PT1827379E - Formulações contendo alquilfosfocolinas usando novos portadores de carga negativa - Google Patents

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Description

ΕΡ 1 827 379/ΡΤ "Formulações contendo alquil£osfocolinas usando novos portadores de carga negativa"
DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a novas formulações famacêuticas que contêm como princípio activo compostos de alquilfosfocolina e, simultaneamente, componentes integrais de lipossomas. As formulações famacêuticas são particularmente indicadas para o tratamento e/ou profilaxia de doenças tumorais, doenças causadas por células em rápida proliferação, doenças por protozoários, em especial leishmanioses e doenças por amebas, araquinose e doenças causadas por artrópodes. Todavia, estas formulações podem também ser utilizadas com êxito no tratamento de doenças bacterianas, como por ex., ehrliquiose. Poderão também ser tratadas eficazmente com estas formulações doenças oftalmológicas, que cursem com processos celulares não controlados.
Os compostos de alquilfosfocolina exercem uma acção antiproliferativa, demonstrando ser muito eficazes em doenças tumorais e por protozoários. Contudo, uma grande desvantagem destes compostos, em especial dos que possuem radicais hidrocarboneto de cadeias mais longas, consiste no facto de ser muito deficiente a sua solubilidade em soluções aquosas, o que os torna inadequados não só para administração intravenosa (i.v.) mas também para administração oral sob a forma de soluções bebiveis. Além disso, a absorção destes compostos por via oral é, muitas vezes, apenas deficiente ou mesmo nula. Por outro lado, muitos destes compostos activos estão associados a efeitos secundários consideráveis, não permitindo a sua administração em doses elevadas durante períodos de tempo mais longos. Os efeitos secundários relacionados com toxicidade fundamentam-se, em grande parte, na acção hemolítica destes compostos.
Os protozoários são seres unicelulares, alguns dos quais são parasitas patogénicos. Entre os representantes desta classe que mais frequentemente afectam o ser humano citam-se os plasmódios (malária), os tripanossomas (doença do sono), 2 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ as amebas, por ex., entamebas e acantamoebas (amebíase, encefalite) e as Leishmania (leishmaniose) .
Designam-se por leishmanioses diferentes doenças tropicais, as quais são causadas por protozoários do género Leishmania e transmitidas por insectos sugadores de sangue. Presentemente, conhecem-se três espécies de Leishmania que provocam quadros patológicos muito diversos: a leishmaniose visceral ("Kala-Azar") que afecta o baço e o fígado, a leishmaniose cutânea ("Orientenbeule"), associada a reacções inflamatórias cutâneas e a leishmaniose mucocutânea (espúndia) com sintomatologia a nível das mucosas das vias respiratórias superiores e aparelho digestivo. A progressão destas três patologias é menos característica do que a de outras doenças por protozoários, evoluindo frequentemente de forma insidiosa. 0 período de incubação poderá ser de algumas semanas até alguns meses. Nos casos não tratados, as taxas de mortalidade são, com frequência, muito elevadas. A terapêutica das leishmanioses continua a basear-se essencialmente em preparados de antimónio há muito conhecidos, sobretudo no estibogluconato de sódio (Pentosam). A duração do tratamento é geralmente de duas a três semanas; o tratamento deverá, no entanto, ser seguidamente interrompido uma a duas semanas visto que os efeitos secundários mais frequentes podem chegar a atingir proporções graves e serem irreversíveis. Os efeitos secundários consistem em irritação do aparelho gastrointestinal, perturbações circulatórias, que podem levar ao estado de choque, e lesão do parênquima hepático. Uma outra desvantagem desta terapêutica reside no facto de já existirem estirpes de Leishmania que são resistentes ao antimónio. São ainda utilizados outros fármacos, como as diamidinas aromáticas, a pentamidina e a anfotericina B. Contudo, na maioria dos casos, estas substâncias são apenas utilizadas em associação com compostos de antimónio e os seus efeitos secundários são também significativos.
No que se refere às amebas que podem afectar o ser humano, são particularmente importantes as seguintes espécies: Entamoeba histolytica, que provoca no homem disenterias e abcessos hepáticos. Este agente patogénico é 3 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ muito frequente em muitos paises do mundo, é responsável por cerca de 36 a 50 milhões de casos de doença por ano e provoca entre 40 000 e 110 000 casos de morte. O seu ciclo de vida é simples; a infecção ocorre através de cistos que são ingeridos através da água ou de alimentos contaminados. Os cistos passam para o estômago sob forma inalterada e, em seguida, para o intestino grosso onde cada cisto dá origem à formação de quatro trofozóitos, também amébicos. No cego, verifica-se o desenquistamento de uma parte dos trofozóitos dando assim origem a formas permanentes que conseguem sobreviver fora do organismo humano. Os trofozóitos sobrevivem no intestino grosso sem provocarem grandes lesões, podendo também aderir à parede intestinal. Neste caso, podem não só causar pequenas lesões na mucosa mas também úlceras associadas a hemorragias maciças. As consequências são dejecções diarreicas com sangue, ou seja, um quadro completo da disenteria amebiana. Uma outra manifestação frequente da amebiase consiste no abcesso hepático amebiano. Neste caso, as amebas passam do intestino para o fígado através dos vasos mesentéricos onde provocam abcessos de grandes dimensões. Sem tratamento, tanto o abcesso hepático amebiano como a amebiase intestinal podem ser potencialmente fatais.
Os trofozóitos de E. histolytica não conseguem sobreviver sem o hospedeiro humano. Existem, no entanto, amebas de vida livre, as quais, em casos raros podem provocar doenças mais graves no homem. As acantamoebas (por ex., Acanthamoeba castellanii, Acanthamoeba culbertsoni) podem causar encefalite granulomatosa crónica em doentes imunodeprimidos; são ainda relativamente frequentes os casos de queratite por Acanthamoebas em utilizadores de lentes de contacto. Naegleria fowleri é um flagelado amebiano de vida livre. Vive tipicamente na água doce e pode infectar os banhistas. O parasita penetra no cérebro através das fossas nasais e nervos olfactivos, provocando meningoencefalite aguda. Embora os casos de encefalite por Acanthamoebas ou Naeglierias sejam extremamente raros, o seu prognóstico até à data é extremamente reservado.
Os agentes quimioterapêuticos actualmente utilizados em infecções por E. histolytica são os nitroimidazóis, sendo o metronidazol o fármaco de primeira linha. 4 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ Ε. histolytica não possui fosforilação oxidativa obtendo a sua energia a partir de glicólise. Após oxidação do piruvato a acetil-CoA forma-se na ameba ferredoxina reduzida, que consegue reduzir o nitroimidazol num nitrosoimidazol. Esta substância agressiva provoca lesões nas biomoléculas das amebas. 0 ser humano não possui este agente fortemente reduzido, não convertendo o metronidazol na sua forma mais tóxica, o nitrosoimidazol. Não existem até à data referências documentadas sobre a disseminação de estirpes de E. histolytica resistentes ao metronidazol. Contudo, continuam a ser descritos casos de falência da terapêutica com metronidazol e já é possível produzir em laboratório estirpes parcialmente resistentes. Caso se verifique desenvolvimento de resistência, será muito importante dispor-se de novas classes de substâncias que sejam eficazes contra E. histolytica, uma vez que não existem presentemente alternativas satisfatórias aos nitroimidazóis.
Ao contrário de E. histolytica, as Acanthamoebas e Naeglierias possuem mitocôndrias que lhes permitem viver em condições aeróbias. Não reduzem os nitromidazóis pelo que estes compostos são totalmente ineficazes. Embora as acantamoebas sejam sensíveis à rifampicina e paromomicina e as Naeglerias à anfotericina B, só num pequeno número de casos isolados se conseguiu obter a cura de encefalite por amebas de vida livre.
No pedido de patente alemã P 41 32 344.0-41 apresentam-se processos de fabrico de um medicamento para administração por via oral ou tópica, indicado no tratamento de doenças por protozoários, em especial de leishmanioses, o qual contém como princípio activo um ou vários compostos, cuja fórmula geral é: R* <-) 1 R1 - O - P02 - O - (CH2)n - Nw - R3
I R4 onde R1 é um radical hidrocarboneto saturado ou insaturado, contendo 12 a 20 átomos de carbono, R2, R3 e R4 são, 5 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ independentemente, Η, um grupo alquilo C1-C5, um grupo cicloalquilo C3-C6 ou um grupo hidroxialquilo C1-C5, em que dois de R2, R3 e R4 podem formar conjuntamente um grupo alquileno C2-C5, o qual pode ser eventualmente substituído por um grupo -0, -S ou -NR5, onde R5 é H, um grupo alquilo C3-C5, um grupo cicloalquilo C3-C6 ou um grupo hidroxialquilo C3-C5.
Os compostos com esta fórmula geral possuem uma actividade muito superior à do estibogluconato de sódio, em particular quando administrados por via oral ou tópica. Contudo, quando administrados em doses mais elevadas ocorrem frequentemente efeitos secundários como por ex., irritação do aparelho gastrointestinal, que poderá provocar perda de apetite e uma redução ponderai considerável em animais de experimentação; no rato, observou-se uma perda do peso corporal superior a 25%.
