SE502989C2 - Användning av en inositoltrisfosfatester för beredning av läkemedel - Google Patents
Användning av en inositoltrisfosfatester för beredning av läkemedelInfo
- Publication number
- SE502989C2 SE502989C2 SE9303853A SE9303853A SE502989C2 SE 502989 C2 SE502989 C2 SE 502989C2 SE 9303853 A SE9303853 A SE 9303853A SE 9303853 A SE9303853 A SE 9303853A SE 502989 C2 SE502989 C2 SE 502989C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- inositol
- trisphosphate
- ester
- myo
- hiv
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N inositol Chemical compound OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- MMWCIQZXVOZEGG-UHFFFAOYSA-N 1,4,5-IP3 Natural products OC1C(O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- -1 inositol trisphosphate ester Chemical class 0.000 claims description 20
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 9
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 208000012124 AIDS-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 23
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 18
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- MMWCIQZXVOZEGG-XJTPDSDZSA-N D-myo-Inositol 1,4,5-trisphosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-XJTPDSDZSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 6
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 2
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N (-)-carbovir Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](CO)C=C1 XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJAILBPEAYQACO-UHFFFAOYSA-N 4-acetyloxybutanoyl 4-acetyloxybutanoate Chemical compound CC(=O)OCCCC(=O)OC(=O)CCCOC(C)=O XJAILBPEAYQACO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000005024 alkenyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-JMVOWJSSSA-N cis-inositol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-JMVOWJSSSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-NIPYSYMMSA-N epi-inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O CDAISMWEOUEBRE-NIPYSYMMSA-N 0.000 description 1
- XHDPYSCXPWDZQX-UHFFFAOYSA-N ethyl-di(propan-2-yl)azanium;hydrogen phosphate Chemical compound OP([O-])([O-])=O.CC[NH+](C(C)C)C(C)C.CC[NH+](C(C)C)C(C)C XHDPYSCXPWDZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GNIYUCBRSA-N muco-inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GNIYUCBRSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010043277 recombinant soluble CD4 Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-CDRYSYESSA-N scyllo-inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-CDRYSYESSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- JLEXUIVKURIPFI-UHFFFAOYSA-N tris phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(N)(CO)CO JLEXUIVKURIPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
( Y! CD PO xf) 1 J) emellertid, också bevis för en oberoende CD4 infektions- mekanism. Det finns rapporter om HIV-infektion i ett antal CD4-negativa celler in vitro (Harouse, J.M. et al., J. Virol, 63, 2527, l989; Zachar, V.B. et al., J. Virol, 65, 2102, 1991).
Dessa data visar att CD4-begreppet ensamt inte är absolut obligatoriskt och inte tillräckligt för att bära upp HIV- infektion och antyder att det krävs ytterligare molekyler för infektion.
Den patofysiologiska grunden för den djupa och irreversibla immundepressionen som följer på infektionen är oklar.
AIDS upptäcktes först 1981 hos unga homosexuella män från USA med grava infektioner, Kaposis sarkom och primärt CNS lymfom.
Trots att det var ovanligt vid denna tid diagnostiserades fall av systemiskt malignt lymfom, statistiskt signifikanta ökningar var inte uppenbara förrän 1985. Offer led också av andra grava infektioner orsakade av mikroorganismer som är allmänt före- kommande men vanligtvis inte är kapabla att förorsaka sjuk- domar. Infektionerna och cancerformerna som observerades hos AIDS patienter var tidigare endast kända hos personer födda med vissa defekter i immunsystemet.
Sedan sjukdomen första gången diagnostiserades har antalet fall ökat snabbt. Enligt World Health Organisation kommer ökningen av AIDS att resultera i att upp till 40 miljoner personer är infekterade med HIV år 2000.
HIV-infektioner har nyligen klassificerats i tre distinkta stadier: den akuta fasen, utsträckande sig i veckor, den kroniska fasen, utsträckande sig i år och den slutliga kri- tiska fasen (vanligvis benämnd AIDS) utsträckande sig i månader till år.
(H LD FJ \O f. _.
\O AIDS är en unik sjukdom. Ingen annan känd infektionssjukdom orsakar jämförbar skada genom att direkt attackera det mänsk- liga immunsystemet.
Då det en gång kommit in i den mänskliga kroppen attackerar viruset cellerna, vilka vanligtvis försvarar kroppen mot infek- tionssjukdomar. Dessa celler innefattar monocyter, macrofager och dendritiska celler, så kallade antigendonerande celler (Antigen Presenting Cells, APC). HIV kan vidare förbli gömt i celler latent i månader och år. En tredje svårighet är att HIV är ovanligt variabelt i sin genetiska uppbyggnad.
Zidovudin (AZT) befanns 1985 att ha in vitro aktivitet mot mänskligt immunbristvirus, HIV. Zidovudins in vitro och kliniska aktivitet är inte omtvistad, men det förekommer en omfattande debatt om när behandling skall påbörjas (J.G.
Bartlett,: New Engl. J. of Med., 329, 351, 1993; Cooper, D.A. et al.: New Engl. J. of Med., 329, 297, 1993).
AZT kan ha allvarliga biverkningar såsom anemi och hos personer som använder läkemedlet, muteras ofta HIV till att producera stammar som inte påverkas av det.
Andra nukleosida analoger utprovas men dessa kommer troligen att få begränsad användning då verkningssättet inbegriper biverkningar liknande de hos zidovudin.
