DE102004050910A1 - Formulierungen mit Alkylphosphocholinen unter Verwendung von neuen negativen Ladungsträgern - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Arzneimittelformulierung, welche Phospholipid- bzw. Alkylphosphocholinverbindungen, (Ether)-Lysolecithinverbindungen oder (Ester)-Lysolecithinverbindungen in Liposomen enthält. Die Arzneimittelformulierung ist insbesondere zur Stimulierung der Leukopoese sowie zur Behandlung oder/und Prophylaxe von Turmorerkrankungen und Protozoenerkrankungen, insbesondere Leishmaniosen und Amöbenerkrankungen, von Akarinosis und Erkrankungen, die durch Arthropoden verursacht werden sowie von bakteriellen Erkrankungen, wie z. B. Ehrlichiose, geeignet.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arzneimittelformulierungen, welche Alkylphosphocholinverbindungen als Wirkstoffe und gleichzeitig als integrale Bestandteile von Liposomen enthalten. Die Arzneimittelformulierungen sind besonders zur Behandlung oder/und Prophylaxe von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen, die durch rasch proliferierende Zellen verursacht werden, und von Protozoenerkrankungen, insbesondere von Leishmaniosen und Amöbenerkrankungen, von Akarinosis und Erkrankungen, die durch Arthropoden verursacht werden, geeignet. Diese Formulierungen können aber auch erfolgreich zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen, wie z.B. Ehrlichiose, herangezogen werden.
- Alkylphosphocholinverbindungen haben eine antiproliferative Wirkung und weisen eine gute Wirksamkeit gegen Tumor- und Protozoenerkrankungen auf. Ein großer Nachteil dieser Verbindungen ist jedoch zum einen, dass besonders die Verbindungen mit längerkettigen Kohlenwasserstoffresten eine schlechte Löslichkeit in wässrigen Lösungen aufweisen, was sie für eine intravenöse (I.V.) Verabreichung und auch für eine orale Verabreichung in Form von Trinklösungen ungeeignet macht. Weiterhin werden die Verbindungen bei oraler Verabreichung oftmals nur schlecht oder überhaupt nicht resorbiert. Zum anderen gehen viele dieser wirksamen Verbindungen mit beträchtlichen Nebenwirkungen einher, sodass sie nicht über längere Zeit in hohen Dosen verabreicht werden können. Die Nebenwirkungen der Toxizität beruhen in großem Maße auf der hämolytischen Wirkung der Verbindungen.
- Protozoen sind einzellige Lebewesen, von denen einige pathogene Parasiten sind. Zu den häufigsten Vertretern, die den Menschen befallen, gehören Plasmodien (Malaria), Trypanosomen (Schlafkrankheit), Amöben, z.B. Entamöben und Acanthamöben (Amöbenruhr, Encephalitis), und Leishmanien (Leishmaniose).
- Als Leishmaniosen werden verschiedene Tropenkrankheiten bezeichnet, welche durch Protozoen der Gattung Leishmania hervorgerufen und durch blutsaugende Insekten übertragen werden. Zur Zeit sind drei Leishmania-Arten bekannt, welche sehr unterschiedliche Krankheitsbilder hervorrufen: "Kala-Azar" mit Affektion von Milz und Leber, die "Orientbeule" mit entzündlichen Reaktionen an der Haut und "Espundia" mit Erscheinungen auch an den Schleimhäuten des oberen Atem- und Verdauungstraktes. Der Verlauf aller drei Krankheiten ist weniger charakteristisch als bei anderen Protozoenerkrankungen und verläuft vielfach schleichend. Die Inkubationszeit kann Wochen und sogar Monate betragen. In unbehandelten Fällen werden oft sehr hohe Mortalitätsraten beobachtet.
- Die Therapie von Leishmaniosen stützt sich im Wesentlichen noch auf altbekannte Antimonpräparate, vor allem Stibogluconat-Natrium (Pentostam). Die Behandlung wird meist über zwei bis drei Wochen durchgeführt, muss dann jedoch für eine bis zwei Wochen unterbrochen werden, weil häufige Nebenwirkungen sonst ein bedrohliches Ausmaß erreichen und irreversibel werden könnten. Die Nebenwirkungen umfassen Magen-Darm-Reizungen, Kreislaufstörungen bis zum Schock und Leberparenchymschädigung. Als weiterer Nachteil hat sich herausgestellt, dass es bereits Leishmania-Stämme gibt, welche Antimon-resistent sind. Als weitere Pharmaka werden aromatische Diamidine, Pentamidin und Amphothericin B eingesetzt. Diese Mittel werden allerdings meist nur in Kombination mit Antimonverbindungen eingesetzt, darüber hinaus weisen sie ebenfalls beträchtliche Nebenwirkungen auf.
- Als Amöben, die den Menschen befallen können, sind insbesondere die folgend genannten von Bedeutung. Entamoeba histolytica verursacht beim Menschen Dysenterien und Leberabszesse. Der Erreger ist in vielen Ländern dieser Welt sehr häufig, er verursacht etwa 36 bis 50 Millionen Erkrankungsfälle pro Jahr mit zwischen 40.000 und 110.000 Todesfällen. Der Lebenszyklus ist einfach, die Infektion erfolgt über Zysten, die mit verunreinigtem Wasser oder verunreinigten Nahrungsmitteln aufgenommen werden. Die Zysten passieren den Magen unverändert und exzystieren im Dickdarm, wobei aus jeder Zyste vier Trophozoiten, die eigentlichen Amöben, entstehen. Im Enddarm enzystiert sich wieder ein Teil der Trophozoiten und bildet so die Dauerformen aus, die außerhalb des Menschen überleben können. Im Dickdarm können die Trophozoiten einerseits leben, ohne großen Schaden anzurichten, aber sie können auch die Darmwand angreifen. Dabei können kleine Schleimhautläsionen, aber auch massiv blutende Ulcera entstehen. Die Folge sind blutige Durchfälle, das Vollbild der Amöbendysenterie. Eine weitere häufige Manifestation der Amöbiasis ist der Amöbenleberabzsess. Hier dringen die Amöben aus dem Darm durch die Mesenterialgefäße in die Leber vor und erzeugen dort große Abszesse. Sowohl der Amöbenleberabszess als auch die intestinale Amöbiasis sind unbehandelt massiv lebensbedrohend.
- E. histolytica Throphozoiten können ohne den menschlichen Wirt nicht überleben. Im Gegensatz dazu gibt es freilebende Amöben, die in seltenen Fällen im Menschen ernstere Erkrankungen hervorrufen können. Acanthamoeben (z.B. Acanthamoeba castellanii, Acanthamoeba culbertsoni) können bei Immunsupprimierten eine chronische granulomatöse Enzephalitis verursachen, außerdem gibt es relativ häufig Acanthamoeba-Keratitisfälle bei Kontaktlinsenträgern. Naegleria fowleri ist ein freilebender Amöbenflagellat. Er lebt typischerweise in Süßwasser und kann Badende infizieren. Der Parasit dringt über die Nase und die Riechnerven in das Gehirn vor und verursacht eine perakute Meningoenzephalitis. Die Enzephalitisfälle durch Acanthamoeben oder Naeglerien sind extrem selten, haben aber bislang eine extrem schlechte Prognose.
- Chemotherapeutika bei E, histolytica-Infektionen sind derzeit Nitroimidazole, in erster Linie Metronidazol.