Uma outra desvantagem dos compostos atrás referidos consiste no facto de, até à data, não ser possível administrar por via intravenosa alquilfosfocolinas com comprimentos de cadeia superiores a 21 átomos de C, devido à sua reduzida solubilidade em água, e alquilfosfocolinas com comprimentos de cadeia de 21 ou menos átomos de carbono devido aos seus efeitos hemolíticos. No passado, as substâncias que continham alquilfosfocolinas para administração intravenosa eram veiculadas em lipossomas. Os lipossomas são constituídos por hexadecilfosfocolina, colesterol e fosfotidilglicerina ou por hexadecilfosfocolina, colesterol e fosfatidilpolietilenoglicóis. 0 fabrico destes lipossomas é, contudo, muito difícil e dispendioso, visto requererem prensas de alta pressão ou outros processos similares; o produto acabado possui, além disso, a desvantagem de ser muito dificilmente filtrável em condições estéreis. a) 0 WO 01/72289A descreve uma formulação farmacêutica, que consiste numa mistura de um composto fosfolipídico de fórmula I: 6 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ R2 <) 1
R1 _ ο - Ρ02 - Ο - (CH2)„ - N‘*> - RJ I R4 onde R1 é um radical hidrocarboneto saturado ou insaturado, contendo 16 a 24 átomos de carbono, R1, R3 e R4 independentemente, são de H, um grupo alquilo C1-C5, um grupo cicloalquilo C3-Ce ou um grupo hidroxialquilo C1-C5, em que dois de R2, R3 e R4 podem formar conjuntamente um grupo alquileno C2-C5, o qual pode ser eventualmente substituído por um grupo -0, -S ou -NR5, onde R5 é H, um grupo alquilo Ci-C5, um grupo cicloalquilo C3-C6 ou um grupo hidroxialquilo Ci-C5, n é um número inteiro de 2 a 6, como principio activo de 30 até 60 mol%, b) colesterol e/ou um derivado de colesterol de 25 até 65 mol% e c) uma fosfatidilmonoglicerina ou fosfatidiloligoglicerina contendo, pelo menos, um grupo oleilo de 5 até 15 mol%, em que a), b) e c) perfazem conjuntamente 100 mol% e d) um álcool miscível em água, fisiologicamente tolerável, com 2 a 4 átomos de carbono, que contém eventualmente água, bem como, também eventualmente, adjuvantes farmacêuticos comuns e/ou princípios activos, em que os componentes se apresentam sob a forma de um complexo disperso em água.
Esta formulação permite eliminar algumas das desvantagens atrás mencionadas. O WO 03/028736A descreve uma preparação farmacêutica que contém a) como princípio activo, de 30 a 60 mol% de um composto fosfolipídico de fórmula I: R2
Nw-R3 R1 — O - PO2 - O - (CH2)„ - R4 7 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ onde R1 é um radical hidrocarboneto saturado ou insaturado, em especial mono-insaturado ou poli-insaturado, com 15 a 24 átomos de carbono, em especial 16 a 24 átomos de carbono, que poderá eventualmente conter um ou vários heteroátomos, seleccionados a partir de 0, N ou S, em que R2, R3 e R4 são, independentemente, H, um grupo alquilo Ci-C5, um grupo cicloalquilo C3-C6 ou um grupo hidroxialquilo C1-C5, em que dois de R2, R3 e R4 podem formar conjuntamente um grupo alquileno C2-C5, que poderá ser eventualmente substituído por um grupo -0, -S ou -NR5, onde R5 é H, um grupo alquilo C1-C5, um grupo cicloalquilo C3-C6 ou um grupo hidroxialquilo C1-C5, e n é um número inteiro de 2 a 6 b) colesterol de 10 até 65 mol%, especialmente de 25 até 65 mol% e c) colesterilfosfomonoglicerina, colesterilfosfo-oligoglicerina, alquilfosfoglicerina, alquilfosfo-oligoglicerina, alquilfosfoglicol, alquilfosfopropanodiol-(1,3) e/ou alquilfosfopropanodiol-(1,2) de 3 até 30 mol%, em especial 5 até 15 mol%.
Contudo, devido à ocorrência frequente das doenças atrás mencionadas e consequente relevância das mesmas, continua a haver uma grande necessidade de preparações farmacêuticas que sejam susceptíveis de ser utilizadas com êxito no tratamento e/ou profilaxia destas patologias.
Existe, além disso, uma grande necessidade de formulações que sejam apropriadas para utilizar em animais, em particular em cães. Em muitos casos, as formulações desenvolvidas para o homem não podem ser utilizadas em animais, em particular em cães, por ser uma espécie altamente sensível e porque muitas vezes os efeitos secundários indesejáveis dificultam ou inviabilizam o tratamento. São também factores importantes, em especial para a medicina veterinária, os custos de produção e desenvolvimento do fármaco. A presente invenção tem, portanto, por objectivo o desenvolvimento de novas preparações farmacêuticas que possam ser utilizadas, com êxito, no tratamento e/ou profilaxia das doenças atrás mencionadas e que sejam especialmente 8 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ apropriadas não só para o tratamento do ser humano mas também para o tratamento de animais, em particular do cão.
Este objectivo é concretizado em conformidade com a presente invenção através de uma preparação farmacêutica que contém como principio activo
a) um composto fosfolipidico de fórmula geral I (alquilfosfocolina): <·) ' R'-0-P02-O- (CH2)„ - N'*> - R3
I R4 em que R1 é um radical hidrocarboneto saturado ou insaturado, contendo 15 a 26 átomos de carbono, em que R2, R3 e R4 em cada ocorrência são, independentemente, H, um grupo alquilo Ci a Cê, um grupo cicloalquilo C3 a Cê ou um grupo hidroxialquilo C2 a C6, em que dois de R2, R3 e R4 podem formar conjuntamente um grupo alquileno C2 a C5, em que n é um número inteiro de 2 a 6, ou através de uma preparação farmacêutica que contém como principio activo um composto fosfolipidico de fórmula geral II (alquilfosfocolina com azoto no anel):
II h . CHrCHí R12 R^-o-pOz-o-ar \ nwy N (CH2)m / ^ R1í em que R11 é um radical hidrocarboneto saturado ou insaturado com 15 a 26 átomos de C, em que R12 e R13 em cada ocorrência são, independentemente, H, um grupo alquilo C2 a C6 ou um grupo hidroxialquilo C2 a C6, em que m é um número inteiro de 1 ou 2, ou através de uma preparação farmacêutica que contém como principio activo um composto fosfolipidico de fórmula geral III (alquil-etilenoglicolfosfocolina) 9 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ ou R’-0-CH2 I ch2-o-p, III a R1 - O - CHj CHi-O-Pn III b em que PT representa P. R2 (-) i
-P02-0-(CH2)n- NW-R3 I R4 e Pu representa P. (., ch2-ch2 yR12 _po2-o-o-t ^n(4> ^(CHa)»/ ^ R13 ou através de uma preparação farmacêutica que contém como princípio activo um composto fosfolipídico de fórmula geral IV (alquil-alcanodiol-fosfocolina) R1 - O - CH2 ^-ο-οη2
I CH - O - Pi odi ou CH - O - Pu (CH2)x I CH3 (CH2)x
I CH3
IV 10 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ onde os radicais R1 e P: ou Ρπ podem também ser intermutáveis, onde R1 e Pi e Ρπ correspondem aos significados atrás referidos, onde x é um número inteiro de 0 a 4, ou através de uma preparação farmacêutica que contém como principio activo um composto fosfolipídico de fórmula geral V (éter-lisoleeitina) I rzz-O-CH ou I ch2-o-p,
r21-o-ch2I R22 - O - CH CH2-0-P,i
V onde R21 é um radical hidrocarboneto saturado ou mono ou poli- insaturado com 15 a 26 átomos de C, onde R significa um grupo alquilo Ci a C6, onde Pi e Ρπ correspondem aos significados atrás indicados, onde os radicais R21, R22 e Pi ou Pu podem ser aleatoriamente distribuídos pelas posições na molécula de glicerina, ou através de uma preparação farmacêutica que contém como princípio activo um composto fosfolipídico de fórmula geral VI (alcanodiol-fosfocolina alquil-substituída):
R31 - O - CH2 I H-(CH2)x- C - (CH2)y - H CHj-O-P, VI R31 - O - CH2 I H - (CH2)z - C - (CH2)y - H I CH2-0-Pi, onde R31 é um radical hidrocarboneto saturado ou mono-insaturado ou poli-insaturado com 15 a 26 átomos de C, onde y e z, independentemente um do outro, podem ser um número inteiro de 0 a 3, mas y e z não podem ser simultaneamente 0, onde Pi e Pu correspondem aos significados atrás mencionados, 11 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ ou através de uma formulação farmacêutica que contém como princípio activo um composto fosfolipídico de fórmula geral VII (l-0-alquil-2-metilglicero-3-fosfocolina)
VII R4’ - O - CHj r4,-o-ch2 I CH,- C - OH I CHí-Ò onde R41 é um radical hidrocarboneto saturado ou mono ou poli-insaturado com 15 a 26 átomos de C, onde Pi e Pu têm os significados atrás mencionados, caracterizada pelo facto de a composição conter ainda o componente, b) compreendendo colesterol, 7f-hidroxicolesterol e/ou um β-sitosterol, para além do componente c) portador de carga negativa, seleccionado a partir de um ácido carboxílico com 16 a 36 átomos de C, que é, preferencialmente, um ácido gordo saturado, mono-insaturado ou poli-insaturado e que contém, de preferência, ligações duplas cis. Como componente c) indica-se ainda um portador de carga negativa, seleccionado a partir de um composto da classe que ocorre na natureza dos ácidos biliares ou amidas de ácidos gordos de aminoácidos, os quais podem ser saturados ou mono-insaturados ou poli-insaturados, ou um composto de fórmula geral VIII (amida de ácidos gordos de GPE) -P, ou
CHj-C-OH CHí-.O-P,,
VIII
Rs1-C0-NH-CH2-CH2-0-P02-0-CH2-CH-CH2 Na(<) I IOH OH em que R51 representa um radical hidrocarboneto com 15 a 25 átomos de carbono. 12 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ
Verificou-se de acordo com a presente invenção que, mediante a selecção direccionada de determinados portadores de carga negativa, é possível obter preparações farmacêuticas, em particular lipossomas com propriedades excelentes. Utiliza-se como portador de carga negativa, preferivelmente, um ácido carboxílico, em especial um ácido gordo, contendo 16 a 36 átomos de carbono, mais preferivelmente contendo 16 a 24 átomos de carbono e ainda com maisor preferência contendo 16 a 22 átomos de carbono. 0 ácido carboxílico pode ser linear ou ramificado e saturado ou mono-insaturado ou poli-insaturado. Preferem-se ácidos gordos poli-insaturados com ligações duplas cis. Em particular, usa-se preferencialmente ácido oleico, ácido linoleico, ácido erúcico ou ácido retinóico. Os ácidos biliares apresentam também um grupo carboxilo. Representativos dos ácidos biliares preferencialmente utilizados são o ácido eólico, ácido desoxicólico, ácido litocólico, ácido quenodesoxicólico, ácido colan-24 bem como o ácido ursodesoxicólico.