Funktion hos AZT är att blockera HIV-enzymet omvänt tran- skriptas inverkan, vilket förhindrar att viruset reproduceras i cellen.
Retrovirus varierar i en välbekant hög grad, vilket resulterar i ett snabbt uppträdande av HIV-1 stammar som är resistenta mot läkemedel och antikroppar som ges till patienten. Därutöver har åtskilliga andra stadier av reproduktionscykeln hos HIV blivit (TI LD I\3 \ f) qi i) betraktade som mål för terapeutiskt ingripande. Ett sådant mål är HIV-proteas vilket är väsentligt för sammansättningen hos HIV-partiklar vid fullständiga infektioner.
Under de gångna åren har ett intensivt letande efter antivirala behandlingar skett. Aktiva agenser som har upptäckts under de senaste åren inkluderar carbovir (Vince, R. et al: Biophys.
Res. Commun. 156, 1046, 1988) och en klass av oxantinbensoe- syraestrar och derivat (Schultz, RJ, et al.: Proc. Am. Assoc.
Cancer Res. 33, 409, 1990).
Vid sökandet efter ett nytt läkemedel som skulle kunna hindra spridningen av HIV-virus, bör följande villkor uppfyllas: - Det bör ha inga eller få biverkningar eller så bör åtminstone dessa biverkningar vara minimala och tolerabla.
- Det bör ha höga terapeutiska index.
- Det bör hindra tillväxten av HIV-virus genom att förhindra det från att penetrera de celler i vilka viruset reproduceras eller förhindra det från att reproduceras inuti dessa celler.
- Läkemedlets halveringstid bör vara tillräckligt lång för att tillåta tillförsel en eller två gånger dagligen.
- Föreningen bör vara lätt att identifiera i blodet för att kunna fastställa en individuell dos.
- Läkemedlet bör påverka målcellen i samma form som det tillförts och inte endast som ett resultat av metabolisk aktivitet.
- Läkemedlet bör vara teratologiskt säkert.
(TI CD [O \() \O Enligt föreliggande uppfinning har det överraskande blivit möjligt att använda en inositoltrisfosfatester med för- estrade inositolhydroxylgrupper för beredning av ett läke- medel verksamt mot retrovirala sjukdomar.
I en föredragen utföringsform av uppfinningen är läkemedlet avsett att förhindra, lindra och bekämpa förvärvat immunbrist- syndrom (AIDS) och AIDS-relaterade sjukdomar. Läkemedlet kan också användas vid andra tillstånd orsakade av retrovirus.
Läkemedlet utövar signifikant hämmande inverkan på retro- virala infektioner utan bieffekter, vilket är fördelaktigt för patienten.
Vidare är läkemedlet också avsett att användas vid virus- sjukdomar orsakade av andra höljesvirus.
Från det europeiska patentet nr. 179439 är en farmaceutisk komposition innefattande minst en isomer av inositoltrisfos- fat känd. I nämnda patent visas verkan av denna farmaceutiska komposition inom olika områden, såsom blodplättsaggregation.
Tillverkning av inositoltrisfosfatestrar och isolering av de olika isomererna därav beskrivs den europeiska patent- ansökan nr. 0269105.
Den terapeutiska profilen hos estrar av inositoltrisfosfater skiljer sig från profilen hos inositoltrisfosfater i många viktiga aspekter. Kemiska egenskaper såsom lipofilicitet, löslighet och pKA-värden är olika vilket påverkar föreningens styrka och selektiviet.
Vidare är känsligheten för enzymatisk nedbrytning markant sänkt hos inositoltrisfosfatestrar, vilket resulterar i en förlängd hållbarhet. (fl (D PO \f\x 'U \O Det är lämpligt att läkemedlet använt enligt uppfinningen före- ligger i enhetsdos. Tabletter, granuler och kapslar är lämpliga tillföringsformer för en sådan enhetsdos. Vidare kan tabletter och granuler lätt ytbehandlas såsom att förses med en entero- dragering för att förhindra okontrollerad hydrolys i magen och åstadkomma en önskad absorption i tarmarna. Andra lämpliga tillföringsformer är långsam avgivning och transdermal tillför- sel. Ett vanligt farmaceutiskt acceptabelt additiv, konstituens och/eller bärare kan också innefattas i läkemedlet. Tabletter och granuler kan även innehålla ett upplösningsämne, vilket får tabletterna respektive granulerna att lätt upplösas i tarmarna.
I vissa fall, speciellt i akuta situationer, är det fördelak- tigt att använda en enhetsdos i form av en lösning för intrave- nös tillförsel. I andra situationer kan företrädesvis suspen- sioner innefattande föreningen användas som tillföringsformer.
Läkemedlet som sådant kan också bestå enbart av inositoltris- fosfatestrar utan additiv, konstituens eller bärare.
Läkemedlet kan bestå av eller innefatta en eller flera specifika isomerer av inositoltrisfosfatestrar, varje närvarande i huvud- sakligen ren form. De olika isomererna kan sålunda isoleras från varandra i huvudsakligen ren form, vilket innebär att de har en renhet av 80-100%, såsom 82-100% eller 85-100%, före- trädesvis 90-100%. Då isomererna kan tillverkas i ren form kan de naturligtvis blandas i alla proportioner.
Det är i de flesta fall lämpligt att inositoltrisfosfatestern använd för beredning av läkemedlet enligt uppfinningen förelig- ger i saltform för att inte negativt påverka mineralbalansen.
Saltet bör företrädesvis bestå av ett natrium-, kalium-, kalcium-, zink- eller magnesiumsalt eller en blandning av två eller flera av dessa salter.