- E. histolyticabesitzt keine oxidative Phosphorylierung sondern gewinnt seine Energie durch Glykolyse. Bei der Oxidation des Pyruvats zu Acetyl-CoA ensteht in der Amöbe reduziertes Ferredoxin, das in der Lage ist, das Nitroimidazol zu einem Nitrosoimidazol zu reduzieren. Durch diese aggressive Substanz werden die Biomoleküle der Amöbe geschädigt. Der Mensch besitzt kein solch starkes reduzierendes Agens und wandelt das Metronidazol nicht in die giftigere Nitrosoimidazolform um. Bisher gibt es noch keine gesicherten Berichte über die Verbreitung Metronidazol – resistender E. histolytica Stämme. Dennoch wird immer wieder von Fällen berichtet, in denen die Metronidazol-Therapie versagt haben soll, und im Labor konnte man schon teilresistente Stämme generieren. Im Falle einer möglichen Resistenzausbildung wäre es sehr wichtig, neue Substanzklassen mit Wirksamkeit gegen E. histolytica zu besitzen, da es zur Zeit keine zufriedenstellende Alternative zu den Nitrimidazolen gibt.
- Im Gegensatz zu E. histolytica besitzen Acanthamoeben und Naeglerien Mitochondrien und können aerob leben. Sie reduzieren Nitroimidazole nicht und deshalb sind diese Verbindungen vollkommen wirkungslos. Acanthamoeben sollen gegen Rifampicin und Paromomycin, Naeglerien gegen Amphotericin B empfindlich sein, dennoch ist erst in wenigen Einzelfällen eine Heilung von Enzephalitiden durch freilebene Amöben gelungen.
- In der DE-Anmeldung P 41 32 344.0-41 sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels offenbart, welches zur oralen oder topischen Verabreichung bei der Behandlung von Protozoenerkrankungen, insbesondere der Leishmaniose, geeignet ist und das als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel: worin R1 ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 12 bis 20 C-Atomen ist,
R2, R3 und R4 Jeweils unabhängig H, eine C1-C5-Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine C1-C5-Hydroxyalkylgruppe sind, wobei zwei von R2, R3 und R4 miteinander eine C2-C5-Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls mit einer -O-, -S- oder NR5-Gruppe substituiert sein kann, worin R5 H, eine C1-C5-Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder C1-C5-Hydroxyalkylgruppe ist, enthält. - Verbindungen dieser allgemeinen Formel zeigten insbesondere bei oraler oder topischer Applikation eine sehr viel höhere Aktivität als Stibogluconat-Natrium. Allerdings traten bei höheren Dosierungen häufig Nebenwirkungen auf wie z.B. Reizung des Magen-Darm-Trakts, die in Versuchstieren zu Appetitlosigkeit und erheblichen Gewichtsverlust führten – in Ratten wurden mehr als 25 % Reduktion des Körpergewichts beobachtet.
- Ein weiterer Nachteil der oben genannten Verbindungen besteht darin, dass bisher die intravenöse Gabe von Alkylphosphocholinen mit Kettenlängen von über 21 C-Atomen wegen ihrer geringen Wasserlöslichkeit und von Alkylphosphocholinen mit Kettenlängen von 21 oder weniger C-Atomen wegen hämolytischer Wirkungen nicht möglich war. In der Vergangenheit wurden Alkylphosphocholin-haltige Mittel zur intravenösen Verabreichung in Liposomen verpackt. Die Liposomen bestanden aus Hexadecylphosphocholin, Cholesterin und Phosphatidylglycerin oder aus Hexadecylphosphocholin, Cholesterin und Phosphatidylpolyethylenglykolen. Die Herstellung dieser Liposomen ist allerdings sehr aufwendig und teuer, da sie Hochdurckpressen oder ähnliche Verfahren erfordert, und zudem hat das fertige Produkt den Nachteil, dass es nur sehr schwer steril filtrierbar ist.
- PCT/EP01/03609 beschreibt eine Arzneimittelformulierung, welche ein Gemisch ist aus
- a) einer Phospholipidverbindung der Formel I: worin R1 ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 16 bis 24 C-Atomen ist, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig H, eine C1-C5-Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine C1-C5-Hydroxyalkylgruppe sind, wobei zwei von R2, R3 und R4 miteinander eine C2-C5-Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls mit einer -O-, -S- oder NR5-Gruppe substituiert sein kann, worin R5 H, eine C1-C5-Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder C1-C5-Hydroxyalkylgruppe ist, n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist als Wirkstoff zu 30 bis 60 Mol-%,
- b) Cholesterin und/oder einem Cholesterinderivat zu 25 bis 65 Mol-% und
- c) einem mindestens eine Oleylgruppe enthaltenden Phosphatidylmonoglycerin oder Phosphatidyloligoglycerin zu 5 bis 15 Mol-%, wobei a), b) und c) zusammen 100 Mol-% ergeben und
- d) einem wassermischbaren, physiologisch annehmbaren Alkohol mit 2 bis 4 C-Atomen, der gegebenenfalls Wasser enthält, sowie gegebenenfalls übliche pharmazeutische Hilfsstoffe oder/und Wirkstoffe aufweist, wobei die Komponenten als in Wasser dispergierter Komplex vorliegen.
- Durch diese Formulierung werden einige der oben genannten Nachteile überwunden.
- PCT/EP02/10882 beschreibt eine Arzneimittelzubereitung enthaltend
- a) als Wirkstoff 30 bis 60 Mol-% einer Phospholipidverbindung der Formel I: worin R1 ein gesättigter oder ungesättigter, insbesondere ein einfach oder mehrfach ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 15 bis 24 C-Atomen, insbesondere mit 16 bis 24 C-Atomen ist, welcher gegegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S enthalten kann, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig H, eine C1-C5-Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder eine C1-C5-Hydroxyalkylgruppe sind, wobei zwei von R2, R3 und R4 miteinander eine C2-C5-Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls mit einer -O-, -S- oder NR5-Gruppe substituiert sein kann, worin R5 H, eine C1-C5-Alkylgruppe, eine C3-C6-Cycloalkylgruppe oder C1-C5-Hydroxyalkylgruppe ist, n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist,
- b) Cholesterin zu 10 bis 65 Mol-%, insbesondere zu 25 bis 65 Mol-% und
- c) Cholesterylphosphomonoglycerin, Cholesterylphosphooligoglycerin, Alkylphosphoglycerin, Alkylphosphooligoglycerin, Alkylphosphoglycol, Alkylphosphopropandiol-(1,3) oder/und Alkylphosphopropandiol-(1,2) zu 3 bis 30 Mol-%, insbesondere zu 5 bis 15 Mol-%.
- Trotzdem besteht, insbesondere auch aufgrund der Häufigkeit des Auftretens und der damit verbundenen Bedeutung der oben genannten Erkrankungen weiterhin ein großer Bedarf an Arzneimittelzubereitungen, die erfolgreich zur Behandlung oder/und Prophylaxe dieser Erkrankungen eingesetzt werden können.
- Weiterhin besteht ein großer Bedarf an Formulierungen, die für den Einsatz von Tieren und insbesondere von Hunden geeignet sind. Für die Anwendung beim Menschen entwickelte Formulierungen können oftmals bei Tieren und insbesondere bei Hunden nicht eingesetzt werden, da diese wesentlich sensitiver reagieren und oftmals unerwünschte Nebenwirkungen eine Behandlung erschweren oder unmöglich machen.
- Wichtig insbesondere für den veterinärmedizinen Bereich sind aber auch die Herstellungs- und die Entwicklungskosten des Arzneimittels.
- Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung war deshalb neue Arzneimittelzubereitungen bereitzustellen, die erfolgreich zur Behandlung und/oder Prophylaxe der oben genannten Erkrankungen eingesetzt werden können und die sich insbesondere nicht nur zur Behandlung von Menschen sondern auch zur Behandlung von Tieren und insbesondere von Hunden eignen.
- Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine Arzneimittelzubereitung, enthaltend als Wirkstoff
- a) eine Phospholipidverbindung der allgemeinen Formel I (Alkylphosphocholine): worin R1 ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 15 bis 26 C-Atomen ist worin R2, R3 und R4 bei jedem Auftreten jeweils unabhängig H, eine C1 bis C5-Alkylgruppe, eine C3 bis C6-Cycloalkylgruppe oder eine C2 bis C6-Hydroxyalkylgruppe sind, wobei zwei aus R2, R3 und R4 miteinander eine C2 bis C5-Alkylengruppe bilden können, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, oder durch eine Arzneimittelzubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine Phospholipidverbindung der allgemeinen Formel II (Alkylphosphocholine mit Ring-Stickstoff): worin R11 ein gesättigter, ungesättigter oder auch mehrfach ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 15 bis 26 C-Atomen ist, worin R12 und R13 bei jedem Auftreten jeweils unabhängig H, eine C1 bis C6-Alkylgruppe oder eine C2 bis C6 Hydroxyalkylgruppe sind, worin m eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, oder durch eine Arzneimittelzubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine Phospholipidverbindung der allgemeinen Formel III (Alkyl-ethylenglycol-phosphocholine) darstellt und PII darstellt oder durch eine Arzneimittelzubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine Phospholipidverbindung der allgemeinen Formel IV (Alkyl-alkandiol-phosphocholine) worin die Reste R1 und PI oder PII auch gegeneinander ausgetauscht werden können, worin R1, PI und PII den obigen Bedeutungen entsprechen, worin x eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, oder durch eine Arzneimittelzubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine Phospholipidverbindung der allgemeinen Formel V (Ehter-lysolecithine) worin R21 ein gesättigter oder ein einfach oder mehrfach ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 15 bis 26 C-Atomen ist, worin R22 eine C1 bis C6-Alkylgruppe bedeutet, worin PI und PII den obigen Bedeutungen entsprechen, wobei die Reste R21, R22 und PI bzw. PII beliebig über die Positionen im Glycerinmolekül verteilt werden können oder durch eine Arzneimittelzubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine Phospholipidverbindung der allgemeinen Formel VI (Alkyl-substituierte Alkandiol-phosphocholine): worin R31 ein gesättigter oder einfach oder mehrfach ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 15 bis 26 C-Atomen ist, worin y und z unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 3 sein können, aber y und z nicht beide gleichzeitig 0 sein können, worin PI und PII den obigen Bedeutungen entsprechen, oder durch eine Arzneimittelformulierung, enthaltend als Wirkstoff eine Phospholipidverbindung der allgemeinen Formel VII (Alkyl-2-Methyl-propandiol-(1,3)-phosphocholin) worin R41 ein gesättigter oder einfach oder mehrfach ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 15 bis 26 C-Atomen ist, worin PI und PII die oben angegebenen Bedeutungen haben dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung weiterhin den Bestandteil
- b) umfassend Cholesterin, 7 β-Hydroxycholesterin oder/und ein β-Sitosterin sowie als Bestandteil
- c) einen negativen Ladungsträger, ausgewählt aus einer Carbonsäure mit 16 bis 36 C-Atomen, die bevorzugt eine gesättigte, einfach ungesättigte und mehrfach ungesättigte Fettsäure ist und besonders bevorzugt cis-Doppelbindungen enthält, oder einer Verbindung aus der Naturstoffklasse der Gallensäuren, oder Fettsäureamiden von Aminosäuren mit Fettsäuren, die gesättigt oder, einfach oder mehrfach ungesättigt sein können, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII (Fettsäureamide von GPE) worin R51 einen Kohlenwasserstoffrest mit 15 bis 25 Kohlenstoffatomen darstellt.
- Erfindungsgemäß wurde festgestellt, dass durch gezielte Auswahl bestimmter negativer Ladungsträger Arzneimittelzubereitungen und insbesondere Liposome mit hervorragenden Eigenschaften gewonnen werden können. Als negativer Ladungsträger wird bevorzugt eine Carbonsäure, insbesondere eine Fettsäure, mit 16 bis 36 C-Atomen, mehr bevorzugt mit 16 bis 24 und am meisten bevorzugt mit 16 bis 22 C-Atomen verwendet. Die Carbonsäure kann linear oder verzweigt und gesättigt oder ein- oder mehrfach ungesättigt sein. Bevorzugt sind mehrfach ungesättigte Fettsäuren mit cis-Doppelbindungen. Besonders bevorzugt wird Ölsäure, Linolsäure, Erucasäure oder Retinolsäure eingesetzt. Gallensäuren weisen ebenfalls eine Carboxylgruppe auf. Bevorzugt eingesetzte Vertreter der Gallensäuren sind Cholsäure, Desoxycholsäure, Lithocholsäure, Chenodesoxycholsäure, Cholan-24-säure sowie Ursodesoxycholsäure.
- Die erfindungsgemäß als negativer Ladungsträger eingesetzten Carbonsäuren zeichnen sich durch ihre leichte Verfügbarkeit und Kostengünstigkeit aus.
- In einer bevorzugten und kostengünstigen Alternative wird eine Kombination von Säuren eingesetzt, welche durch Hydrolyse aus Olivenöl wurden, das ca. 85 % Ölsäure, 10 % Linolsäure und restliche 5 % an weiteren Fettsäuren enthält. Für die Preisgestaltung der Formulierung spielen allerdings die Fettsäuren eine untergeordnete Rolle, da Fettsäuren < 10 % der Gesamtformulierung ausmachen. Als Ausgangsprodukt für die Synthese des Wirkstoffs Oleylphosphocholin ist Olivenöl allerdings eine interessante Alternative zu der Verwendung von reiner Ölsäure als Ausgangsprodukt.
- Besonders gute Ergebnisse werden erzielt, wenn eine im Wesentlichen deprotonierte Carbonsäure eingesetzt wird, beispielsweise ein Carbonsäure, die zu mehr als 50 %, mehr bevorzugt zu mehr als 70 %, noch mehr bevorzugt zu mehr als 90 % und am meisten bevorzugt zu mehr als 95 % deprotoniert ist. Die Deprotonierung kann durch Einstellung des pH-Werts, beispielsweise durch Zugabe von Lauge zu Carbonsäurelösungen gebildet werden. Bei Zugabe von Natronlauge zu Carbonsäuren, werden beispielsweise die Natriumsalze der Carbonsäuren gebildet.
- Bei Verwendung von Carbonsäuren mit einem pK-Wert von ungefähr 5, wird zusätzlich eine vorteilhafte Pufferwirkung erhalten. Da zahlreiche Carbonsäuren, wie z.B. Ölsäure zudem hitzestabil sind, können erfindungsgemäße hitzesterilisierbare Arzneimittelzubereitungen und insbesondere hitzesterilisierbare Liposome erhalten werden.