Os ácidos carboxílicos utilizados de acordo com a presente invenção como portadores de carga negativa caracterizam-se por serem facilmente acessíveis e económicos.
Numa alternativa preferencial e mais económica usa-se uma combinação de ácidos, obtida por hidrólise a partir do azeite, que contém cerca de 85% de ácido oleico e 10% de ácido linoleico, sendo os restantes 5% outros ácidos gordos. Na formação do preço da formulação, os ácidos gordos desempenham, no entanto, um papel secundário visto corresponderem a <10% da formulação total. Contudo, como matéria prima para a síntese do princípio activo, a oleilfosfocolina, o azeite é uma alternativa interessante à utilização de ácido oleico puro como matéria prima.
Obtêm-se resultados particularmente bons quando se utiliza um ácido carboxílico consideravelmente desprotonado, por exemplo um ácido carboxílico, que seja, preferivelmente, mais do que 50%, preferivelmente mais do que 70%, ainda com maior preferência mais do que 90% e com a máxima preferência mais do que 95% desprotonado. A desprotonação pode ser obtida por ajuste do valor pH, por exemplo, adicionando solução 13 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ alcalina às soluções de ácido carboxílico. Por adição de solução de hidróxido de sódio aos ácidos carboxílicos formam-se, por exemplo, sais de sódio de ácido carboxílico.
Utilizando ácidos carboxílicos com um valor pK aproximado de 5, obtém-se, adicionalmente, um efeito tampão vantajoso. Uma vez que numerosos ácidos carboxílicos, como por ex., o ácido oleico, também são estáveis ao calor, podem obter-se, de acordo com a presente invenção, preparações farmacêuticas esterilizáveis por calor, nomeadamente lipossomas esterilizáveis por calor.
Utilizam-se como portadores de carga negativa, ainda preferencialmente, amidas de ácidos gordos de aminoácidos. Também neste caso o grupo desprotonável é um grupo carboxilo. Como aminoácido utilizam-se preferencialmente os aminoácidos naturais, por exemplo, glicina, sarcosina, alanina, serina, etc.. A fracção de ácido gordo das amidas de ácido gordo provém, preferivelmente, de ácidos gordos insaturados ou mono ou poli-insaturados (Ci6 a C36), mais preferencialmente de ácidos gordos que apresentem uma ligação dupla cis.
Foi ainda verificado que é possível obter outros portadores de carga negativa, que são apropriados para a formação de lipossomas, a partir da glicerolfosfoetanolamina (G-PE), que é um produto secundário no processamento de soja. Através de uma ligação amida pode adicionar-se um ácido gordo à glicerolfosfoetanolamina. Bloqueando o grupo amino com carga, de contrário, positiva, obtém-se uma molécula com carga globalmente negativa, que poderá ser também utilizada como portador de carga negativa. A diferença fundamental entre este e os portadores de carga negativa atrás descritos, todos baseados na desprotonação de um grupo carboxilo (pK 5 a 6), reside no facto de aqui se utilizar como portador de carga negativa um grupo fosfato com valores pK de aproximadamente 2. 0 radical R51 nos compostos de fórmula VIII é um radical saturado ou mono ou poli-insaturado, que contém, de preferência, ligações duplas cis. 14 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ
Como princípios activos são preferenciais compostos de fórmula I, em que R1 é um hidrocarboneto mono-insaturado com 15 a 26 átomos de carbono, como por ex., oleilo e erucilo, respectivamente com uma ligação dupla-cis, com respectivamente n=2 ou n=3, mas também com um radical saturado hexadecilo. No que se refere aos compostos de fórmula II utiliza-se, também preferencialmente R1 como hidrocarboneto mono-insaturado com 15 a 26 átomos de carbono, como por ex., oleilo ou erucilo, respectivamente com uma ligação dupla cis, com respectivamente n=2 ou n=3, mas também com o radical saturado octadecilo. a), b) e c) perfazem, em conjunto, preferencialmente 100 mol%. Contudo, poder-se-á ainda adicionar à formulação um álcool miscível em água, fisiologicamente tolerável, com 2 a 4 átomos de carbono, que contenha se necessário água, bem como, opcionalmente, excipientes farmacêuticos comuns e/ou princípios activos. Os componentes apresentam-se, de preferência, em complexos dispersos em água, sob a forma de lipossomas, e têm habitualmente um diâmetro de 70 a 150 nm, o que lhes permite ainda serem submetidos a filtração estéril sem quaisquer problemas. Ainda com maior relevância é o facto das formulações poderem ser esterilizadas por calor e armazenadas à temperatura de 20°C. Estes lipossomas formam-se em água através de um tratamento de ultrassom suave, não sendo, portanto, necessário utilizar na sua preparação homogeneizadores de alta pressão.
Surpreendentemente, foi verificado que o transporte dos princípios activos nos lipossomas obtidos experimentalmente apresenta vantagens consideráveis em relação aos princípios activos livres. O transporte em lipossomas permite, em particular, aumentar a eficácia desejada e, simultaneamente, reduzir os efeitos secundários indesejáveis. Assim, a administração na forma lipossómica reduz visivelmente a actividade hemolítica, como demonstrado no teste de hemólise. O colesterol, 7-h-hidroxicolesterol ou β-sitosterol, veiculado pelos lipossomas suprime a actividade hemolítica das alquilfosfocolinas, ou seja, dos compostos activos. Isto permite utilizar e administrar os princípios activos em concentrações muito mais elevadas. Enquanto que no caso dos princípios activos livres, concentrações de cerca de 10“4 M já 15 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ provocam irritação tecidular e ulceração, a forma lipossómica permite a utilização de concentrações >60 mM destes princípios activos. Neste caso, são possíveis todas as vias de administração, por exemplo, desde a via intravenosa, intramuscular, subcutânea, etc. até à via oral ou tópica.
Considera-se ainda surpreendente o facto de as formulações lipossómicas aqui descritas apresentarem vantagens significativas mesmo na administração oral, em relação aos princípios activos livres, alquilfosfocolina em soro fisiológico. Nos casos em que são administradas concentrações mais elevadas da alquilfosfocolina livre a animais de experimentação, como o rato, observa-se marcada irritação do aparelho gastrointestinal associada a perda de apetite, da qual resultam enormes perdas ponderais, que chegam a atingir 30% num período de 3 semanas. Os ensaios realizados com quantidades correspondentes de alquilfosfocolina sob a forma de formulações lipossómicas não revelam quaisquer problemas. Os animais não apresentam quaisquer alterações e não se observa perda ponderai. A terapêutica oral com alquilfosfocolinas lipossómicas é, como tal, visivelmente superior à terapêutica com os princípios activos livres.
Na arte anterior utilizavam-se frequentemente adjuvantes que eram farmacologicamente novos e cuja toxicidade era desconhecida - representando um problema que, para além dos custos associados à demonstração da inocuidade destas substâncias, implicava também atrasos consideráveis. Além disso, tem sido também considerada muito relevante a estabilidade no armazenamento a 20°C das dispersões lipossómicas proporcionadas para este fim, visto que estes fármacos são frequentemente utilizados em países do sul. A formulação deverá também, se possível, ser esterilizável por calor a fim de permitir a libertação da composição farmacêutica num período de 3 anos (período de validade). Todos estes pré-requisitos, que são quase obrigatórios para utilização em medicina veterinária, podem ser satisfeitos pelas formulações lipossómicas aqui apresentadas. A invenção baseia-se no facto dos princípios activos especificados nas fórmulas I a VII serem facilmente 16 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ introduzidos como componentes integrais de lipossomas, em conjunto com colesterol, 7-b-hidroxicolesterol ou β-sitosterol e um portador de carga negativa. Os princípios activos podem ser preparados a baixo custo. 0 colesterol e o β-sitosterol, tal como a maioria dos portadores de carga negativa, podem também ser adquiridos a preços reduzidos. É também da maior relevância o facto da preparação de lipossomas ser simples e económica, destes serem esterilizáveis por calor e serem estáveis quando armazenados a 20°C. Proporcionam-se, portanto, formulações lipossómicas de princípios activos que podem ser amplamente utilizadas no tratamento das doenças potencialmente fatais, atrás mencionadas, sem provocar efeitos secundários.
As preparações farmacêuticas, objecto da presente invenção, podem conter como princípio activo um composto fosfolipídico, nomeadamente, um composto alquilfosfocolínico.
No componente a), o fosfolípido ou alquilfosfocolina de fórmula I, o radical hidrocarboneto R1 pode conter 16 a 26 átomos de carbono, sendo particularmente preferido, 16 a 24 e com maior preferência 18 a 22 átomos de carbono. Com preferência particular, R1 é um radical alquilo ou um radical alquileno saturado ou mono ou poli-insaturado, em especial, um radical hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, eicosilo, hexadecenilo, heptadecenilo, octadecenil-(oleil), nonadecenilo, eicosenilo, elaidilo, eicosenilo-cis (w-9), heneicosilp, heneicosenilo, docosilo, docosenilo, linoleilo, linolenilo, erucilo ou tetracosadienilo. O radical hidrocarboneto pode ser saturado, mono ou poli-insaturado, em especial, mono ou poli-insaturado, sendo particularmente preferida(s) ligação(ões) dupla(s) cis do radical insaturado. Caso exista mais do que uma ligação dupla cis, de preferência, estas não deverão ser conjugadas. O radical hidrocarboneto pode ser ramificado ou linear, mas é preferencialmente linear.
Para o tratamento da leishmaniose são preferenciais compostos com ligações duplas cis, como por ex., nonadecenilo, eicosenilo, heneicosenilo e oleilo. Contudo, o 17 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ preferido é ο composto de fórmula I com R1 =oleilo e n = 2, ou seja, oleilfosfocolina.
Para o tratamento do cancro são particularmente preferidos compostos com ligação dupla cis, como por ex., oleilo e erucilo. São especialmente preferidos dois compostos de fórmula I, a) com R1 = erucilo e n = 2, ou seja, erucilf osf ocolina e b) com R1 = erucilo e n = 3, ou seja, erucil-fosfo-N,N,N-trimetilpropilamónio.
