativa metall- bindningsförmåga vid pH 9 Pb IP3 binder således starkt var och en av de nämnda metallerna.

Bindningsstyrkan varierar i viss mån med pH. ll 501 284 Lxempel 2 Hydrolys av natriumfytat med vetefytas och fraktionering av en blandning av inositolfosfat. l,6 g natriumfytat (från vete, Sigma Chemical Co.) löstes i 650 ml natriumacetatbuffert, pH-värde 5,2. 2,7 g vetefytas (EC 3.l.3.26, 0,015 U/mg, från Sigma Chemical C.) tillsattes och blandningen inkuberades vid 3800.

Defosforyleringen följdes genom bestämning av frigjord oorganisk fosfor. Efter 3 h, när 50% av den oorganiska fosforn frigjorts, avbröts hydrolysen genom tillsats av 30 ml ammoniak till pH 12. En vätskeblandning innehållande inositolfosfat erhölls. 350 ml av blandningen fick passera genom en jonbytarkolonn ("Dowex l", kloridform, 25 mm x 250 mm) och eluerades med en linjär gradient av klorvätesyra (0-0,7 N HCl). Lika mängder av eluerade fraktioner hydrolyserades fullständigt för att bestämma halten fosfor och inositol. Topparna mot- svarar de olika inositolfosfaten, d.v.s. en topp med för- hållandet tre till ett mellan fosfor och inositol består av inositoltrifosfat etc. Två fraktioner med förhållandet tre till ett mellan fosfor och inositol erhölls.

Exempel 3 Fraktionering av inositoltrifosfat. 100 ml av den första fraktionen som erhållits i exempel 2 med ett fosfor/inositolförhållande av tre till ett neutrali- serades och utfälldes som ett bariumsalt efter tillsats av l0% överskott av 0,1 M bariumacetatlösning. 600 mg av det utfällda saltet löstes i 50 ml utspëdd klorvätesyra. Lös- ningen separerades på en jonbytarkolonn ("Dowex 1", klorid- form, 25 mm x 2500 mm) med utspädd klorvätesyra som eluerings- medel. Lika delar av eluerade fraktioner analyserades med avseende på fosfor. Tre toppar bestående av isomerer av inosi- tolfosfat kan iakttagas. 501 284 12 Exempel 4 Strukturbestamning av isomerer av inositoltrifosfat med NMR.

De tre topparna som erhållits i exempel 3 analyserades med H-NMR. Data visar att topparna består av myo-inositol-l,2,6- -trifosfat, myo~inositol-1,2,Bätrifosfat respektive myo- -inositol-l,3,4-trifosfat.

Den andra fraktionen som erhållits i exempel 2 med ett fosfor/inositolförhållande av tre till ett analyserades med H-NMR. Data visar att fraktionen består av myo-inositol- -l,2,5-trifosfat.

Exempel 5 Bestämning av optiska isomerer av inositoltrifosfat. 20 mg av föreningarna som med NMR enligt exempel & bestämts till att vara myo-inositol-l,2,6-trifosfat och myo-inositol- -l,3,4-trifosfat kromatograferades vidare på en kiral kolonn baserad på acetylerad cellulosa (20 mm x 300 mm från Merck) med en blandning av etanol och vatten som elueringsmedel.

Fraktionerna analyserades med en polarimeter. Såsom framgår består varje Förening av en optisk isomer, D-myo-inositol- -l,2,6-trifosfat respektive L-myo-inositol-l,3,4-trifosfat.