- Als negativer Ladungsträger werden weiterhin bevorzugt Fettsäureamide von Aminosäuren eingesetzt. Auch hier ist die deprotonierbare Gruppe eine Carboxylgruppe. Als Aminosäure werden bevorzugt die natürlichen Aminosäuren wie z.B. Glycin, Sarkosin, Alanin, Serin, usw., eingesetzt. Der Fettsäureanteil der Fettsäureamide stammt bevorzugt von ungesättigten oder einfach oder mehrfach ungesättigten, mehr bevorzugt eine cis-Doppelbindung aufweisenden Fettsäuren (C16 bis C36)
- Weiterhin wurde festgestellt, dass weitere negative Ladungsträger, welche zur Bildung von Liposomen geeignet sind, ausgehend von Glycerophosphoethanolamin (G-PE) erhalten werden können, welches ein Nebenprodukt bei der Sojaverarbeitung ist. An das Glycerophosphoethanolamin kann mittels einer Amidbindung eine Fettsäure eingeführt werden. Durch die Blockierung der sonst positiv geladenen Aminogruppe wird somit ein insgesamt negativ geladenes Molekül, welches als negativer Ladungsträger geeignet ist, erhalten. Ein wesentlicher Unterschied zu den vorher beschriebenen negativen Ladungsträgern, die alle auf der Deprotonierung einer Carboxylgruppe (pk 5 bis 6) beruhen, wird hier eine Phosphatgruppe als negativer Ladungsträger verwendet (pK ~ 2).
- Der Rest R51 in Verbindungen der Formel VIII ist ein gesättigter oder ein einfach oder mehrfach ungesättigter Rest, welcher bevorzugt cis-Doppelbindungen enthält.
- Als Wirkstoff sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen R1 ein einfach ungesättigter Kohlenwasserstoff mit 15 bis 26 C-Atomen ist wie z.B. Oleyl oder Erucyl mit jeweils einer cis-Doppelbindung mit jeweils n = 2 oder n = 3, aber auch mit dem gesättigten Rest Hexadecyl. Für Verbindungen der Formel II gilt ebenso eine bevorzugte Verwendung von R1 als einfach ungesättigtem Kohlenwasserstoff mit 15 bis 26 C-Atomen wie z.B. Oleyl oder Erucyl mit jeweils einer cis-Doppelbindung mit jeweils n = 2 oder n = 3, aber auch mit dem gesättigten Rest Octadecyl.
- a), b) und c) ergeben zusammen bevorzugt 100 Mol-%. Der Formulierung können aber weiterhin ein wassermischbarer, physiologisch annehmbarer Alkohol mit 2 bis 4 C-Atomen, der gegebenenfalls Wasser enthält, sowie gegebenenfalls übliche pharmazeutische Hilfsstoffe oder/und Wirkstoffe zugegeben sein. Die Komponenten liegen bevorzugt als in Wasser dispergierte Komplexe in Form von Liposomen vor, die üblicherweise einen Durchmesser von 70 bis 150 nm aufweisen, also noch problemlos steril filtriert werden können. Von noch größerer Bedeutung ist jedoch, dass die Formulierungen hitzesterilisiert und bei 20 °C aufbewahrt werden können. Diese so genannten Liposomen bilden sich im Wasser durch milde Ultraschallbehandlung. Es werden zur Herstellung also keine Hochdruckhomogenisatoren benötigt.
- Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass die Verpackung der Wirkstoffe in den erfindungsgemäßen Liposomen erhebliche Vorteile gegenüber den freien Wirkstoffen liefert. Durch die Verpackung in den Liposomen kann insbesondere eine Erhöhung der gewünschten Wirksamkeit und gleichzeitig eine Verringerung unerwünschter Nebenwirkungen erzielt werden. So ist die hämolytische Aktivität bei Verabreichung in liposomaler Form deutlich herabgesetzt, wie im Hämolysetest gezeigt werden konnte. Das in den Liposomen mit eingeschlossene Cholesterin, 7-β-Hydroxy-Cholesterin oder β-Sitosterin unterdrückt die hämolytische Aktivität der Alkylphosphocholine, also der Wirkstoffverbindungen. Dadurch können die Wirkstoffe in viel höheren Konzentrationen eingesetzt und appliziert werden. Während die freien Wirkstoffe schon bei Konzentrationen um 10–4 M gewebereizend sind und zu Geschwüren führen, können in liposomaler Form Konzentrationen dieser Wirkstoffe von > 60 mM eingesetzt werden. Dabei ist jede Applikationsform möglich, wie z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, u.s.w. bis zur oralen oder topischen Anwendung.
- Auffallend ist, dass die hier vorgestellten liposomalen Formulierungen auch bei oraler Gabe deutliche Vorteile gegenüber den freien Wirkstoffen, Alkylphosphocholine in physiologischer Kochsalzlösung, besitzen. Bei höheren Konzentrationen der freien Alkylphosphocholine kommt es in Ratten als Versuchstieren zu massiven Reizungen des Magen-Darm-Trakts verbunden mit Appetitlosigkeit, die zu enormen Gewichtsverlust führen, bis zu 30 % in einem Zeitraum von 3 Wochen. Versuche mit entsprechenden Mengen an Alkylphosphocholinen in Form von liposomaler Formulierungen sind völlig problemlos. Die Tiere zeigen keine Auffälligkeiten, Gewichtsverlust wird nicht beobachtet. Die orale Therapie mit liposomalen Alkylphosphocholinen ist also der Therapie mit den freien Wirkstoffen deutlich überlegen.
- Im Stand der Technik wurden oftmals Hilfsstoffe verwendet, die pharmakologisch neu und deren Toxizität nicht bekannt waren – eine Erschwernis, die neben den damit verbundenen Unkosten, die Unbedenklichkeit dieser Substanzen abzuklären, auch zu erheblichen zeitlichen Verzögerungen geführt hätte. Weiter war die Lagerstabilität der hier vorgesehenen liposomalen Dispersionen bei 20 °C von großer Bedeutung, da diese Arzneimittel häufig zu südlichen Ländern zum Einsatz kommen. Die Formulierung sollte nach Möglichkeit auch hitzesterilisierbar sein, um eine Freigabe des Arzneimittels über einen Zeitraum von 3 Jahren zu erhalten. Alle diese Voraussetzungen, ja fast Bedingungen für einen Einsatz im veterinärmedizinen Bereich, konnten für die hier vorgestellten liposomalen Formulierungen eingehalten werden.
- Die Erfindung beruht darauf, dass die unter den Formeln I bis VII genannten Wirkstoffe einfach als integrale Bestandteile von Liposomen eingebracht werden – gemeinsam mit Cholesterin, 7-β-Hydroxy-Cholesterin oder (β-Sitosterin und einem negativen Ladungsträger. Die Wirkstoffe können kostengünstig hergestellt werden. Cholesterin und β-Sitosterol können preisgünstig eingekauft werden und die meisten negativen Ladungsträger ebenso.
- Von großer Bedeutung ist auch die einfache und kostengünstige Herstellung der Liposomen, ihre Hitzesterilisierbarkeit und Lagerfähigkeit bei 20 °C. Damit stehen liposomale Formulierungen von Wirkstoffen zur Verfügung, die bei den genannten lebensbedrohenden Erkrankungen weitgehend nebenwirkungsfrei eingesetzt werden können.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen können als Wirkstoff eine Phospholipid-, insbesondere eine Alkylphosphocholinverbindung enthalten.
- In der Komponente a), dem Phospholipid bzw. Alkylphosphocholin der Formel I, kann der Kohlenwasserstoffrest R1 16 bis 26 C-Atome enthalten, bevorzugt sind insbesondere 16 bis 24 und stärker bevorzugt 18 bis 22 C-Atome. Besonders bevorzugt ist R1 ein Alkylrest oder ein einfach oder mehrfach ungesättigter Alkenylrest und insbesondere ein Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl-, Eicosyl-, Hexadecenyl-, Heptadecenyl-, Octadecenyl-(Oleyl), Nonadecenyl-, Eicosenyl-, Elaidyl-, Eicosenyl-cis-(w-9)-, Heneicosyl-, Heneicosenyl-, Docosyl-, Docosenyl-, Linoleyl-, Linolenyl-, Erucyl- oder Tetracosadienyllrest. Der Kohlenwasserstoffrest kann gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt, insbesondere aber einfach oder zweifach ungesättigt sein, wobei die Doppelbindung(en) der ungesättigten Reste ganz bevorzugt cis sind. Ist mehr als eine cis-Doppelbindung vorhanden, so liegen diese bevorzugt nicht in Konjugation vor. Der Kohlenwasserstoffrest kann verzweigt oder linear sein, ist aber bevorzugt linear.