Os compostos com um radical R1 insaturado têm a vantagem de possuírem grande amplitude terapêutica aliada a uma toxicidade muito reduzida, tal como, por exemplo, a oleilfosfocolina, erucilfosfocolina e erucilfosfo-N,N,N- trimetilpropilamónio.
Na fórmula I, R2, R3 e R4 são cada um, de preferência, metilo. Exemplos de outros radicais considerados apropriados incluem radicais etilo, propilo, butilo e pentilo, radicais ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo, radicais hidroxietilo e hidroxipropilo. Dois dos radicais R2 R3 e R4 podem, por exemplo, formar um grupo pirrolidínico, piperidiníco ou morfolínico. Preferencialmente, pelo menos um dos radicais R2, R3 e R4 não é hidrogénio; preferivelmente os três radicais são diferentes de hidrogénio. 0 componente polar dos compostos de fórmula I é constituído por fosfocolina (PC), ou seja, n é de preferência igual a 2 - n podendo ser também preferencialmente igual a 3 ou 4. Verificou-se surpreendentemente uma acção estimuladora da leucopoiese, em particular nos compostos em que n é igual a 3.
As alquilfosfocolinas apropriadas e que podem ser utilizadas como componente a) são, por exemplo, os compostos descritos em EP 0 507 337 ou WP 00/08031.
No que se refere aos compostos fosfolipídicos, em especial nos que contêm cadeias de hidrocarbonetos curtas no radical R1, nas formulações convencionais ocorre frequentemente um efeito hemolítico nocivo. Este efeito é consideravelmente atenuado na combinação de acordo com a presente invenção. No caso de radicais de cadeia curta R1 com 18 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ radicais hidrocarboneto contendo 15 a 21 átomos de carbono é, como tal, preferível colesterol ou derivados de colesterol ou β-sitosteróis dentro dos limites quantitativos atrás indicados. É, portanto, preferível ter no complexo ou no lipossoma um pequeno excesso de colesterol ou seu derivado, de modo a que a relação molar entre o composto de fórmula I e o colesterol/derivado de colesterol seja, preferivelmente de 1:1 a 1,2. Para as composições objecto da presente invenção em que o princípio activo utilizado como componente a) compreende um radical R com < 21 átomos de carbono, a relação da mistura é, preferencialmente 30 a 45 mol% do componente a), 30 a 60 mol% do componente b) (colesterol) e 3 a 30 mol% do componente c) ou seja, portadores de carga negativa tal como os ácidos gordos, etc.
No que se refere aos compostos com um radical R1 de cadeias de hidrocarbonetos relativamente longas, contendo 22 a 26 átomos de carbono, em especial até 24 átomos de carbono, o problema não reside tanto na hemólise mas na baixa solubilidade em água. Por este motivo, neste caso é suficiente uma relação molar de composto fosfolipídico: colesterol/derivado de colesterol de preferivelmente 1:0,5 a 1.
No que se refere às composições de acordo com a presente invenção, em que é utilizado como princípio activo do componente a) um composto com R1 á 22 átomos de carbono, a relação da mistura dos componentes individuais é preferencialmente de 30 a 55 mol% do componente a), 10 a 40 mol% de componente b) (colesterol) e 3 a 30 mol% do componente c) ou seja, portadores de carga negativa tal como os ácidos gordos, etc.
As condições para uma boa eficácia antineoplásica, em especial, semi-vidas nos órgãos e tecidos de 60 a 100 horas podem ser alcançadas pelos princípios activos atrás especificados.
Poder-se-á afirmar genericamente que os compostos de fórmulas I a VII possuem propriedades físicas muito semelhantes e podem ser comparados com lisolecitinas. Estas moléculas possuem em comum uma cadeia alquilo longa, a qual 19 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ pode ser directamente ligada à fosfocolina (fórmula Pi) ou a um análogo (fórmula Pu), como no caso das alquilfosfocolinas. Contudo, a ligação pode também processar-se através de uma ponte diol, por ex., na fórmula III através de etilenoglicol, na fórmula IV através de alcanodiol-(1,2), na fórmula V através de glicerol, na fórmula VI através de propranodiol-(1,3) e na fórmula VII através de 2-metilglicerina.
Fisicamente, em termos das propriedades hemolíticas e citoliticas, estas moléculas são muito semelhantes às lisolecitinas, enquanto substâncias inerentes ao organismo; as concentrações micelares criticas também são comparáveis desde que as cadeias alquilo apresentem o mesmo comprimento. Biologicamente, contudo, as diferenças são enormes. A semi-vida das lisolecitinas em células biológicas e órgãos é curta, <1 min. As lisolecitinas são rapidamente metabolizadas, ou seja, convertidas em lecitinas por acelição através de aciltransferases. Esta re-acilação não é possível nas moléculas das fórmulas I a VI - impedida, visto que o grupo hidroxilo secundário livre está ausente ou já se encontra bloqueado na lisolecitina (ver fórmula V) . Observa-se uma situação especial na fórmula VII. Nesta existe uma função hidroxilo na posição 2. Trata-se, no entanto, de um grupo hidroxilo terciário que não pode ser acilado através de aciltransferases. Ao contrário das lisolecitinas, os compostos de fórmulas I a VII possuem, portanto, semi-vidas biológicas prolongadas, de 60 a 100 horas.
As preparações farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem conter como princípio activo, para além das alquilfosfocolinas de fórmula I, anteriormente discutidas em pormenor, compostos de fórmulas II a VII. Os significados preferenciais atrás referidos para R1 são igualmente aplicáveis aos radicais R , R , R e R . As grandes semelhanças nas propriedades físicas mencionadas vão ao ponto de manter também a função protectora do colesterol, do β-hidroxi-colesterol e do β-sitosterolem relação a todas as substâncias referidas nas fórmulas II a VII, em especial a função protectora contra a hemólise e citólise. Os radicais discutidos em pormenor no caso das alquilfosfocolinas de 20 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ fórmula I são também os radicais de eleição nas substâncias das fórmulas II a VII.
Nos compostos análogos à alquilfosfocolina das fórmulas II a VII, os radicais hidrocarboneto R11, R21 R31 e/ou R41 podem conter 16 a 26 átomos de carbono, preferivelmente 16 a 22 átomos de carbono ou 18 a 22 átomos de C. Preferencialmente, deverá existir na molécula, pelo menos mais do que uma ligação dupla cis. R11, R21, R31 ou R41 deverá ser, ainda preferivelmente, um radical alquilo, um radical alquenilo, um radical alcadieno ou um radical alcatrieno, em especial, um radical hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, eicosilo, hexadecenilo, heptadecenilo, octadecenil-(oleil), linolilo, linolenilo, nonadecenilo, eicosenilo, elaidilo, eicosenil-cis-(w-9), heneicosilo, heneicosenilo, docosilo ou docosenilo. O radical hidrocarboneto pode ser saturado ou mono ou poli-insaturado, em especial mono ou poli-insaturado, devendo a(s) ligação(ões) dupla(s) dos radicais insaturados ser (em) preferencialmente cis. Caso exista mais do que uma ligação dupla cis, estas, de preferência, não são conjugadas. O radical hidrocarboneto pode ser ramificado ou linear, devendo ser preferencialmente linear.
Para o tratamento de leishmanioses estão preferencialmente indicados compostos com ligações duplas cis, por ex., nonadecilo, eicosenilo, heneicosenilo e oleilo. Os compostos de eleição são os compostos de fórmulas II a VII com R11, R21, R31 e/ou R41 = oleilo e n = 2, ou seja, para a fórmula II: oleil-etilenoglicol-fosfo-(Ν,Ν-dimetil)-pirrolidina; para a fórmula III: oleil-etilenoglicol-fosfocolina (versão Pi) ou oleil-etilenoglicolfosfo-(Ν,Ν-dimetil)-pirrolidina (versão Pu) ; para a fórmula IV: 1-oleilpropanodiol-(1,2)-fosfocolina (versão Pi) ou 1-oleil-propanodiol-(1,2)-fosfo-(N,N-dimetil)-pirrolidina (versão Pu); para a fórmula V: l-oleil-2-metil-glicero-3-fosfocolina (versão Pi) ou l-oleil-2-metil-glicero-3-fosfo-(N,N-dimetil)-pirrolidina (versão Pu) incluindo todos os isómeros de configuração e estereoisómeros; para a fórmula VI: oleil-2,2-dimetilpropanodiol-(1,3)-fosfocolina (versão Pi) ; ou oleil-2-dimetil-propanotrioltilpropanodiol-(1,3)-fosfo-(Ν,Ν-dimetil)-pirrolidina (versão Ρπ); para a fórmula VII: l-oleil-2-metil-propanotriol-fosfocolina (versão Pi) ou l-oleil-2-metil-propanotiol-fosfo-(N,N-dimetil)-pirrolidina. 21 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ
Para ο tratamento do cancro preferem-se, em especial, os correspondentes compostos com oleil e erucil, uma vez mais, respectivamente, com uma ligação dupla cis. Os compostos de eleição são, no entanto, todos os compostos de fórmulas II a VII, que apresentem em R11, R21, R31 e/ou R41 um radical erucilo, por exemplo, para a fórmula II: erucil-fosfo-(N,N-trimetil)-pirrolidina; para a fórmula III: erucil- etilenoglicol-fosfocolina (versão Pi, n = 2) ou erucil- etilenoglicol-fosfo-(Ν,Ν,Ν-(Ν,Ν-trimetil)-propilamónio (versão Pi, n = 3); ou para a fórmula IV: erucil-propanodiol- (1.2) -fosfocolina (versão Pi, n = 2) ou erucil-propanodiol- (1.2) -fosfo-(N,Ν,Ν-trimetil)-propilamónio (versão PIf n = 3) ou para a fórmula V: l-erucil-2-metil-glicero-3-fosfocolina (versão Pi, n = 2) ou l-erucil-2-fosfo-(N,Ν,Ν-trimetil)- propilamónio (versão Pi, n = 3); ou para a fórmula VI: erucil-2,2-dimetil-propanodiol-(1,3)-fosfocolina (versão Pi, n = 2) ou erucil-2,2,dimetil-propanodiol-1,3fosfo-(Ν,Ν,N- trimetil)-propilamónio (versão Pi, n =3); ou para a fórmula Vil: erucil-2-metil-propanotriolfosfocolina (versão Pi, n = 2) ou erucil-2-metil-propanotiol-fosfo-(N,Ν,Ν-trimetil) propilamónio. São preferíveis, em especial, o hexadecilo, octadecilo e oleilo. Considera-se mais preferencial um composto de fórmula I com R1 = radical oleil, em especial um radical cis-oleilo. Outros radicais R1 preferidos são os radicais linoleilo, linolenilo e erucilo.