Exempel 6 Hydrolys av natriumfytat med bagerijäst och Fraktionering av en blandning av inositolfosfat. 0,7 g natriumfytat (från vete, Sigma Chemical-Co.) löstes i 600 ml natriumacetatbuffert, pH 4,6. 50 g bagerijäst från Jästbolaget, Sverige, (torrsubstans: 28%, kvävehalt: %, Fosforhalt: Û,&%)tillsattes under omroring och inkuberingen Fortsattes vid 45°C. Defosforyleringen följdes genom bestäm- ning av Frigjord oorganisk fosfor. efter7 h, när 50 % oor- ganisk fosfor hade frigjorts, avbröts hydrolysen genom tillsats av BÛ ml ammoniak till pH l2. 13 501 284 Suspensionen centrifugerades och den överstående vätskan upp- samlades. 400 ml av den överstående vätskan fick passera genom en Jon- bytarkolonn ("Dowex l", kloridform, 25 mm x 250 mm) och eluerades med en linjär gradient av klorvätesyra (0-0,7 N HCl).

Lika delar av eluerade fraktioner hydrolyserades fullständigt för att bestämma halterna fosfor och inositol. Topparna mot- svarar de olika inositolfosfaten, d.v.s. en topp med förhål- landet tre till ett mellan fosfor och inositol består av inositoltrifosfat etc.

Exempel 7 Strukturbestämning av isomerer av inositoltrifosfat.

Den fraktion som erhållits i exempel 6 med ett fosFor/inosi- tolförhållande av tre till ett neutraliserades och indunstades före analys med H-NMR. Data visar att toppen består av myo~ -inositol-l,2,6-trifosfat.

Exempel B Bestämning av optiska isomerer av myo-inositoltrifosfat.

Samma metod användes som beskrivs i exempel 5 med skillnaden att 10 mg av föreningen som bestämts med NMR enligt exempel 7 analyserades. Såsom framgår består föreningen av en optisk isomer, D-myo-inositol-l,2,3-trifosfat.

Exempel 9 Lösning av kaliumsalt av D-myo-inositol-l,2,6-trifosfat för injektion. 0,5 g av kaliumsaltet av IPB och 0,77 g NaCl löstes i 98,73 ml vatten för injektion För bildning av en lösning som var lämplig för injektion på en människa eller ett djur. 501 284 lá Exempel 10 Tabletter av kalciumsalt av D-myo-inositol-l,2,6-trifosfat.

Tabletter av kalciumsaltet av D-myo-inositol-l,2,6-trifosfat bereddes på följande sätt. 50 g kalciumsalt av D-myo-inositol-1.2.6-trifosfat, l32 g laktos och 6 g akacia blandades. Renat vatten tillsattes därefter till blandningen, varpå blandandet fortsattes tills en lämplig konsistens erhölls. Blandningen siktades och torkades. Därefter blandades blandningen med 10 g talk och 2 g magnesiumstearat.

Blandningen komprimerades till tabletter som var och en vägde 200 mg.

Exempel ll Injektion av bakterier (exempelvis E Coli 734) i urinvägarna på råttor resulterar i en inflammationsprocess som kan mätas genom bestämning av antalet vita blodkroppar i urinen. 17 råttor injicerades med D-myo-inositol-l,2,6-trifosfat (IP3) i en dos av 5 mg/kg kroppsvikt innan inflammationen inducerades med en injektion av bakterier. 20 andra råttor fungerade som kontrollgrupp som injicerades med motsvarande dos koksaltlösning.

Efter sex timmar mättes antalet vita blodkroppar i urinen. De erhållna resultaten visas i följande tabell: Behandling Antal vita blodkroppar i urinen (l0_4) Koksaltlösning 250 IP3 56 Resultatet visar att behandlingen med IP3 resulterar i en avsevärd minskning av inflammationen. 501 284 15 För bättre förståelse av uppfinningen ges nedan formler för IP3-isomererna enligt uppfinningen. Formler ges även för IP6, IPS, IP4 och IP2.

De lägre fosfatestrarna av myo-inositol får namn beroende på var fosforsyragrupperna är belägna på inositolringen, varvid numreringen ger så låga positionsnummer som möjligt. L och D betecknar medsols- respektive motsols-räkning och används beroende på vilket resultat som ger det lägsta positonstalet.