- Für die Behandlung von Leishmaniose sind Verbindungen mit cis-Doppelbindungen wie z.B. Nonadecenyl, Eicosenyl, Heneicosenyl und Oleyl besonders bevorzugt. Am meisten bevorzugt ist aber die Verbindung der Formel I mit R1 = Oleyl und n = 2, also Oleylphosphocholin.
- Für die Behandlung von Krebs sind die Verbindungen mit cis-Doppelbindung wie z.B. Oleyl und Erucyl besonderes bevorzugt. Am meisten bevorzugt sind zwei Verbindungen der Formel I, a) mit R1 = Erucyl und n = 2, also Erucylphosphocholin und b) mit R1 = Erucyl und n = 3, also Erucyl-phospho-(N.N.N)-trimethyl-propylammonium.
- Verbindungen mit einem ungesättigten Rest R1 haben den Vorteil, dass sie eine große therapeutische Breite und zugleich eine sehr geringe Toxizität aufweisen, wie zum Beispiel Oleylphosphocholin, Erucylphosphocholin und Erucylphospho-(N.N.N.-trimethyl)-propylammonium.
- In Formel I sind R2, R3 und R4 bevorzugt jeweils Methyl. Beispiele für andere geeignete Reste sind Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Pentylreste, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylreste, Hydroxyethyl- und Hydroxypropylreste. Zwei der Reste R2, R3 und R4 können beispielsweise eine Pyrrolidin-, eine Piperidin- oder eine Morpholingruppe bilden. Vorzugsweise ist mindestens einer der Reste R2, R3 und R4 von Wasserstoff verschieden, besonders bevorzugt sind alle drei Reste von Wasserstoff verschieden.
- Der polare Bestandteil der Verbindungen der Formel I besteht bevorzugt aus Phosphocholin (PC), d.h. n ist besonders bevorzugt gleich 2 – n kann bevorzugt auch 3 oder 4 sein. Überraschenderweise ergab sich besonders bei Verbindungen mit n gleich 3 eine stimulierende Wirkung auf die Leukopoese.
- Als Bestandteil a) geeignete und verwendbare Alkylphosphocholine sind z.B. die in
EP 0 507 337 oder WP 00/08031 beschriebenen Verbindungen. - Bei den Phospholipidverbindungen, insbesondere bei solchen mit kurzen Kohlenwasserstoffketten im Rest R1 tritt bei herkömmlichen Formulierungen oft ein schädlicher hämolytischer Effekt auf. Dieser wird durch die erfindungsgemäße Kombination wesentlich gemindert. Bei kurzkettigen Resten R1 mit Kohlenwasserstoffresten mit 15 bis 21 C-Atomen sind daher Cholesterin bzw. Cholesterinderivate bzw. β-Sitosterine im oberen angegebenen Mengenbereich bevorzugt. Es ist somit bevorzugt, einen kleinen Überschuss an Cholesterin bzw. dessen Derivat im Komplex bzw. Liposom zu haben, sodass das Molverhältnis zwischen Verbindung der Formel I und Cholesterin/-derivat bevorzugt 1 : 1-1,2 ist. Für erfindungsgemäße Zusammensetzungen, in denen der als Bestandteil a) eingesetzte Wirkstoff einen Rest R mit ≤ 21 C-Atomen aufweist, beträgt das Mischungsverhältnis bevorzugt 30 bis 45 Mol-% Bestandteil a), 30 bis 60 Mol-% Bestandteil b) (Cholesterin) und 3 bis 30 Mol-% Bestandteil c) d.h. negative Ladungsträger wie Fettsäuren usw.
- Bei Verbindungen mit einem Rest R1 längeren Kohlenwasserstoffketten mit 22 bis 26, insbesondere bis 24 Kohlenstoffatomen besteht weniger das Problem der Hämolyse als das einer geringeren Wasserlöslichkeit. Aus diesem Grund reicht hier ein Molverhältnis von Phospholipidverbindung:Cholesterin/-derivat bevorzugt von 1:0,5-1 aus.
- Für erfindungsgemäße Zusammensetzungen, in denen als Wirkstoff der Komponente a) eine Verbindung mit R1 ≥ 22 C-Atomen eingesetzt wird, beträgt das Mischungsverhältnis der einzelnen Komponenten bevorzugt 30 bis 55 Mol-% Komponente a), 10 bis 40 Mol-% Komponente b) (Cholesterin) und 3 bis 30 Mol-% Komponente c) also negative Ladungsträger wie Fettsäuren usw.
- Die Bedingungen für eine gute antineoplastische Wirksamkeit, insbesondere Halbwertszeiten in Organen und Geweben von 60 bis 100 Stunden können durch die oben angegebenen Wirkstoffe erzielt werden.
- Ganz allgemein kann gesagt werden, dass die Verbindungen der Formeln I bis VII sehr ähnliche physikalische Eigenschaften besitzen und mit Lysolecithinen verglichen werden können. Diesen Molekülen ist gemeinsam eine lange Alkylkette, die direkt mit Phosphocholin (Formel PI) oder einem Analogon (Formel PII) verknüpft sein kann, wie im Falle der Alkylphosphocholine. Die Verknüpfung kann aber auch über eine Diolbrücke erfolgen, z.B. in Formel III über Ethylenglykol, in Formel IV über Alkandiol-(1.2), in Formel V über Glycerin, in Formel VI über Propandiol-(1.3), in Formel VII über 2-Methyl-glycerin.
- Physikalisch in den hämolytischen und cytolytischen Eigenschaften sind diese Moleküle Lysolecithinen als körpereigenen Substanzen sehr ähnlich, auch die kritischen Mizellkonzentrationen sind vergleichbar bei gleicher Alkylkettenlänge. Biologisch jedoch gibt es dramatische Unterschiede. Die Halbwertzeit von Lysolecithinen in biologischen Zellen und Organen ist kurz, < 1 Min. Lysolecithine werden rasch metabolisiert, d.h. durch Acylierung über Acyltransferasen in Lecithine umgewandelt. Diese Reacylierung ist bei den Molekülen der Formel I bis VI nicht möglich – deshalb unterbunden, weil die freie sekundäre Hydroxylgruppe im Lysolecithin fehlt oder bereits blockiert ist (siehe Formel V). Eine besondere Situation finden wir in Formel VII. Dort ist zwar eine Hydroxylfunktion in Position 2 vorhanden. Es handelt sich aber um eine tertiäre Hydroxylgruppe, die durch Acryltransferasen nicht acyliert weden kann. Im Unterschied zu Lysolecithinen haben deshalb die Verbindungen der Formeln I bis VII lange biologische Halbwertszeiten von 60 bis 100 Stunden.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen können als Wirkstoff neben den zuvor ausführlich diskutiertenAlkylphosphocholinen der Formel I auch Verbindungen der Formeln II bis VII enthalten. Die hier zuvor diskutierten bevorzugten Bedeutungen für R1 gelten in gleicher Weise für die Reste R11, R21, R31 und R41. Die schon erwähnten großen Ähnlichkeiten in den physikalischen Eigenschaften gehen sogar soweit, dass auch die Schutzfunktion des Cholesterins, des β-Hydroxy-Cholesterins und des β-Sitosterins für alle der genannten Substanzen unter den Formeln II bis VII erhalten bleibt, insbesondere die Schutzfunktion gegen Hämolyse und Cytolyse. Die für die Alkylphosphocholine der Formel detailliert diskutierten Reste stellen auch die entsprechenden bevorzugten Reste in den Substanzen der Formeln II bis VII dar.