Os compostos com um radical insaturado R11, R21,R31 e/ou R tem a vantagem de apresentarem uma grande amplitude terapêutica e, simultaneamente, uma toxicidade muito reduzida, permitindo utilizar dosagens superiores às dos compostos com radicais saturados. R2, R3 e R4 são preferencialmente metilo, etilo ou propilo.
Na fórmula com Pj e R2' R3 e R4 estes radicais deverão ser de preferência, respectivamente, metilo. São exemplos de outros radicais apropriados, os radicais etilo, propilo, butilo e pentilo, os radicais ciclopropilo, ciclobutilo, 22 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ ciclopentilo e ciclo-hexilo, e os radicais hidroximetilo, hidroetil e hidroxipropilo. Dois dos radicais R2, R3 e R4 podem formar, por exemplo, um grupo pirrolidinico, piperidínico ou morfolinico. A quantidade do principio activo presente nas fórmulas I a VII das formulações famacêuticas objecto da presente invenção é de 10 a 60 mol%, preferivelmente, no mínimo 20 mol%, no mínimo 25 mol%, no mínimo 40 mol% até 50 mol%, em especial até 45 mol%.
Os lipossomas objecto da presente invenção contêm como componente adicional, colesterol ou β-sitosterol. O colesterol aqui utilizado poderá ser tanto o próprio colesterol como os derivados de colesterol, por ex., 7-β-hidroxicolesterol.
Em substituição ou para além do colesterol, pode também utilizar-se como componente b) um β-sitosterol. Os β-sitosteróis são esteróides vegetais que, em determinados limites, são muito semelhantes ao colesterol, contendo habitualmente mais um ou dois grupos metilo do que o colesterol. Desta forma, é possível produzir lipossomas isentos de colesterol. Estes fármacos são mais vantajosos, em especial em doentes com problemas relacionados com os níveis de colesterol, uma vez que não provocam aumento do nível de colesterol e podem também ser produzidos exclusivamente a partir de matérias primas vegetais. A β-sitosterol demonstrou até exercer algum efeito benéfico na redução do nível de colesterol. A quantidade de colesterol e/ou de β-sitosterol corresponde a 10 a 60 mol%, preferencialmente 25 a 50 mol%, em especial 30 a 40 mol%. O lipossoma, objecto da presente invenção, utilizado como componente c) é um portador de carga negativa, conforme atrás mencionado. Ra e R10 representam, de preferência, um radical hidrocarboneto com 16 a 22 átomos de C. Preferencialmente, a quantidade do componente c) é de 5 a 15 mol%, em especial 7 a 10 mol%.
Numa concretização preferida, a preparação farmacêutica objecto da presente invenção contém como princípio activo a) 23 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ um composto, em que R1, R11, R21, R31 e/ou R41 é um radical hidrocarboneto saturado ou insaturado com 16 a 26 átomos de carbono e como componente c) como portador de carga negativa um ácido carboxilico com 16 a 36 átomos de carbono. Preferencialmente, estes dois componentes são seleccionados de modo a que o radical R1, R11, R21, R31 e/ou R41 corresponda precisamente ao radical de ácido carboxilico do componente c); por exemplo, utiliza-se um radical oleilo para R1 etc., e ácido oleico como portador de carga negativa.
Surpreendentemente, foi verificado que, utilizando o portador de carga negativa atrás descrito, se obtêm lipossomas que poderão ser estáveis ao calor e, como tal, esterilizáveis por calor. Este facto representa uma vantagem considerável em relação a outras formulações lipossómicas, em especial no que se refere a uma possível administração intravenosa ou subcutânea dos lipossomas. Preferencialmente, estes lipossomas são portanto esterilizados por calor após a sua formação e antes da administração.
As preparações farmacêuticas de acordo com a presente invenção, em especial sob a forma de lipossomas, apresentam, além disso, uma elevada estabilidade em armazém e um período de validade prolongado. Assim, nas formulações objecto da presente invenção, todos os componentes, incluindo o portador de carga negativa são estáveis em água. Não se verifica também uma decomposição visível nem mesmo dentro de limites extremos de valores pH, compreendidos entre pH 1 e pH 11. As formulações apresentam, além disso, uma elevada estabilidade em relação ao oxigénio. A estabilidade em armazém das preparações farmacêuticas, mesmo a temperaturas ambiente elevadas, representa uma grande vantagem, em especial em países de climas quentes, considerando que as doenças aqui discutidas constituem frequentemente um problema grave precisamente nos países quentes do sul. A sua elevada estabilidade em armazém é, além disso, extremamente conveniente para os veterinários, tendo em vista a necessidade frequente de armazenamento destes fármacos durante períodos de tempo mais prolongados.
Preferencialmente, a quantidade dos componentes contidos na formulação farmacêutica deverá proporcionar, globalmente, 24 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ uma sobrecarga negativa. Esta condição é útil, em especial quando se utilizam princípios activos com hidrocarbonetos de cadeias mais longas. 0 problema associado ao facto dos compostos com cadeias mais longas, como por ex., C22, apresentarem uma solubilidade em água mais deficiente assume particular importância no caso da administração intravenosa; a administração por via oral não é conveniente pelo facto da absorção ser <10%. A relação molar de cada componente do lipossoma objecto da presente invenção poderá variar de modo a que, por exemplo, os princípios activos das fórmulas I a VII apresentem uma ligeira sobdosagem. Regra geral, dever-se-á, no entanto, utilizar, de preferência uma relação muito próxima de 1:1, por ex., uma relação molar do princípio activo das fórmulas I a VII relativamente à colesterol e/ou ao β-sitosterol entre 1: 1,2 e 1 : 1. O colesterol e/ou ο β-sitosterol contidos no lipossoma deverão apresentar 45 a 55 mol%. O complexo lipossómico formado a partir dos componentes a), b) e c) é susceptível de ser submetido a filtração estéril sem problemas através de membranas com poros de 0,8 μ, 0,45μ e até 0,2μ de diâmetro. Este facto representa uma vantagem considerável em relação aos lipossomas convencionais, que não são facilmente submetidos a filtração estéril. Considera-se, no entanto, particularmente importante o facto dos lipossomas serem esterilizáveis por calor. Surpreendentemente, foi, ainda, verificado, que a estabilidade em armazém dos lipossomas objecto da presente invenção é extremamente elevada.
Os componentes a, b e c representam em conjunto, preferencialmente, 100% dos lipossomas objecto da presente invenção. Mas é também possível obter lipossomas que contenham outros componentes de revestimento e/ou substâncias encapsuladas. São preferíveis lipossomas que contenham outros princípios activos sob forma encapsulada. Os lipossomas objecto da presente invenção podem ainda conter outros princípios activos, por ex., oxitetraciclina, doxiciclina ou minociclina, com acção bactericida; anfotericina B ou griseofulvina, com acção fungicida ou 25 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ ciclosporina com acção imunossupressora, para além de artemeter e substâncias afins, as quais são muito eficazes contra a malária.
Em vez de diluir a formulação farmacêutica objecto da presente invenção em líquidos aquosos, é também possível obtê-la sob outras formas, nomeadamente em pó, comprimidos, cápsulas ou até pomada. Neste caso adiciona-se álcool, de preferência numa quantidade inferior à utilizada na preparação da formulação sob a forma líquida. Neste caso dever-se-á optar por uma relação de mistura molar do composto fosfolipídico:álcool de 1:5 até 100. Eventualmente, o álcool poderá ser removido de novo da mistura, pelo menos parcialmente, de modo a obter-se uma formulação concentrada. A formulação farmacêutica poderá, ainda, ser misturada com agentes de enchimento, adsorventes, solventes e/ou adjuvantes convencionais, fisiologicamente toleráveis, e, por ex., moldada em células ocas de dimensão correspondente ou introduzida em cápsulas de dimensão correspondente, ou granulada e, em seguida eventualmente prensada em comprimidos por adição de outros adjuvantes convencionais. A formulação poderá ser misturada, por exemplo, com um ou vários dos seguintes adjuvantes: amido, celulose, lactose, formalina, caseína, amido modificado, estearato de magnésio, hidrogenofosfato de cálcio, ácido silícico altamente disperso, talco e fenoxietanol. A mistura obtida poderá eventualmente ser granulada com uma solução aquosa, por exemplo, de gelatina, amido, polivinilpirrolidona vinilpirrolidona-vinilacetato-copoliamidamerisato e/ou monooleato de polioxietilenosorbitato ou, prensada seguidamente em comprimidos ou introduzida em cápsulas.
Estes princípios activos poderão assumir uma forma de apresentação particularmente eficaz em comprimidos, cápsulas etc. quando utilizados em associação com colesterol, β-sitosterol ou outros análogos do colesterol nas relações molares descritas para o lipossoma.
As preparações farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, podem ser utilizadas, em especial, para tratamento e/ou profilaxia de doenças por protozoários. Verificou-se que as preparações lipossómicas são extremamente eficazes contra protozoários ou doenças provocadas por protozoários e são 26 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ particularmente apropriadas contra plasmódios, estando, portanto, indicadas no tratamento ou profilaxia da malária, contra tripanossomas e, no tratamento ou profilaxia da doença do sono, contra amebas, por ex., endamebas e acantamoebas, no tratamento ou profilaxia da amebiase e da encefalite e, em especial, contra leishmanias e, consequentemente, no tratamento ou profilaxia de leishmaniose. Para além de serem utilizadas em medicina humana, as preparações farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, podem também ser úteis no tratamento de animais, em particular nos casos de leishmaniose, em cães.