U1 (_) BJ wö nu \O Av ovannämnda anledning är det också en fördel om läkemedlet innehåller ett överskott eller en extra tillsats av minst ett farmaceutiskt acceptabelt salt av kalcium, zink eller magnesium med en mineralsyra eller organisk syra. Detta är speciellt värdefullt för äldre personer vilka ofta har brist på dessa mineraler.
För tillförsel till människor kan korrekt dos rutinmässigt bestämmas av personer som är förfarna i tekniken genom att utvidga de resultat som erhållits med djur vid varierande dos.
Den föredragna dosen för människor ligger inom området 0,1 till 1000 mg, speciellt 0,1-200 mg, av föreningen/dag/kg kroppsvikt.
Vid djurförsök upptäcktes inga toxiska effekter efter tillför- sel av mycket höga doser av inositoltrisfosfatestrar, 300 mg/kg kroppsvikt, genom intravenös injektion på möss.
Läkemedlet innehåller vanligen 0,01-1,5 g, såsom 0,05-1,3 g eller företrädesvis 0,1-1 g av föreningen per enhetsdos.
Kompositionen använd enligt föreliggande uppfinning innehåller minst en, ibland två eller fler, av följande föreningar, vilka motsvarar inositoltrisfosfatestrar med strukturformeln: H1 \\ //'H4 // \\ Rs Rs vari Rl, R2 och R3 är intilliggande samt är alla O n - O - C - A (fl (I) __) där (1) (2) (3) (4) (5) (5) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) vari Vf» 510 \O A är rak eller grenad alkylkedja innehållande 1 till 24 kolatomer cykloalkyl innehållande 3 till 16 kolatomer alkenyl innehållande 2 till cykloalkenyl innehållande 5 aryl innehållande 6 till 24 aralkyl innehållande 7 till alkaryl innehållande 7 till aralkenyl innehållande 8 till 48 kolatomer 24 kolatomer till 16 kolatomer kolatomer 48 kolatomer 48 kolatomer alkenylaryl innehållande 8 till 48 kolatomer en heterocyklisk ring innehållande minst en syre-, kväve- eller svavelatom varvid nämnda grupper (1) till (10) är ickesubstituerad eller substituerad med hydroxi, oxo, alkoxi, aryloxi, halo, cyano, isocyano, karboxi, förestrad karboxi, amino, substituerad amino, formyl, acyl, acyloxi, acylamino, sulfinyl, sulfonyl, fosfino, fosfinyl, fosfonyl, mercapto, alkyltio, aryltio, silyl, silyloxi, silyltio, nitro eller azido karboxi förestrad karboxi amino eller substituerad amino R4, R5 och R6 är intilliggande samt är alla O O É OR I 7 OR 8 Uï (1) l\J \O ( I) \O vari R7 och R8 är lika eller olika samt är (1) väte (2) mono-, di- eller trivalent katjon och vari X är en radikal av myo-inositol eller en konfigura- tionsisomer därav. 1, R2 och R3 eller kan ha olika strukturer enligt ovan definition.
Substituenten A kan vara den samma för alla R I andra föredragna utföringsformer av uppfinningen är Rl, R2 och R3 intilliggande samt är alla E? (1) - OC(CH2)nOH där n är ett heltal mellan 1 och 10; före- trädesvis är n mellan 2 och 4. 1 “P (2) - OC(CH2)nOR9 där n är ett heltal mellan 1 och 10 och där R9 är en substituerad eller ickesubstituerad rak eller grenad alkyl, cykloalkyl, aryl eller alkaryl; företrädes- vis är n mellan 2 och 4 och R9 en lägre alkyl såsom metyl, etyl eller propyl.
O H (3) - OC(CH2)nY(CH2)mOH där n och m är heltal mellan 1 och 10 och där Y är syre eller svavel; företrädesvis är n 1 och m mellan 2 och 4.
O II (4) - OC(CH2)nY(CH2)mOR9 där n och m är heltal mellan 1 och 10, där Y är syre eller svavel och där R är substituerad 9 eller ickesubstituerad rak eller grenad alkyl, cykloalkyl, On CJ PO (5) (6) (7) (3) vf) LO \O 10 aryl eller alkaryl; företrädesvis är n 1, m mellan 2 och 4 och R9 en läge alkyl såsom metyl, etyl, propyl.
O O - 0å(CH2)nOëR9 där n är ett heltal mellan 1 och 10 och där R9 är en substituerad eller ickesubstituerad rak eller grenad alkyl, cykloalkyl, n 1 eller 2 och R eller propyl. aryl eller aralkyl; företrädes- vis är 9 en lägre alkyl såsom metyl, etyl “P - OC(CH2)nCOOR där R 10 tuerad rak eller grenad alkyl, cykloalkyl, aryl eller 10 där n är ett heltal mellan 1 och 10 och är väte eller en substituerad eller ickesubsti- företrädesvis är n 2 eller 3 och R väte eller 10 en lägre alkyl såsom metyl, etyl eller propyl. aralkyl; O O rr n - OC(CH2)nOCOR9 där n är ett heltal mellan 1 och 10 och där R är en substituerad eller ickesubstituerad rak eller 9 grenad alkyl, cykloalkyl, aryl eller aralkyl; företrädes- vis är n 1 och R en lägre alkyl såsom metyl, etyl eller 9 propyl. ° a? n - OC(CH2)nOCNR9Rl0 där n är ett heltal mellan 1 och 10 och där R är en substituerad eller ickesubstituerad rak eller 9 _ grenad alkyl, cykloalkyl, aryl eller aralkyl och där Rlo är väte eller substituerad eller ickesubstituerad rak eller grenad alkyl, cykloalkyl, aryl eller aralkyl; före- n 1, R 9 och Rlo trädesvis är en lägre alkyl såsom metyl, etyl eller propyl väte. (9) (10) (11) (12) (13) (14) ll O O - Oë(CH2)nNRloëOR9 där n är ett heltal mellan l och 10 och där R9 är en substituerad eller ickesubstituerad rak eller grenad alkyl, cykloalkyl, aryl eller aralkyl och där Rlo är väte eller substituerad eller ickesubstituerad rak eller grenad alkyl, cykloalkyl, aryl eller aralkyl; före- trädesvis är n 1, R9 en lägre alkyl såsom metyl, etyl eller propyl och Rlo väte.