Kolatomen som har en axiell fosforsyragrupp har alltid positionstalet 2. Strukturformlerna nedan är förenklade till syraformen. 501 284 16 ,or< myo-inositol; C H (OH) Ho 6 6 l,2,3,4,5,6-hexakis-(diväte- fosfat)~myo-inositol alternaf tivt myo-inositolhexakis (fosfat) eller IP6 D-myo-inositol-1,2,6-trifosfat alternativt D-l,2,6-IP3 D-myo-inositol-1,2,5-trifosfat alternativt D-1,2,5-IP3 0%/ ø ® myo-inositol-l,2,3-trifosfat 0/7/ ~ alternativt l,2,3~IP3 07 501 284 17 L-myo-inositol-1,2-difosfat alternativt L-l,2~IP2 D-myo-inositol-1,2,5,6-tetra- -fosfat eller D-l,2,5,6-IP4 L-myo-inositol-1,2,3,4,5- -pentafosfat eller L-l,2,3,4,5- -IP5

Claims (14)

501 284 18 PATENTKRAV

1. Användning av minst en isomer av inositoltrifosfat (IP3) för framställning av ett läkemedel som är effektivt mot inflammatoriska skador.

2. Användning enligt patentkrav 1, kännetecknad därav, att inositoltrifosfatet föreligger i saltform.

3. Användning enligt patentkrav 2, kännetecknad av att inositoltrifosfatet föreligger som ett salt av Na, Ca, Zn eller Mg eller av två eller flera av dessa.

4. Användning enligt något av patentkraven 1-3, kännetecknad därav, att läkemedlet föreligger i tablett- eller granulatform.

5. Användning enligt något av patentkraven 1-3, kännetecknad därav, att läkemedlet föreligger som lösning.

6. Användning enligt något av patentkraven 1-5, kännetecknad därav, att läkemedlet dessutom omfattar ett farmaceutiskt acceptabelt salt av en oorganisk syra eller en organisk syra och kalcium, zink och/eller magnesium.

7. Användning enligt något av patentkraven 1-6, kännetecknad därav, att läkemedlet innehåller minst en seleninnehållande förening, en omättad fettsyra såsom gamma-linolsyra, vitamin E, vitamin C eller en farmaceutiskt godtagbar organisk syra eller dess salt såsom citrat, oxalat, malonat och tartrat.

8. Användning enligt något av patentkraven 1-7, kännetecknad därav, att läkemedlet är fritt från penicillin.

9. Användning enligt något av patentkraven 1-8, kännetecknad därav, att läkemedlet innehåller åtminstone en annan farmaceutiskt aktiv ingrediens förutom IP3. 501 284 19

10. Användning enligt patentkrav 9, kännetecknad därav, att mängden IP3 ligger inom området 5-95% av de aktiva bestånds- delarnas vikt.

11. ll. Användning enligt patentkrav 9, kännetecknad därav, att läkemedlet är en flervitaminsenhet innehållande 2-60 vikt% IP3 beståndsdelar. baserat på den totala vikten av farmaceutiskt aktiva

12. Användning enligt något av patentkraven l-ll, kännetecknad därav, att läkemedlet innehåller 0,01-1,5 g IP3.

13. Användning enligt något av patentkraven l-12, kännetecknad därav, att IP3 har formeln \ Å A Å n . X A_\¿íiï:;::::::;;¥ A A där 3 stycken A utgöres av OH och 3 stycken A av OPO3 Z-, X betyder väte och/eller minst en envärd, tvåvärd eller flervärd katjon, n = antalet joner och z = jonernas respektive laddning.

14. Användning enligt något av patentkraven 1-13, kännetecknad därav, att IP3 utgörs av D-myo-inositol-l,2,6- -triíosfat med formeln l l ( OPOBZ' UH* om _ OH éz/9 0 _ XÅ* 2- ÛPÜ3 2- \\\ 0P03 \ där X betyder väte och/eller minst en envärd, tvåvärd eller flervärd katjon, n = antalet joner och z = jonernas respektive laddning.