Preferencialmente as formulações famacêuticas são utilizadas no tratamento da leishmaniose e/ou no tratamento de doenças causadas por amebas no tratamento da leishmaniose. No tratamento da leishmaniose são utilizadas preferencialmente formulações que contêm como principio activo adicional a anfotericina B.
Verificou-se, além disso, que as formulações famacêuticas, de acordo com a presente invenção, exercem um excelente efeito antitumoral. Poderão, como tal, ser utilizadas no tratamento e/ou profilaxia do cancro, em especial, na leucemia e em tumores sólidos. As substâncias têm verificado também ser muito eficazes no tratamento do cancro em cães. Neste caso podem ser utilizadas, com êxito, no tratamento, por exemplo da sindrome de Cushing e em tumores vesicais em associação com erucilfosfo-N,N,N-trimetilpropilamónio.
Podem além disso ser utilizadas para estimulação da leucopoiese bem como no tratamento de doenças causadas por artrópodes e na acarinose.
Surpreendentemente, foi ainda verificado que as formulações famacêuticas objecto da presente invenção são também muito eficazes contra a acarinose, em especial na escabiose e em doenças causadas por artrópodes e por ascárides, nomeadamente ácaros ou carraças.
A associação de outros princípios activos poderá, caso seja desejável, potenciar, complementar ou ampliar estas indicações. Em particular, a adição de anfotericina B 27 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ demonstrou exercer um efeito sinérgico nas doenças por protozoários e ampliar o efeito em doenças sistémicas por fungos.
As formulações famacêuticas objecto da presente invenção mostram ainda ser extremamente eficazes em doenças bacterianas. Poderão, como tal, também ser utilizadas no tratamento e/ou profilaxia de doenças bacterianas, em particular no tratamento e/ou profilaxia da ehrliquiose. A ehrliquiose é uma doença bacteriana que é transmitida através da carraça. No tratamento de cães com as formulações famacêuticas, de acordo com a presente invenção, não só foi comprovada uma redução significativa do título de Ehrliquia mas também foi atingida a cura da doença. No tratamento da ehrliquiose poderão ser associadas tetraciclinas.
As preparações farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, podem também ser eficazes no tratamento e/ou profilaxia de doenças oftalmológicas que cursem com proliferações celulares, como por ex., na vítreo-retinopatia proliferativa ou descolamento da retina, em que o tratamento cirúrgico é difícil, e que cursam também frequentemente com marcada proliferação celular. 0 tratamento das doenças atrás mencionadas é praticamente isento de efeitos secundários. Surpreendentemente, verificou-se que a administração das formulações famacêuticas, de acordo com a presente invenção, não provoca a tão temida imunossupressão associada a agentes quimioterapêuticos, induzindo até estimulação da leucopoiese. No prosseguimento da terapêutica verifica-se normalização dos valores do hemograma. Por outras palavras, as formulações aqui descritas, que apresentam como princípio activo alquilfosfocolinas, são muito apropriadas em terapêuticas prolongadas, permitindo administrar um tratamento com doses terapeuticamente eficazes sem efeitos secundários. As alquilfosfocolinas sublinhadas no presente documento são as que possuem pelo menos uma ligação dupla cis na moléculas, como por exemplo, a oleilfosfocolina, erucilfosfocolina ou erucilfosfo-(Ν,Ν,Ν-trimetil)-propilamónio. As alquilfosfocolinas com ligações duplas cis caracterizam-se por ter uma amplitude terapêutica consideravelmente maior, ou seja, 28 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ permitem administrar doses significativamente superiores às das alquilfosfocolinas saturadas. Este facto é particularmente benéfico quando se associa uma terapêutica com erufosina à radioterapia. As células tumorais marcadas com erufosina ficam sensibilizadas à radioterapia, tornando-se particularmente frágeis.
Estas preparações são também utilizadas em imunossupressão, em especial, em associação com ciclosporina A.
As preparações farmacêuticas objecto da presente invenção, em especial sob forma de lipossomas, são preferidas no tratamento de animais lactentes, preferencialmente no tratamento de cães ou do homem.
Surpreendentemente, verificou-se que as preparações farmacêuticas objecto da presente invenção são particularmente apropriadas para o tratamento e/ou profilaxia de animais, em especial cães. As preparações farmacêuticas objecto da presente invenção são, como tal, preferencialmente utilizadas em medicina veterinária, nomeadamente para tratamento de doenças tumorais e por protozoários. As preparações farmacêuticas objecto da presente invenção têm proporcionado resultados excelentes, em particular em cães, em que os fármacos utilizados no Homem se têm revelado, até à data, frequentemente ineficazes. Assim, a titulo de exemplo, leishmanioses e ehrliquioses em animais, em particular, em cães podem ser tratadas com sucesso utilizando as preparações farmacêuticas de acordo com a presente invenção. Preferencialmente, neste caso, utiliza-se oleilfosfocolina como principio activo e ácido oleico como portador de carga negativa.
Foi, além disso, verificado que as formulações de acordo com a presente invenção permitem também tratar com êxito doenças oftalmológicas, em especial doenças oftalmológicas associadas a processos celulares não controlados. A presente invenção refere-se a novas formulações famacêuticas que contêm como princípios activos alquilfosfocolinas e análogos, alquil-alcanodiol-fosfocolinas 29 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ e análogos, bem como (éter)-lisolecitinas e análogos em várias concretizações. Os princípios activos são, neste caso, componentes integrais de lipossomas, os quais contêm ainda colesterol e análogos, bem como um portador de carga negativa.
As formulações famacêuticas são particularmente indicadas para o tratamento e/ou profilaxia do cancro, doenças por protozoários, como leishmanioses, e doenças por amebas, de acaríase e de doenças provocadas por artrópodes bem como de doenças bacterianas, por ex., ehrliquiose. As doenças oftalmológicas que cursam com processos celulares não controlados poderão também ser beneficamente influenciadas.
Os exemplos que se seguem visam ilustrar a invenção. Exemplos
Grupo de exemplos 1: Variação da relação oleilfosfocolina/ colesterol
Oleilfosfocolina Colesterol Ácido oleico NaOH (MG 433,61) (Ol-FC) (MG 386,66) (Col) (MG 282,47) (MG 40,00)
Exemplo 1 (a) 01-FC, 40 mM; Col. 35 mM Ol-FC 40,0 mM; 1,73 g
Col 35,0 mM; 1,35 g Toma de ensaio: lOOg = lOOml Ácido oleico 10,0 mM; 0,283 g
NaOH 9,5 mM; 9,50 g NaOH 0,1 N
Preparação A toma de ensaio foi dissolvida em 30 ml de CH2C12, retirou-se CH2C12, secou-se até peso constante, misturou-se com 50 g de 1,2-propanodiol 0,3 M e 9,5 g de NaOH 0,1 N e, em seguida, adicionou-se 1,2-propanodiol 0,3 M até atingir um peso total de 100 g. 30 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ a) Ajuste da temperatura a 55°C durante 10 min. b) Ultrassom (100%) a 55°C durante 20 min. Filtrou-se ainda quente através de um filtro de 0,2 μ e armazenou-se a +4°C a +8°C.
Observações: estável durante um período mínimo de 1 ano a +4°C a +8°C.
Exemplo 1 (b) Ol-FC, 40 mM: Col. 40 mM
Ol-FC 40,0 mM; 1,73 g
Col 40,0 mM; 1,55 g Toma de ensaio: lOOg = lOOml Ácido oleico 10,0 mM; 0,283 g
NaOH 9,5 mM; 9,50 g NaOH 0,1 N
Preparação - como no exemplo 1 (a)
Observações - estável durante um período mínimo de 1 ano a +4°C a +8°C.
Exemplo 1 (c) Ol-FC, 40 mM: Col. 45 mM Ol-FC 40,0 mM; 1,73 g
Col 45,0 mM; 1,74 g Toma de ensaio: lOOg = lOOml Ácido oleico 10,0 mM; 0,283 g
NaOH 9,5 mM; 9,50 g NaOH 0,1 N
Preparação - como no exemplo 1 (a)
Observações - estável durante um período mínimo de 1 ano a +4°C a +8°C.
De acordo com os resultados obtidos nos exemplos 1 (a) a 1 (c), um preparado destinado a ser administrado por via subcutânea, em cães, poderá apresentar a seguinte composição: mM Ol-FC (princípio activo) 35 - 45 Col (adjuvante) 35 - 45 Ácido oleico (95%) 8 - 12 31 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ
Grupo de exemplos 2: Variação do teor em ácido oleico
Variou-se a composição em relação ao teor em ácido oleico, mas sempre com um grau de protonação de 95%. Estas variações foram analisadas em
01-FC 40,0 mM
Col 40,0 mM
Variou-se o ácido oleico sob a forma de sal sódico entre 2,0 mM e 25 mM. Algumas formulações com boa utilização e estáveis em armazém são descritas, com rigor, em 2 (a) a 2 (d) .
Oleilfosfocolina Colesterol Ácido oleico NaOH Exemplo 2 (a) 01-FC, 40 mM:
(MG 433,61) (MG 386,66) (MG 282,47) (MG 40,00) Col 40 mM; ácido oleico 16 mM 01-FC 40,0 mM; 1,73 g
Col 40,0 mM; 1,55 g Toma de ensaio: lOOg = lOOml Ácido oleico 16,0 mM; 0,452 g
NaOH 15,2 mM; 7,60 g NaOH 0,1 N
Preparação - como no exemplo 1 (a)
Observações: estável durante um período mínimo de 1 ano a +4°C a +8°C; não provoca irritação tecidular em cães.