- In den Alkylphosphocholin analogen Verbindungen der Formeln II bis VII kann der Kohlenwasserstoffrest R11, R21, R31 bzw. R41 16 bis 26 C-Atome enthalten, bevorzugt sind insbesondere 16 bis 22, stärker bevorzugt 18 bis 22 C-Atome. Besonders bevorzugt ist mindestens eine cis-Doppelbindung im Molekül vorhanden. Besonders bevorzugt ist R11, R21, R31 oder R41 ein Alkylrest, ein Alkenylrest, ein Alkadienylrest oder ein Alkaltrienylrest und insbesondere ein Hexadecyl-, Heptadecyl-, Octadecyl-, Nonadecyl-, Eicosyl-, Hexadecenyl-, Heptadecenyl-, Octadecenyl-(Oleyl), Linolyl-, Linolenyl-, Nonadecenyl-, Eicosenyl-, Elaidyl-, Eicosenyl-cis-(w-9)-, Heneicosyl-, Heneicosenyl-, Docosyl- oder Docosenylrest. Der Kohlenwasserstoffrest kann gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt sein, insbesondere aber einfach oder zweifach ungesättigt sein, wobei die Doppelbindung(en) der ungesättigten Reste bevorzugt cis sind. Ist mehr als eine cis-Doppelbindung vorhanden, liegen diese bevorzugt nicht in Konjugation vor. Der Kohlenwasserstoffrest kann verzweigt oder linear sein und ist bevorzugt linear.
- Für die Behandlung von Leishmaniose sind die Verbindungen mit cis-Doppelbindungen wie z.B. Nonadecenyl, Eicosenyl, Heneicosenyl und Oleyl besonders bevorzugt. Am meisten bevorzugt sind aber die Verbindungen der Formeln II bis VII mit R11, R21, R31 bzw. R41 = Oleyl und n = 2, d.h. für Formel II:
Oleyl-ethylenglykol-phospho-(N.N-dimethyl)-pyrrolidinium; für Formel III:
Oleyl-ethylenglycol-phosphocholin (Version PI) oder Oleyl-ethylenglycol-phospho-(N.N-dimethyl)-pyrrolidinium (Version PII); für Formel IV: 1-Oleyl-propandiol-(1.2)-phosphocholin (Version PI) oder 1-Oleyl-propandiol-(1.2)-phospho-(N.N-dimethyl)-pyrrolidinium (Version PII) ; für Formel V: 1-Oleyl-2-methyl-glycero-3-phosphocholin (Version PI) oder 1-Oleyl-2-methyl-glycero-3-phospo-(N.N-dimethyl)-pyrrolidinium (Version PII) einschließlich aller Stereo- und Konfigurationsisomeren; für Formel VI: Oleyl-2.2-dimethyl-propandiol-(1.3)-phosphocholin (Version PI) oder Oleyl-2.2-dimethyl-propandiol-(1.3)-phospho-(N.N-dimethyl)-pyrrolidinium (Version PII); für Formel VII: 1-Oleyl-2-methyl-propantriol-phosphocholin (Version PI) oder 1-Oleyl-2-methyl-propantriol-phospho-(N.N-dimethyl)-pyrrolidinium. - Für die Behandlung von Krebs sind die entsprechenden Verbindungen mit Oleyl und Erucyl besonders bevorzugt, wieder mit jeweils einer cis-Doppelbindung. Am meisten bevorzugt sind jedoch alle Verbindungen der Formeln II bis VII, die in R11, R21, R31 bzw. R41 einen Erucylrest tragen, z.B. für Formel II: Erucyl-phospho-(N.N-trimethyl)-pyrrolidinum; für Formel III: Erucyl-ethylenglycol-phosphocholin (Version PI, n = 2) oder Erucyl-ethylenglycol-phospho-(N.N.N-dimethyl)-propylammonium (Version PI, n = 3); oder für Formel IV: Erucyl-propandiol-(1.2)-phosphocholin (Version PI, n = 2) oder Erucyl-propandiol-(1.2)-phospho-(N.N.N-trimethyl)-propylammonium (Version PI, n = 3), oder für Formel V: 1-Erucyl-2-methyl-glycero-3-phosphocholin (Version PI, n = 2) oder 1-Erucyl-2-phospho-(N.N.N-trimethyl)-propylammonium (Version PI, n =3); oder für Formel VI: Erucyl-2.2-dimethyl-propandiol-(1.3)-phosphocholin (Versin PI, n = 2) oder Erucyl-2.2-dimethyl-propandiol-1.3-phospho-(N.N.N-trimethyl)-propylammonium (Version PI, n = 3); oder für Formel VII: Erucyl-2-methyl-propantriol-phosphocholin (Version PI, n = 2) oder Erucyl-2-methyl-propantriol-phospho-(N.N.N-timethyl)-propyl-ammonium.
- Besonders bevorzugt sind Hexadecyl, Octadecyl und Oleyl. Am meisten bevorzugt ist eine Verbindung der Formel I mit R1 = Oleyl-, insbesondere cis-Oleyl-Rest. Weitere bevorzugte Reste R1 sind Linoleyl-, Linolenyl- sowie Erucylreste.
- Verbindungen mit einem ungesättigten Rest R11, R21, R31 bzw. R41 haben den Vorteil, dass sie eine große therapeutische Breite und zugleich eine sehr geringe Toxizität aufweisen. Dadurch sind, im Vergleich zu Verbindungen mit gesättigten Resten, höhere Dosierungen möglich.
- R2, R3 und R4 sind bevorzugt Methyl, Ethyl oder Propyl.
- In der Ausführung mit PI und R2, R3 und R4 sind diese Reste bevorzugt jeweils Methyl. Beispiele für andere geeignete Reste sind Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Pentylreste, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylreste, Hydroxymethyl-, Hydroethyl- und Hydroxypropylreste. Zwei der Reste R2, R3 und R4 können beispielsweise eine Pyrrolidin-, eine Piperidin- oder eine Morpholingruppe bilden.
- Die Menge an Wirkstoff der Formeln I bis VII in den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen beträgt 10 bis 60 Mol-%, bevorzugt mindestens 20 Mol-%, insbesondere mindestens 25 Mol-%, mehr bevorzugt mindestens 40 Mol-% bis zu bevorzugt 50 Mol-%, insbesondere bis zu 45 Mol-%.
- Als weiteren Bestandteil enthalten die erfindungsgemäßen Liposomen Cholesterin oder β-Sitosterol. Unter Cholesterin, wie hierin verwendet, werden Cholesterin selbst sowie Cholesterinderivate verstanden, z.B. 7-β-Hydroxycholesterin.
- Anstelle oder neben Cholesterin kann als Komponente b) auch ein β-Sitosterin enthalten sein. β-Sitosterine sind Pflanzensteroide, die in gewissen Teilbereichen Cholesterin sehr ähnlich sind und üblicherweise ein oder zwei Methylgruppen mehr als Cholesterin enthalten. Auf diese Weise ist es möglich, cholesterinfreie Liposomen herzustellen. Solche Arzneimittelzubereitungen sind insbesondere bei Patienten mit Problemen des Cholesterinspiegels vorteilhaft, da sie keine Erhöhung des Cholesterinspiegels bedingen und zudem ausschließlich aus pflanzlichen Ausgangsmaterialien herstellbar sind. β-Sitosterol hat sogar eine gewisse Bedeutung zur Absenkung des Cholesterinspiegels erlangt.