O - Oë(CH2)2nR9 där n är ett heltal mellan l och 10 och där R9 är en substituerad eller ickesubstituerad rak eller grenad alkyl, cykloalkyl, aryl eller aralkyl; företrädes- vis är n l och R9 en lägre alkyl såsom metyl, etyl eller propyl.
O H l - OCZ där Z cykloalkyl såsom CH(CH2)2, CH(CH2)3, CH(CH2)4, CH(CH2)5, CH(CH2)6 eller CH(CH2)2(CH)2. 1 är substituerad eller ickesubstituerad O H - OC(CH2)nZl där Zl är substituerad eller ickesubstituerad cykloalkyl såsom CH(CH2)2, CH(CH2)3, CH(CH2)4, CH(CH2)5, CH(CH2)6 eller CH(CH2)2(CH)2 och där n är ett heltal mellan l och 10; företrädesvis är n 1.
O H - OCZ fenyl, bifenyl, naftyl, antracenyl eller fenantrenyl. 2 där Z2 är substituerad eller ickesubstituerad 4 “R _ oc(cH2)nz fenyl, bifenyl, naftyl, antracenyl eller fenantrenyl och 2 där Z2 är substituerad eller ickesubstituerad 582 C59 12 där n är ett heltal mellan l och 10; företrädesvis är n l. ä? (15) - OCZ3 där Z3 är en substituerad eller ickesubstituerad heterocyklisk förening såsom X) \ \H ” \J ' \ f? e© ? I (16) - OC(CH2)nZ tuerad heterocyklisk förening såsom S 3 där Z3 är en substituerad eller ickesubsti- \M * \_ l n O \ O\, -N/_._\o ____o , , LJ och där n är ett heltal mellan 1 och 10. (17) (18) (19) CW C) 2 989 13 O (CH ) OR där n och m är heltal mellan 2 m ll är en substituerad eller ickesubstituerad n - OC(CH2)nNR9Rl0 1 och 10, där R9 rak eller grenad alkyl, cykloalkyl, aryl, alkaryl och där Río och Rll tuerad rak eller grenad alkyl, cykloalkyl, m 2 eller 3, R är väte eller substituerad eller ickesubsti- aryl, alkaryl; företrädesvis är n 1 eller 2, lägre alkyl 9 väte. och Rl 1 0 och Rl -O-acetyl, -O-propionyl, -O-butyryl, -O-isobutyryl, -0-(4-acetoxi)butyryl, -O-valeryl, -0-isovaleryl, -O-(4-propionyloxi)valeryl, -O-pivaloyl, -O-hexanoyl, ~O-oktanoyl, -0-dekanoyl, -O-dodekanoyl, -O-tetradekanoyl, -O-hexadekanoyl eller -O-oktadekanoyl.
-O-metylkarbamoyl, -O-etylkarbamoyl, -O-propylkarbamoyl, -O-butylkarbamoyl, -0-fenylkarbamoyl, -O-bensoylkarbamoyl, -O-(2-acetoxi)bensoylkarbamoyl, -O-(2-propionyloxi)- bensoylkarbamoyl eller klorsulfonylkarbamoyl.
Formeln ovan beskriver specifika estrar av inositoltrisfosfater där inositolresten är vald från gruppen myoinositol, cisinosi- tol, epiinositol, alloinositol, neoinositol, mucoinositol, chiroinositol och scylloinositol.
I en föredragen utföringsform av uppfinningen har föreningen använd för att bereda ett läkemedel verksamt mot retrovirala sjukdomar strukturformeln 5029319 14 vari Rl, R2 och R3 är intilliggande samt är alla 0 _O-É_A där A är (1) rak eller grenad alkylkedja innehållande 1 till 24 kolatomer (2) cykloalkyl innehållande 3 till 16 kolatomer (3) alkenyl innehållande 2 till 24 kolatomer (4) cykloalkenyl innehållande 5 till 16 kolatomer (5) aryl innehållande 6 till 24 kolatomer (6) aralkyl innehållande 7 till 48 kolatomer (7) alkaryl innehållande 7 till 48 kolatomer (8) aralkenyl innehållande 8 till 48 kolatomer (9) alkenylaryl innehållande 8 till 48 kolatomer (10) en heterocyklisk ring innehållande minst en syre-, kväve- eller svavelatom varvid nämnda grupper (1) till (10) är ickesubstituerad eller substituerad med hydroxi, oxo, alkoxi, aryloxi, halo, cyano, isocyano, karboxi, förestrad karboxi, amino, substituerad amino, formyl, acyl, acyloxi, acylamino, sulfinyl, sulfonyl, fosfino, fosfinyl, fosfonyl, mercapto, alkyltio, aryltio, silyl, silyloxi, silyltio, nitro eller azido (11) karboxi (12) förestrad karboxi (13) amino eller (14) substituerad amino och vari R R och R 4, 5 6 alla är 0"! CD í\) \O av xf) 15 där R7 och R8 är lika eller olika samt är (1) väte (2) mono-, di- eller trivalent katjon.