Exemplo 2 (b) 01-FC, 40 mM: Col 40 mM; ácido oleico 8 mM
01-FC Col Ácido oleico NaOH 40.0 mM; 1,73 g 40.0 mM; 1,55 g Toma de ensaio: lOOg = lOOml 8,0 mM; 0,225 g
7,6 mM; 7,60 g NaOH 0,1 N
Preparação - como no exemplo 1 (a)
Observações: estável durante um período mínimo de 1 ano a +4°C a +8°C; não provoca irritação tecidular em cães. 32 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ
Exemplo 2 (c) Ol-FC, 40 mM: Col 40 mM; ácido oleico 6 mM Ol-FC 40,0 mM; 1,73 g
Col 40,0 mM; 1,55 g Toma de ensaio: lOOg = lOOml Ácido oleico 6,0 mM; 0,170 g
NaOH 5,6 mM; 5,60 g NaOH 0,1 N
Preparação - como no exemplo 1 (a)
Observações: estável durante um periodo minimo de 1 ano a + 4°C a +8°C; não provoca irritação tecidular em cães.
Exemplo 2 (d) Ol-FC, 40 mM: Col 40 mM; ácido oleico 4 mM
Ol-FC 40,0 mM; 1,73 g
Col 40,0 mM; 1,55 g Toma de ensaio: lOOg = lOOml Ácido oleico 4,0 mM; 0,112 g
NaOH 3,8 mM; 3,80 g NaOH 0,1 N
Preparação - como no exemplo 1 (a)
Observações: estável durante um período mínimo de 1 ano a +4°C a +8°C; não provoca irritação tecidular em cães.
Grupo de exemplos 3: Preparação de dispersões de Ol-FC para utilizar em ensaios em animais
39,20 mM 41,40 mM 5,66 mM 5,40 mM
Oleilfosfocolina (MG 433,61 Colesterol (MG 386,66) Ácido oleico (MG 282,47) NaOH (MG 40,00)
Toma de ensaio
Por 1 kg por 0,5 kg por 0,1 kg
Ol-FC 17, 00 g LO 00 g 1,700 g Col 16,00 g co o g 1,600 g Ácido oleico 1,60 g oo o g 0,160 g NaOH 54, 00 g 27, 0 g 5,400 g 33 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ
Exemplo 3 (a) Preparação de uma dispersão da amostra de 100 q de Ol-FC
Pesaram-se para um balão de ensaio de fundo redondo de 500 ml quantidades de substâncias necessárias para obter 0,1 1 = 100 ml e dissolveram-se completamente em 40 ml de CH2C12. A solução devia ser límpida e isenta de partículas. Num evaporador rotativo, sob ligeiro vácuo, removeu-se CH2C12 e secou-se sob vácuo o resíduo até peso constante, de preferência durante a noite. Resultados: 3,44 a 3,46 g, correspondendo a >99% da toma de ensaio.
Adicionou-se ao resíduo uma solução de 90 ml de 1,2-propanodiol 0,289 M e 5,4 ml de NaOH 0,1 M para perfazer um peso total de 100 g. O erro de volume com 1,2-propanodiol 0,289 M é pequeno visto que a densidade da dispersão é de aprox. 1. Aqueceu-se a mistura a 55°C, sob rotação, e manteve-se o sistema a essa temperatura: a) Ajuste da temperatura a 55°C durante 10 min. b) Ultrassom (100%) a 55°C durante 20 min.
Ainda quente, submeteu-se a filtração estéril através de 0,2 μ e armazenou-se a temperatura compreendida entre +4°C e + 8 °C.
Observações - A dispersão é estável durante um período de armazenamento mínimo de 1 ano. Preenche todos os critérios principais.
Estabilidade em armazém
Possibilidade de ser submetida a filtração estéril Possibilidade de ser submetida a esterilização por calor Dispensa síntese do adjuvante
Adjuvante conhecido sob o ponto de vista farmacêutico O adjuvante apresenta ainda capacidade tampão a pH 5,0.
Exemplo 3(b) Preparação de uma dispersão de 500 q de Ol-FC
Pesaram-se para um balão de ensaio de fundo redondo de 1 1, as quantidades das substâncias necessárias para obter 0,5 1 = 500 ml e dissolveram-se completamente em 100 ml de CH2C12. A solução devia ser límpida e isenta de partículas. 34 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ
Num evaporador rotativo, sob ligeiro vácuo, removeu-se CH2C12 e secou-se sob vácuo o resíduo até peso constante, de preferência durante a noite. Resultados: 17,2 a 17,3 g, correspondendo a >99% da toma de ensaio.
Adicionou-se ao resíduo uma solução de 450 ml de 1,2-propanodiol 0, 289 M e 27 ml de NaOH 0,1 M para perfazer um peso total de 500 g. O peso específico da dispersão é aprox. 1 pelo que o erro de volume é mínimo. Aqueceu-se a mistura a 55°C, sob rotação, e manteve-se o sistema em banho-maria a esta temperatura. a) Ajuste da temperatura a 55°C durante 10 min. b) Ultrassom (100%) a 55°C durante 20 min.
Ainda quente, submeteu-se a filtração estéril através de 0,2 μ e armazenou-se a temperatura compreendida entre +4°C e + 8 °C.
Observações - A dispersão é estável durante um período de armazenamento mínimo de 1 ano. Preenche todos os critérios principais.
Estabilidade em armazém
Possibilidade de ser submetida a filtração estéril Possibilidade de ser submetida a esterilização por calor Dispensa síntese do adjuvante
Adjuvante conhecido sob o ponto de vista farmacêutico O adjuvante apresenta ainda capacidade tampão a pH 5,0.
Grupo de exemplos 4 - Comparativo: amidas de ácidos gordos de aminoácidos como portadores de carga negativa (MG 433,61) (MG 386,66) (MG 375,53)
Oleilfosfocolina
Colesterol N-oleoil-alanina, sal Na< + 35 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ
Exemplo 4 (a) Ol-FC, 40 ιηΜ: Col,, 40 mM: N-oleoil-alanina, 5 mM
Ol-FC 40,0 mM; 1,73 g
Col 40,0 mM; 1,55 g Toma do ensaio: 100g=100 ml N-oleoil-Al 5,0 mM; 0,19 g
Preparação
Dissolveu-se a toma de ensaio em 30 ml de CH2CI2, removeu-se o solvente e secou-se o resíduo até peso constante. Adicionou-se ao resíduo 1,2-propanodiol 0,3 M até perfazer 100 g e aqueceu-se a 55°C. a) Ajuste da temperatura a 55°C durante 10 min. b) Ultrassom (100%) a 55°C durante 20 min.
Ainda quente, submeteu-se a filtração estéril através de 0,2 μ e armazenou-se a temperatura compreendida entre +4°C e + 8 °C.
Exemplo 4 (b) Ol-FC, 40 mM: col, 40 mM; N-oleol-alanina, 10 mM
Ol-FC 40, 0 mM; 1, 73 Col 40, 0 mM; 1,55 N-oleoil-Al 10, 0 mM; 0,38 Preparação g g Toma do ensaio: 100g=100 mlg
Dissolveu-se a toma de ensaio em 30 ml de CH2C12, removeu-se o solvente e secou-se o resíduo até peso constante. Adicionou-se ao residuo 1,2-propanodiol 0,3 M até perfazer 100 g e aqueceu-se a 55°C. a) Ajuste da temperatura a 55°C durante 10 min. b) Ultrassom (100%) a 55°C durante 20 min.
Ainda quente, submeteu-se a filtração estéril através de 0,2 μ e armazenou-se a temperaturas compreendidas entre +4°C e +8°C. 36 ΕΡ 1 827 379/ΡΤ
Grupo de exemplos 5 - comparativo: amida de ácidos gordos de glicero-fosfo-etanolamina como portador de carga negativa
Oleilfosfocolina (MG 433.61)
Colesterol (MG 386.66) N-01eoil-glicero-fosfo-etanolamida, sal Na(+) (MG 501, 57)
Exemplo 5 (a) Ol-FC, 40 mM: Col 40 mM: N-oleoil-GPE, 5 mM Ol-FC 40, 0 mM; 1,73 g
Col 40,0 mM; 1,55 g Toma do ensaio: 100 g=100 ml N-oleoil-GPE 5,0 mM; 0,25 g
Preparação
Dissolveu-se a toma de ensaio em 30 ml de CH2CI2, removeu-se o solvente e secou-se o residuo até peso constante. Adicionou-se ao residuo 1,2-propanodiol 0,3 M até perfazer 100 g e aqueceu-se a 55°C. a) Ajuste da temperatura a 55°C durante 10 min. b) Ultrassom (100%) a 55°C durante 20 min.
Ainda quente, submeteu-se a filtração estéril através de 0,2 μ e armazenou-se a temperatura compreendida entre +4°C e +8°C.
Exemplo 5 (b) Ol-FC, 40 mM: Col 40 mM: N-oleoil-GPE, 10 mM Ol-FC 40,0 mM; 1,73 g
Col 40,0 mM; 1,55 g Toma do ensaio: 100 g=100 ml N-oleoil-GPE 10,0 mM; 0,50 g
Preparação
Dissolveu-se a toma de ensaio em 30 ml de CH2CI2, removeu-se o solvente e secou-se o residuo até peso constante. Adicionou-se ao residuo 1,2-propanodiol 0,3 M até perfazer 100 g e aqueceu-se a 55°C. a) Ajuste da temperatura a 55°C durante 10 min. ΕΡ 1 827 379/ΡΤ 37 b) Ultrassom (100%) a 55°C durante 20 min.
Ainda quente, submeteu-se a filtração estéril através de 0,2 μ e armazenou-se a temperaturas compreendidas entre +4°C e +8°C.