- Die Menge an Cholesterin bzw. β-Sitosteri beträgt 10 is 60 Mol-%, bevorzugt 25 bis 50 Mol-%, insbesondere 30 bis 40 Mol-%.
- Die Komponente c) der erfindungsgemäßen Liposome ist ein negativer Ladungsträger, wie oben diskutiert. Ra und R10 stellen bevorzugt einen Kohlenwasserstoffrest mit 16 bis 22 C-Atomen dar. Bevorzugt beträgt die Menge an Bestandteil c) 5 bis 15 Mol-%, insbesondere 7 bis 10 Mol-%.
- In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Arzneimittelzubereitung als Wirkstoff a) eine Verbindung, worin R1, R11, R21, R31 bzw. R41 ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 16 bis 26 C-Atomen ist und als Bestandteil c) als negativen Ladungsträger eine Carbonsäure mit 16 bis 36 C-Atomen. Besonders bevorzugt werden diese beiden Komponenten so gewählt, dass der Rest R1, R11, R21, R31 bzw. R41 gerade dem Carbonsäurerest des Bestandteils c) entspricht, beispielweise wird für R1 etc. ein Oleylrest verwendet und als negativer Ladungsträger Ölsäure.
- Überraschenderweise wurde festgestellt, dass unter Verwendung der vorstehend genannten negativen Ladungsträger Liposome erhalten werden können, die hitzestabil sind und somit hitzesterilisiert werden können. Dies stellt einen beträchtlichen Vorteil gegenüber anderen Liposomformulierungen dar, insbesondere im Hinblick auf eine mögliche intravenöse oder subkutane Verabreichung der Liposome. Bevorzugt werden deshalb solche Liposome nach ihrer Bildung und vor einer Verabreichung hitzesterilisiert.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen, insbesondere auch in Form von Liposomen weisen zudem eine hohe Stabilität und lange Lagerfähigkeit auf. So sind in den erfindungsgemäßen Formulierungen alle Bestandteile einschließlich des negativen Ladungsträgers in Wasser stabil. Auch bei extremen pH-Wert-Bereichen von pH 1 bis pH 11 tritt keine merkliche Zersetzung auf. Zudem weisen die Formulierungen eine hohe Stabilität gegenüber Sauerstoff auf. Die Lagerstabilität auch bei hohen Umgebungstemperaturen, welche die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen aufweisen, ist insbesondere für den Einsatz in warmen Ländern ein wesentlicher Vorteil, wobei die hierin diskutierten Erkrankungen oftmals gerade in warmen, südlichen Ländern ein großes Problem darstellen. Die hohe Lagerstabilität kommt zudem Veterniären sehr entgegen, da diese erforderliche Medikamente oft über längere Zeiträume lagern müssen.
- Vorzugsweise enthält die Arzneimittelformulierung die Bestandteile in einer solchen Menge, dass sie insgesamt eine negative Überschussladung aufweist. Dies ist insbesondere bei der Verwendung von Wirkstoffen mit längeren Kohlenwasserstoffketten vorteilhaft. Das Problem einer schlechteren Wasserlöslichkeit bei Verbindungen mit längeren Ketten, wie z.B. C22, spielt insbesondere bei einer intravenösen Verabreichung eine Rolle, dagegen ist eine orale Applikation nicht sinnvoll, da < 10 % resorbiert werden.
- Das molare Verhältnis der einzelnen Bestandteile der erfindungsgemäßen Liposome kann variieren, sodass z.B. Wirkstoffe der Formeln I bis VII in einem leichten Unterschuss vorhanden sind. Bevorzugt ist jedoch im Allgemeinen ein Verhältnis, das nicht zu weit von 1 : 1 abweicht, z.B. ein molares Verhältnis Wirkstoff der Formeln I bis VII zu Cholesterin bzw. β-Sitosterol von 1 : 1,2 bis 1 : 1. Das Cholesterin bzw. β-Sitosterol ist bevorzugt zu 45 bis 55 Mol-%, im Liposom vorhanden.
- Der aus den Bestandteilen a), b) und c) gebildete liposomenartige Komplex ist problemlos durch Membranen mit Porendurchmesser 0,8 μ, 0,45 μ und sogar 0,2 μ sterilfiltrierbar. Dies stellt einen beträchtlichen Vorteil gegenüber herkömmlichen Liposomen dar, die nicht einfach sterilzufiltrieren sind. Von größter Bedeutung ist jedoch, dass die Liposomen hitzesterilisiert werden können. Außerdem hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass erfindungsgemäße Liposome extrem lagerstabil sind.
- Die Komponenten a, b und c stellen zusammen bevorzugt 100 % der erfindungsgemäßen Liposomen dar. Es ist aber auch möglich Liposome zu bilden, welche weitere Hüllbestandteile oder/und eingekapselte Substanzen enthalten. Bevorzugt sind Liposome, die weitere Wirkstoffe in eingekapselter Form umfassen. Zusätzliche Wirkstoffe, welche vorteilhaft in den erfindungsgemäßen Liposomen enthalten sein können sind z.B. Oxytetracyclin, Doxycyclin oder Minocyclin, welche bakterizid wirksam sind; Amphotericin B oder Griseofulvin, welche fungizid wirksam sind sowie Cyclosporin, welches immunsupprimierend wirkt – sowie Arthemeter und verwandte Substanzen, die eine gute Wirkung gegen Malaria besitzen.
- Statt mit wässrigen Flüssigkeiten zu verdünnen, ist es auch möglich, die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung in anderer Form, z.B. als Pulver, Tabletten, Kapseln oder auch als Salbe herzustellen. In diesem Fall wird der Alkohol bevorzugt in kleinerer Menge zugegeben als bei der Herstellung der Formulierung zur Verwendung in flüssiger Form. Bevorzugt ist hier ein molares Mischungsverhältnis von Phospholipidverbindung : Alkohol von 1 5 bis 100. Gegebenenfalls kann der Alkohol aus dem Gemisch mindestens zum Teil wieder entfernt werden, um eine konzentrierte Formulierung zu erhalten. Dazu kann die Arzneimittelformulierung mit üblichen physiologisch verträglichen Füll-, Träger-, Verdünnungs- oder/und Hilfsstoffen vermischt werden und z.B. in Hohlzellen entsprechender Größe ausgegossen oder in Kapseln entsprechender Größe abgefüllt oder granuliert und dann gegebenenfalls unter Zusatz von weiteren üblichen Hilfsstoffen zu Tabletten verpresst werden. Die Formulierung kann beispielsweise mit einem oder mehreren der folgenden Hilfsstoffe gemischt werden: Stärke, Cellulose, Lactose, Formalin, Kasein, modifizierte Stärke, Magnesiumstearat, Calciumhydrogenphosphat, hochdisperse Kieselsäure, Talkum und Phenoxyethanol. Die erhaltene Mischung kann gegebenenfalls mit einer wässrigen Lösung aus beispielsweise Gelatine, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat oder/und Polyoxyethylensorbitatmonooleat granuliert und anschließend zu Tabletten verpresst oder in Kapseln abgefüllt werden.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen können insbesondere zur Behandlung oder/und Prophylaxe von Protozoenerkrankungen eingesetzt werden. Es hat sich gezeigt, dass die liposomalen Zubereitungen hervorragende Wirksamkeiten gegen Protozoen- und davon hervorgerufene Erkrankungen aufweisen und insbesondere geeignet sind gegen Plasmodien und damit für die Behandlung oder Prophylaxe von Malaria, gegen Trypanosomen und damit für die Behandlung oder Prophylaxe von Schlafkrankheit, gegen Amöben, z.B. Endamöben und Acanthamöben, für die Behandlung oder Prophylaxe von Amöbenruhr und Encephalitis und insbesondere gegen Leishmanien und damit für die Behandlung oder Prophylaxe von Leishmaniose. Neben der Behandlung von Menschen können die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen vorteilhaft auch bei der Behandlung von Tieren und insbesondere bei Leishmaniose bei Hunden eingesetzt werden. Besonders bevorzugt werden die Arzneimittelformulierungen zur Behandlung von Leishmaniose oder/und zur Behandlung von durch Amöben hervorgerufene Erkrankungen eingesetzt. Bei der Behandlung von Leishmaniasis werden bevorzugt Formulierungen eingesetzt, welche als zusätzlichen Wirkstoff Amphotericin B enthalten.