Föreningarna enligt in denna utföringsform är estrar av myo- inositoltrisfosfater och föredragna föreningar är estrar av D-myo-inositol-1,2,6-trisfosfater.
Uppfinningen kommer att ytterligare förklaras i följande exempel där Exempel l visar tillverkning av en lösning av en myo-inositoltrisfosfatester för intravenös tillförsel och Exempel 2-6 demonstrerar tillverkningen av olika estrar av myo-inositoltrisfosfater och Exempel 7 illustrerar den hämmande inverkan hos en myo-inositoltrisfosfatester på HIV orsakad infektion.
Exempel 1 Lösning av natriumsaltet av D-3,4,5-tri-O-hexanoyl-myo-inositol- 1,2,6-trisfosfat (PP 10-202) för injektion. 0,5 g av natriumsaltet av PP 10~202 och 0,77 g natriumklorid löstes i 98,73 ml injektionsvatten för att bilda en lösning lämplig för injektion i en person eller ett djur.
Exempel 2 1,92 mmol av syraformen av D-myo-inositol-1,2,6-trisfosfat (IP3) indunstades för att eliminera eventuell vattenåterstod (Yi D IJ V] 3 \f'> 16 och löstes därpå i 25 ml dimetylformamid (DMF). 1,24 g trietyl- amin tillsattes följt av indunstning och en tillsats av 1,15 g 4-(dimetylamino)pyridin. Till denna lösning tillsattes under 30 minuter 5,30 g 4-acetoxibutyrsyraanhydrid upplöst i 100 ml dimetylenklorid. Reaktionsblandningen omrördes under 3 timmar vid rumstemperatur och indunstades därpå till torrhalt. Återstoden löstes i 100 ml metanol och extraherades med 3 x 20 ml heptan. Metanolfraktionen indunstades och den kvarvarande produkten analyserades med NMR. Strukturbestämning och NMR visade att föreningen var D-3,4,5-tri-0-(4-acetoxibutyryl)- myo-inositol-1,2,6-trisfosfat.
Exempel 3 I experiment likartade med förfarandet beskrivet i exempel 2, syntetiserades med bra utbyte följande D-myo-inosito1-l,2,6- trisfosfatestrar.
D-3,4,5-tri-O-propionyl-myo-inositol-1,2,6-trisfosfat D-3,4,5-tri-O-butyryl-myo-inositol-1,2,6-trisfosfat D~3,4,5-tri-O-isobutyryl-myo-inositol-l,2,6-trisfosfat D-3,4,5-tri-O-(4-hydroxi)pentanoyl-myo-inositol-1,2,6- trisfosfat D-3,4,5-tri-O-dodekanoyl-myo-inositol-1,2,6-trisfosfat.
Exempel 4 1,4 g D-myo-inositol-1,2,6-tris(N-etyldiisopropylammonium- väteíosfat) löstes i 15 ml metylenklorid. 1,59 g hexansyra- anhydrid, 1,4 ml N-etyldiisopropylamin och 403 mg 4-(dimetyl- amino)pyridin tillsattes och reaktionsblandningen omrördes under 16 timmar vid 40°C. Lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning och till återstoden sattes 15 ml tetrahydrofuran och 20 ml vatten.
Un Q _ RJ xf) (f) 4) 17 Den erhållna suspensionen renades genom jonbyteskromatografi (Dowex SOW-X8) med vatten som elueringsmedel. Eluatet neutra- liserades med natriumvätekarbonat och vattnet avlägsnades. Återstoden identifierades med NMR såsom varande D-3,4,5-tri- O-hexanoyl-myo-inositol-l,2,6-trisfosfat.
Exempel 5 5 g av N-etyldiisopropylaminsaltet av D-myo-inositol-l,2,6- trisfosfat löstes i 100 ml dimetylenklorid. 1,44 g 4-(dimetyl- amino)pyridin och 5 ml etyldiisopropylamin tillsattes följt av droppvis tillsats av 5,75 ml fenylisocyanat under 60 minuter.
Reaktionsblandningen omrördes under 6 timmar vid rumstemperatur och indunstades därpå till torrhalt. Återstoden löstes i 30 ml tetrahydrofuran och 6 ml vatten följt av behandling med katjon- bytarharts i H+-form. Produkten eluerades med 200 ml vatten och behandlades med natriumvätekarbonat för att uppnå pH 5,8. Efter filtrering indunstades den övre fasen till torrhalt och ana- lyserades med NMR. Föreningen identifierades som D-3,4,5-tri-O- fenylkarbamoyl-myo-inositol-1,2,6-trisfosfat.
Exempel 6 I experiment likartade med förfarandet beskrivet i exempel 5, syntetiserades med bra utbyte följande karbamater av D-myo- inositol-1,2,6-trisfosfat.
D-3,4,5-tri-O-(2-acetoxi)bensoylkarbamoyl-1,2,6-trisfosfat D-3,4,5-tri-O-butylkarbamoyl-l,2,6-trisfosfat D-3,4,5-tri-O-metylkarbamoyl-l,2,6-trisfosfat.