Lisboa, 2011-03-15

Claims (21)

  1. ΕΡ 1 827 379/ΡΤ 1/7 REIVINDICAÇÕES 1. Preparação farmacêutica, contendo como princípio activo a) um composto fosfolipidico de fórmula geral I: R2 I (-) * R1 - O - PO, - O - (CH})„ - NM - R3 I R4 onde R1 é um radical hidrocarboneto saturado ou insaturado contendo 15 a 26 átomos de carbono, onde em cada ocorrência, R2, R3 e R4 são, em cada caso independentemente, H, um grupo alquilo Ci a C6, um grupo cicloalquilo C3 a Cê ou um grupo hidroxialquilo C2 a C6, em que dois de R2, R3 e R4 em conjunto podem formar um grupo alquileno C2 a C5, onde n é um número inteiro de 2 a 6, ou um composto fosfolipidico de fórmula geral II (alquilfosfocolina com azoto no anel): II ^CHrCH2 ^R1J R" -0-P02-0-CH NW ^ (CH2)m^ ^ R13 onde R11 é um radical hidrocarboneto saturado, insaturado ou também poli-insaturado contendo 15 a 26 átomos de carbono, onde, em cada ocorrência, R12 e R13 são, em cada caso independentemente, H, um grupo alquilo Ci a C6 ou um grupo hidroxilaquilo C2 a C6 onde m é o número inteiro 1 ou 2, ou um composto fosfolipidico de fórmula geral III (alquil-etilenoglicol-fosfocolina) R^O-CH, III a I CH2-0-P, ou ΕΡ 1 827 379/ΡΤ 2/7 fV-O-CHi I CH2-0-P„ III b onde Pi representa p. R2 (·) * -P02-0-(CH2)„-N^-R3 R4 e Pu representa P.I ,CH2-CH2 v ,R'2 -POj-O-CH V (CHí)m ^ VR” ou um composto fosfolipídico de fórmula geral IV (alquil-alcanodiol-fosfocolina) R' - 0 - CHa R1 - O - CH2 IV CH -O-P, I (CH2)x I CH3 CH-O-P,, I (CH2)x I CH3 onde os radicais R1 e Pi ou Pu também podem ser intermutáveis, onde R1, Pi e Pu correspondem aos significados atrás referidos, onde x é um número inteiro de 0 a 4, ou um composto fosfolipídico de fórmula geral V (éter-lisolecitina) ΕΡ 1 827 379/ΡΤ 3/7 R21_0-CH2 I R22 - Ο - CH I ch2-o-p, R21 - Ο - CH2 I V R22 - O - CH I CH2-O-P» onde R21 é um radical hidrocarboneto saturado ou mono ou poli-insaturado contendo 15 a 26 átomos de carbono, onde R22 representa um grupo alquilo Cx a C6, onde Pj e Pn correspondem aos significados atrás referidos, podendo os radicais R21, R22 e Pi e Pu ser aleatoriamente distribuídos pelas posições na molécula de glicerina ou um composto fosfolipídico de fórmula geral VI (alcanodiol-fosfocolina alquil-substituída): VI r3,-o-ch2 r31-o-ch2 l l H-(CH2)Z - C - (CH2), - Η H - (CH2)z - C - (CH2), - H ou I I CHí-O-P, CH2-0-P„ onde R31 é um radical hidrocarboneto saturado ou mono ou poli-insaturado contendo 15 a 26 átomos de carbono, em que y e z, independentemente um do outro, podem ser um número inteiro de 0 a 3, mas em que y e z não podem ser simultaneamente 0 onde Pi e Pu correspondem aos significados atrás referidos, ou um composto fosfolipídico de fórmula geral VII (alquil-2-metilpropanodiol-(1,3)-fosfocolina): VII R*’-O-CH2 R4’-0-CH2 I I CH,- C - OH oder CH, - C - OH I I CH,-0-Pi CH,-0-Pu onde R41 é um radical hidrocarboneto saturado ou mono ou poli-insaturado contendo 15 a 26 átomos de carbono, ΕΡ 1 827 379/ΡΤ 4/7 onde Pj e Ρπ correspondem aos significados atrás referidos, caracterizando-se pelo facto de a composição conter ainda o componente b) compreendendo colesterol, 7f-hidroxicolesterol e/ou um β-sitosterol e, ainda, como componente c) um portador de carga negativa, seleccionado a partir de um ácido carboxílico contendo 16 a 36 átomos de carbono, que é preferencialmente, um ácido gordo saturado, mono-insaturado e poli-insaturado e contém, de preferência, ligações duplas cis.
  2. 2. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se apresentar sob a forma de lipossomas.
  3. 3. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo facto de conter 10 a 60 mol% do principio activo a) 10 a 65 mol% do composto b) e 3 a 30 mol% do portador de carga negativa c).
  4. 4. Preparação farmacêutica de acordo com uma das anteriores reivindicações, caracterizada pelo facto de R1, R11, R21, R31 e/ou R41 ser/serem um radical alquilo C15 a C24, um radical alcenilo C15 a C24, um radical alcadienilo C15 a C24 ou um radical alcatrienilo C15 a C24.
  5. 5. Preparação farmacêutica de acordo com uma das anteriores reivindicações, caracterizada pelo facto de n = 2.
  6. 6. Preparação farmacêutica de acordo com uma das anteriores reivindicações, caracterizada pelo facto de R2, R3 e R4, serem, em cada ocorrência, um radical metilo.
  7. 7. Preparação farmacêutica de acordo com uma das anteriores reivindicações, caracterizada pelo facto de ΕΡ 1 827 379/ΡΤ 5/7 conter como princípio activo l-O-octadecil-2-O-metil-glicero-3-fosfocolina (ET180CH3).
  8. 8. Preparação farmacêutica de acordo com uma das anteriores reivindicações, caracterizada pelo facto de R1, R11, R21, R31 ou R41 representarem oleilo.
  9. 9. Preparação farmacêutica de acordo com uma das anteriores reivindicações, caracterizada pelo facto de o portador de carga negativa ser seleccionado a partir de ácido oleico, ácido linoleico, ácido láurico e/ou ácido palmítico.
  10. 10. Preparação farmacêutica de acordo com uma das anteriores reivindicações, caracterizada pelo facto de conter ainda um transportador e/ou um diluente farmacologicamente apropriados.
  11. 11. Preparação farmacêutica de acordo com uma das anteriores reivindicações, caracterizada pelo facto de os componentes a), b) e c) perfazerem conjuntamente 100 mol%
  12. 12. Preparação farmacêutica de acordo com uma das anteriores reivindicações, caracterizada pelo facto de conter o composto de fórmula I numa quantidade de 0,1 a 200 pmol/g.
  13. 13. Preparação farmacêutica de acordo com uma das anteriores reivindicações, caracterizada pelo facto de se apresentar sob uma forma apropriada para administração intravenosa, oral ou subcutânea e, no caso da administração oral, estar formulada em comprimidos ou cápsulas.
  14. 14. Método de fabrico de uma preparação farmacêutica de acordo com uma das anteriores reivindicações, caracterizado pelo facto de ΕΡ 1 827 379/ΡΤ 6/7 a) se misturar um composto a) como princípio activo com um composto b) e um composto c)
  15. 15. Utilização de uma composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 13 para fabrico de um medicamento para estimulação da leucopoiese e/ou tratamento e/ou profilaxia da acarinose e de doenças causadas por atrópodes, ou para tratamento e/ou profilaxia de doenças tumorais ou para tratamento e/ou profilaxia de doenças por protozoários, em especial de leishmaniose e/ou doenças por amebas, ou para tratamento e/ou profilaxia de doenças causadas por ascárides, em especial ácaros ou carraças, em particular na escabiose, ou para tratamento e/ou profilaxia de doenças bacterianas, em especial ehrliquiose ou para tratamento e/ou profilaxia de doenças oftalmológicas que cursam com proliferação celular, em particular nos casos de descolamento da retina.
  16. 16. Utilização de uma composição de acordo com as reivindicações 1 a 13 para fabrico de uma preparação farmacêutica para medicina veterinária.
  17. 17. Utilização de acordo com a reivindicação 16 para tratamento e/ou profilaxia de doenças tumorais e/ou por protozoários.
  18. 18. Preparação farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 13, para utilizar em especial na medicina veterinária, caracterizada pelo facto de conter como princípio activo a) oleilfosfocolina, como componente b) colesterol, 7h-hidroxicolesterol e/ou um β-sitosterol e como portador de carga negativa c) ácido oleico.
  19. 19. Preparação farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo facto de conter alquilfosfocolinas lipossómicas e ser destinada a administração oral.
  20. 20. Preparação farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-13, caracterizada pelo facto de ΕΡ 1 827 379/ΡΤ 7/7 incluir um principio activo adicional, seleccionado a partir de oxitetraciclina, doxiciclina, minociclina, anfotericina B, griseofulvina, ciclosporina ou arteméter.
  21. 21. Preparação farmacêutica de acordo com as reivindicações 1-13, caracterizada pelo facto de, conter como principio activo adicional a anfotericina B. Lisboa, 2011-03-15 +4989 23994465 Ρ016Β EPO MU <3116 +43 89 23994465 1/1 EttftpIlidieB Mtfltutit Euraptut Meai Office 0fAa<urap{tlt dubnrícH
    Dey, Michael Weioktriann & Weiekmarm Patantanwâlte Richard-Strauss-Strasse SG 81679 Mílncheh ALLÉMAGNE 11:45:42 01-93-2011 ir* CáSSOt fí £$£< F ??·«ί*ϊ*<β·β ···<*'- -ή·*·:·· ,^mm\ Europãisohas Pslentamt Poelbus 5818 2280 HV RIJSWUK NIEDERLANDÊ Tel, +31 (0)70 340-2040 Fax+31 (0)70 340-3016 «n $ lí >5 i Bei Frqgen zu dieser Mittdllung: Tel.;+31 (0)70 340 45 00 llatum 04,03.11 Zftiohéíi —™“-— 30920P EP-WO AnnisldUngNryPateritNr, "" 05795350.7 -1219/1827379 Anmelder/Patwttrthnber Max-Planck-Gesell&chaft Zur Fõrderung der Wiasenschaften E.V. D Mittellung der Elniregung ber jchtlgtsr Angaben gemõB Rege! 139 EPO Es wird bestãtigí, dase Ihrem Antrag suf Beriohtigung des Anmelderô im Rahmen vou Regei 139 ÉPCl staUgegeben wurde. E^T MtteHung der EinSragung berlehtlgter Angaben uber den Anmelder Die Eintragung des Anmelders wurde berichtlgl urtd lauíet nunmehr wíe folgt: Max-Píanek-ôesellschaít Zur Fõrderung der Wisaenschaften E.V. Hofgartenstrasse 8 80539 Mflnchen/DE FQr dle Prdfungsabteilung ent6á
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