(H (Ü l* J vf: v \n l8 Exempel 7 Hämmande effekt hos natriumsaltet av D-3,4,5-tri-O-hexanoyl- myo-inositol-1,2,6-trisfosfat (PP 10-202) på HIV orsakad infektion.
Tre beredningar av H 9 celler infekterades kroniskt med HIV-3B (typkod för HIV-virus) och blandades med ej infekterade C 8166 celler. Denna blandning bildade ett antal cyncytiaceller med mer än fem nukleoler och svällande cytoplasma.
En av beredningarna användes som kontroll, medan den andra beredningen inkuberades med en löslig rekombinant CD4 (10 pg/ml) vilken är känd som hämmande på syncytiabildnigen. Den tredje beredningen inkuberades med PP 10-202 (1000 pg/ml).
Alla beredningarna undersöktes efter 24 timmar under mikroskop för att bestämma infektionens utveckling.
I kontrollberedningen kunde en kraftig ökning av syncytiaceller bestämmas vilket visar att infektionen utvecklas snabbt och häftigt. Beredningen med lösligt CD4 visade en markerad hämning av syncytiabildningen. I beredningen med PP 10-202 var bild- ningen av syncytiaceller helt blockerad efter 24 timmar utan någon morfologiskt märkbar cytotoxicitet.
Användning av PP 10-202 visade en starkt hämmande effekt på HIV orsakad infektion.
(N CD RD \D oü \O 19 Exempel 8 Virala isolat från HIV-infekterade patienter användes för att inducera en infektion genom att tillsätta periferala blodmononukleära celler (PBMC) till ett medium inne- hållande olika koncentrationer av natriumsaltet av D-3,4,5-tri-o-hexanoyl-myo-inositol-1,2,6-trisfosfat (PPl0-202). 25 CCIDSO (50 % cellkultur infektionsdos) av PBM celler från HIV-infekterade patienter inkuberades med fyra olika koncentrationer av PP10-202; 0,0625 mg/ml, 0,125 mg/ml, 0,250 mg/ml och 0,500 mg/ml. Ett annat preparat utan någon PP10-202 fungerade som kontroll. Tillväxtmediumet bestod av 10 % fetalt kalvserum, 2 uM glutamin, 100 IU/ml penicillin, 100 IU/ml streptomycin och 20 pg/ml gentamicin.
Koncentrationen av celler var 2 x 105 per ml. Alla preparat inkuberades under 1 timma vid 37°C.
PBM celler från friska donatorer tillsattes sedan till preparatet. Före tillsatsen stimulerades dessa celler i tre dagar med fytohemagglutinin (PHA). 0,5 x 106 PHA- stimulerade PBM celler sattes till varje preparat, följt av inkubation under tre timmar vid 37°C.
Efter en omfattande tvättning återsuspenderades cellerna i tillväxtmedium supplementerat med 10 IU/ml interleukin-2 och överfördes till fyra odlingsplattor med 100 000 celler per styck varefter odling fortgick 7 dagar. Det producerade HIV-antigenet bestämdes den sjunde dagen med användning av ELISA-teknik. De erhållna värdena normaliserades och är sammanfattade i följande tabell.
(H CD PO xm f) Q) 20 Koncentration av PP10-202 HIV-infektion mg/ml % 0 100 o,o625 75 0,125 41 0,250 33 0,500 20 I detta exempel där HIV-infektionen inducerats genom kliniska isolat från HIV-infekterade patienter, visade PP10-202 en stark effekt att motverka infektioner.
Exempel 9 Nyligen separerade PBM celler stimulerades i tre dagar med fytohemagglutinin (PHA-P) och infekterades sedan med ett stort inympat material av kliniska isolat av HIV. De infekterade cellerna odlades i fyra dagar och blandades sedan med oinfekterade PHA-P stimulerade PBM celler i ett förhållande av 1:11. Efter pelletering återsuspenderades hälften av cellerna i ett osupplementerat medium och hälften av cellerna i ett medium supplementerat med natriumsaltet av D-3,4,5-tri-o-hexanoy1-myo-inositol- -1,2,6-trisfosfat (PP10-202) vid en koncentration av 0,5 mg/ml.
De återsuspenderade cellerna överfördes till fyra odlings- plattor med 24 fack på varje platta och med 0,5 x 106 celler i varje fack och odlades. Hälften av mediumet skördades två gånger i veckan och nytt medium med eller utan PP10-202 tillsattes. Mängden HIV-antigen närvarande i den överliggande vätskefasen bestämdes med hjälp av LH CD PO \O CO V3 21 ELISA teknik efter 4, 7 och 10 dagars odling. En hög halt antigen motsvarar en ökad infektion. De erhållna värdena visas i följande tabell.
Mängd HIV-antigen Dag 4 Dag 7 Dag 10 AU/ml PP10-202 0,5 mg/ml 5,4 7,1 5,6 Kontroll 180 606 264 Resultaten visar att tillsatsen av PP10-202 till mediumet mycket markant minskar infektionsgraden i den redan in- fekterade odlingen. Exemplet är mycket prediktivt för en klinisk situation där tillförseln av en aktiv förening normalt börjar efter det att sjukdomen har uppkommit.
Claims (1)
1. 5 Û 2 É n 9 22 PArzmxnAv Användning av en inositoltrisfosfatester med för- estrade inositolhydroxylgrupper för beredning av ett läkemedel verksamt mot retrovirala sjukdomar. Användning enligt krav 1, varvid sjukdomen är förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) eller en AIDS relaterad sjukdom. Användning enligt något av kraven 1-2, varvid nämnda ino- sitoltrisfosfatester föreligger i saltform. Användning enligt krav 3, varvid nämnda salt av nämnda inositoltrisfosfatester är ett natrium-, kalium-, kalcium- eller zinksalt. Användning enligt något av kraven 1-2, varvid nämnda ino- sitoltrisfosfatester är en myo-inositoltrisfosfatester. i Användning enligt något av kraven 1-2, varvid nämnda ino- sitoltrisfosfatester är en D-myo-inositol-1,2,6-trisfosfat- ester. Användning enligt något av kraven 1-6, varvid läkemedlet föreligger i enhetsdos innefattande tabletter, granuler, kapslar, lösningar och suspensioner.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9303853A SE502989C2 (sv) | 1993-11-22 | 1993-11-22 | Användning av en inositoltrisfosfatester för beredning av läkemedel |
| AU10816/95A AU1081695A (en) | 1993-11-22 | 1994-11-18 | The use of an ester of inositoltrisphosphate for the preparing of medicaments |
| AT95901674T ATE232387T1 (de) | 1993-11-22 | 1994-11-18 | Verwendung eines inositoltriphosphatester, zur herstellung eines medikamentes |
| JP51499095A JP3769011B2 (ja) | 1993-11-22 | 1994-11-18 | イノシトール三燐酸エステルの薬剤調製への使用 |
| DE69432124T DE69432124D1 (de) | 1993-11-22 | 1994-11-18 | Verwendung eines inositoltriphosphatester, zur herstellung eines medikamentes |
| PCT/SE1994/001091 WO1995014475A1 (en) | 1993-11-22 | 1994-11-18 | The use of an ester of inositoltrisphosphate for the preparing of medicaments |
| US08/648,175 US5846957A (en) | 1993-11-22 | 1994-11-18 | Use of an ester of inositoltrisphosphate for the preparing of medicaments |
| EP95901674A EP0730459B1 (en) | 1993-11-22 | 1994-11-18 | The use of an ester of inositoltrisphosphate for the preparing of medicaments |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9303853A SE502989C2 (sv) | 1993-11-22 | 1993-11-22 | Användning av en inositoltrisfosfatester för beredning av läkemedel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9303853D0 SE9303853D0 (sv) | 1993-11-22 |
| SE9303853L SE9303853L (sv) | 1995-05-23 |
| SE502989C2 true SE502989C2 (sv) | 1996-03-04 |
Family
ID=20391828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9303853A SE502989C2 (sv) | 1993-11-22 | 1993-11-22 | Användning av en inositoltrisfosfatester för beredning av läkemedel |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5846957A (sv) |
| EP (1) | EP0730459B1 (sv) |
| JP (1) | JP3769011B2 (sv) |
| AT (1) | ATE232387T1 (sv) |
| AU (1) | AU1081695A (sv) |
| DE (1) | DE69432124D1 (sv) |
| SE (1) | SE502989C2 (sv) |
| WO (1) | WO1995014475A1 (sv) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9602463D0 (sv) * | 1996-06-24 | 1996-06-24 | Perstorp Ab | The use of growth factor modulating compounds |
| AU7229598A (en) * | 1997-04-09 | 1998-10-30 | Viron Corporation | Antiviral composition containing oxidized inositol, sodium sulfite, pyrocatecholand copper sulfate |
| US5998485A (en) * | 1997-06-16 | 1999-12-07 | Cedars-Sinai Medical Center | Method for modulating immune response with inositol |
| EP1325014B1 (en) * | 2000-09-22 | 2012-05-23 | JPI Commercial, LLC | Gamma-hydroxybutyrate compositions containing carbohydrate carriers |
| FR2828206B1 (fr) * | 2001-08-03 | 2004-09-24 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation d'inhibiteurs des lysyl oxydases pour la culture cellulaire et le genie tissulaire |
| US7084115B2 (en) | 2002-04-29 | 2006-08-01 | Oxyplus, Inc. | Inositol pyrophosphates, and methods of use thereof |
| US20060106000A1 (en) * | 2004-07-06 | 2006-05-18 | Claude Nicolau | Use of inositol-tripyrophosphate in treating tumors and diseases |
| US20060258626A1 (en) * | 2004-07-06 | 2006-11-16 | Claude Nicolau | Use of inositol-tripyrophosphate in treating tumors and diseases |
| US7745423B2 (en) * | 2004-07-06 | 2010-06-29 | NormOxys, Inc | Calcium/sodium salt of inositol tripyrophosphate as an allosteric effector of hemoglobin |
| JP5028405B2 (ja) * | 2005-03-18 | 2012-09-19 | ノームオクシス インコーポレイテッド | ヘモグロビンのアロステリックエフェクターとしてのミオイノシトール１，６：２，３：４，５トリピロリン酸のカルシウム塩 |
| AU2008246061A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-06 | Normoxys, Inc. | Erythropoietin complementation or replacement |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE465305B (sv) * | 1986-04-16 | 1991-08-26 | Perstorp Ab | Anvaendning av inositolfosfat foer framstaellning av ett laekemedel |
| US5023248A (en) * | 1984-10-23 | 1991-06-11 | Perstorp Ab | Method of treating diabetes with inositol triphosphate |
| US5128332A (en) * | 1984-10-23 | 1992-07-07 | Perstorp Ab | Method of treating cardiovascular diseases using inositoltrisphosphate |
| US5330979A (en) * | 1984-10-23 | 1994-07-19 | Perstorp Ab | Method of treating renal disorders with inositoltriphosphate |
| US5407924A (en) * | 1984-10-23 | 1995-04-18 | Perstorp Ab | Method of treating pain using inositol triphosphate |
| US5015634A (en) * | 1986-04-16 | 1991-05-14 | Perstorp Ab | Method of treating tissue damage with inositol triphosphate |
| SE465951B (sv) * | 1984-10-23 | 1991-11-25 | Perstorp Ab | Isomer av inositoltrifosfat foeretraedesvis i saltform foer anvaendning som terapeutiskt eller profylaktiskt medel samt kompositioner daerav |
| US5545632A (en) * | 1984-10-23 | 1996-08-13 | Perstorp Ab | Method of treating retroviral disease |
| US5057507A (en) * | 1986-04-16 | 1991-10-15 | Perstorp Ab | Method of alleviating bone damage with inositoltriphosphate |
| US5135923A (en) * | 1986-04-16 | 1992-08-04 | Perstorp Ab | Method of treating cardiovascular diseases |
| SE8605063D0 (sv) * | 1986-11-26 | 1986-11-26 | Matti Siren | Derivatives of cyclohexane |
| US4997761A (en) * | 1987-10-06 | 1991-03-05 | Houston Biotechnology Incorporated | Phosphatidyl treatment of viral disease |
| US5082833A (en) * | 1988-06-30 | 1992-01-21 | Shamsuddin Abulkalam M | Reduction of cell proliferation and enhancement of nk-cell activity |
-
1993
- 1993-11-22 SE SE9303853A patent/SE502989C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-18 DE DE69432124T patent/DE69432124D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-18 JP JP51499095A patent/JP3769011B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-18 AU AU10816/95A patent/AU1081695A/en not_active Abandoned
- 1994-11-18 EP EP95901674A patent/EP0730459B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-18 US US08/648,175 patent/US5846957A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-18 AT AT95901674T patent/ATE232387T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-18 WO PCT/SE1994/001091 patent/WO1995014475A1/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE232387T1 (de) | 2003-02-15 |
| SE9303853D0 (sv) | 1993-11-22 |
| EP0730459A1 (en) | 1996-09-11 |
| JPH09505579A (ja) | 1997-06-03 |
| EP0730459B1 (en) | 2003-02-12 |
| SE9303853L (sv) | 1995-05-23 |
| JP3769011B2 (ja) | 2006-04-19 |
| WO1995014475A1 (en) | 1995-06-01 |
| US5846957A (en) | 1998-12-08 |
| DE69432124D1 (de) | 2003-03-20 |
| AU1081695A (en) | 1995-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0180019B1 (ko) | 개량된 화학적 화합물 | |
| SE502989C2 (sv) | Användning av en inositoltrisfosfatester för beredning av läkemedel | |
| US20050256090A1 (en) | Medicament for treatment of bone marrow suppression, for treatment of infectious diseases and for increasing the number of leukocytes | |
| JPH0466453B2 (sv) | ||
| CZ323797A3 (cs) | Farmaceutický prostředek pro léčbu virových infekcí a inhibici růstu nádorů nebo rakovin | |
| US4602037A (en) | Xanthates and antiviral use thereof | |
| Mironov et al. | Dimephosphone analogs: a pharmacological aspect | |
| SE503122C2 (sv) | Användning av en inositoltrisfosfatester för behandling av inflammatoriska tillstånd | |
| US5545632A (en) | Method of treating retroviral disease | |
| KR20170103023A (ko) | 암 치료를 위한 유기 비소 화합물 및 방법 | |
| CZ291823B6 (cs) | Kovalentní lipidické konjugáty fosfonokarbonových kyselin, jejich výroba a jejich použití jako antivirového léčiva | |
| EP0316117A1 (en) | Antiviral compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment | |
| RU2178418C2 (ru) | Ковалентные конъюгаты липидов с фосфонокарбоновой кислотой, их получение и применение в качестве антивирусных лекарственных средств | |
| AU679676B2 (en) | Ion pairs of hypericin compounds having antiviral activity | |
| SE502990C2 (sv) | Användning av en inositoltrisfosfatester för beredning av ett smärtstillande läkemedel | |
| SE501793C2 (sv) | Användning av inositoltrisfosfat för beredning av läkemedel | |
| JP2997552B2 (ja) | ２−ホルミルベンジルホスホン酸誘導体およびその製造方法 | |
| US6774254B2 (en) | Gold complexes | |
| US5278152A (en) | 2-formylbenzylphosphonic acid derivatives useful for the treatment of diseases caused by viruses | |
| JP2006520763A (ja) | ４級ケリドニン及びアルカロイド誘導体類、それらの製造法、及び医薬の製造でのそれらの使用 | |
| CN114901643B (zh) | 化合物l-赖氨酸-9-氧代吖啶基-10-乙酸盐 | |
| WO2001077121A1 (en) | Gold complexes | |
| US4758589A (en) | Tetraphosphine-coordinated gold(I) complexes | |
| SU525311A1 (ru) | 4(5) Карбэтоксиимидазолил-5(4)-амид @ -[п-ди-(2-хлорэтил)аминофенил]масл ной кислоты, обладающий противоопухолевой активностью | |
| Tsou et al. | Synthesis of aziridinyallylaminophosphine oxides and sulfides as potential adjuvant cancer chemotherapeutic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 9303853-7 Format of ref document f/p: F |