- Weiterhin hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen hervorragende Antitumormittel darstellen. Sie können somit zur Behandlung oder/und Prophylaxe von Krebs, insbesondere von Leukämie und soliden Tumoren eingesetzt werden. Auch bei der Behandlung von Krebs in Hunden haben sich die Substanzen durchaus bewährt. So konnten z.B. Morbus Cushing und Blasentumoren mit Erucylphospho-(N.N.N-trimethyl)-propylammonium mit gutem Erfolg behandelt werden.
- Darüber hinaus können sie zur Stimulierung der Leukopoese sowie zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Arthropoden verursacht werden und von Akarinosis eingesetzt werden.
- Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierungen auch eine gute Wirksamkeit gegen Akarinosis, insbesondere Räude und gegen durch Arthropoden sowie durch Ascariden, wie etwa Milben oder Zecken verursachte Erkrankungen aufweist.
- Zusätzliche Wirkstoffe können diese Indikationen gewünschtenfalls fördern, ergänzen oder erweitern. Insbesondere ein Zusatz von Amphotericin B zeigte eine synergistische Verstärkung der Wirksamkeit gegen Protozoenerkrankungen und eine Erweiterung auf systemische Pilzerkrankungen.
- Weiterhin zeigen die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen auch eine hervorragende Wirksamkeit gegenüber bakteriellen Erkrankungen. Sie können deshalb auch zur Behandlung oder/und Prophylaxe von bakteriellen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung oder/und Prophylaxe von Ehrlichiose eingesetzt werden. Ehrlichiose ist eine bakterielle Erkrankung, die durch Zecken übertragen wird. Bei der Behandlung von Hunden mit erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen wurde nicht nur eine deutliche Reduzierung des Ehrlichiosetiters festgestellt, sondern Heilung erreicht. Die Behandlung von Ehrlichiose kann in Kombination mit Tetracyclinen erfolgen.
- Auch Augenerkrankungen, die mit zellulären Proliferationen einhergehen wie z.B. die proliferative Vitreoretinopathie oder Netzhautablösungen am Auge, die operativ nur schwer zu behandeln sind, und ebenfalls oftmals mit sehr stark proliferierenden Zellen einhergehen, können mit den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen erfolgreich behandelt bzw. vermieden werden.
- Die Behandlung der genannten Erkrankungen kann praktisch nebenwirkungsfrei durchgeführt werden. Überraschenderweise führt der Einsatz der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen nicht zu der bei Chemotherapien gefürchteten Immunosuppression, sondern sogar zu einer Stimulation der Leukopoese. Mit zunehmender Dauer der Therapie normalisiert sich auch das Blutbild. Mit anderen Worten, die hier beschriebenen Formulierungen mit Alkylphosphocholinen als Wirkstoff sind für Langzeittherapien sehr geeignet und ermöglichen bei therapeutisch effektiven Dosen eine nebenwirkungsfreie Behandlung. Die hierin besonders hervorgehobenen Alkylphosphocholine sind solche mit mindestens einer cis-Doppelbindung im Molekül wie z.B. Oleylphosphocholin, Erucylphosphocholin oder Erucylphospho-(N.N.N-trimethyl)-propygesättigten Vertretern. Alkylphosphocholine mit cis-Doppelbindungen zeichnen sich durch eine wesentlich größere therapeutische Breite aus, d.h., es können deutlich höhere Dosen appliziert werden als bei gesättigten Alkylphosphocholinen. Das ist dann besonders vorteilhaft, wenn die Erufosin-Therapie mit Strahlentherapie kombiniert wird. Mit Erufosin dotierte Tumorzellen sind gegenüber Strahlentherapie sensibilisiert und besonders anfällig.
- Insbesondere in Kombination mit Cyclosporin A können die Zubereitungen auch zur Immunsuppression eingesetzt werden.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen, insbesondere in Form von Liposomen werden bevorzugt zur Behandlung von Säugetieren und am meisten bevorzugt zur Behandlung von Hunden oder Menschen eingesetzt.
- Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen zur Behandlung oder/und Prophylaxe an Tieren, insbesondere bei Hunden hervorragend geeignet sind. Entsprechend werden die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen bevorzugt in der Veterinärmedizin und dort insbesondere zur Behandlung von Tumor- und Protozoenerkrankungen eingesetzt. Insbesondere bei Hunden, bei denen bisherige, für den Menschen geeignete Mittel oftmals versagt haben, konnten mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hervorragende Ergebnisse erzielt werden. So können beispielsweise Leishmaniosen bei Tieren und insbesondere bei Hunden mit den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen erfolgreich behandelt werden. Besonders bevorzugt wird hierbei Oleylphosphocholin als Wirkstoff und Ölsäure als negativer Ladungsträger eingesetzt.
- Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung veranschaulichen.
- Beispiel 1
-
- Oleyl-phosphocholin (Mw 433,61),
- Cholesterin (Mw 386,66) und
- Ölsäure (282,47)
- Volumen mit 0,3 M Propandiol – 1,2 auf 100 ml
- Herstellung
- Die Einwaage wird in 30 ml CH2Cl2 gelöst, CH2Cl2 abgezogen, getrocknet bis zur Gewichtskonstanz, mit 100 ml phys. NaCl auf 100 ml gebracht und unter Rotation auf 55 °C erwärmt.
- a) Tempern bei 55 °C für 10 min
- b) Ultraschall, 50 % Energie für 15 min
- c) Ultraschall, 100 % – Energie für 15 min.
- Noch warm wird durch 0,2 μ filtriert und bei +4 °C bis +8 °C gelagert.
- Bemerkungen- stabil, auf jeden Fall 3 Monate bei +4 °C bis +8 °C.
- Beispiel 2 – 95 % Protonierung, Cholesterin, 45 mM
-
- Herstellung- wie bei Beispiel 1
- Bemerkungen- stabil, auf jeden Fall 3 Monate bei +4 °C bis +8 °C.
- Beispiel 3
-
- Beispiel 4 Variation des Ölsäuregehaltes
- Die Zusammensetzung wurde hinsichtlich des Ölsäuregehaltes variiert, allerdings stets mit einem Protonierungsgrad von 95 %. Diese Variationen wurden untersucht an
OL – PC, 40,0 mM Chol, 39,5 mM - Beispiel 5 (a) Oleyl-PC, Cholesterin, Ölsäure 8,0 mM
-
- Herstellung- wie bei Beispiel 1
- Bemerkungen- stabil, für etwa 6 Monate bei +4 °C bis +8 °C; nicht gewebereizend bei Hunden!
- Beispiel 5 (b) Oleyl-PC, Cholesterin, Ölsäure 6,0 mM
-
- Herstellung- wie bei Beispiel 1
- Bemerkungen- stabil, füretwa 6 Monate bei +4 °C bis +8 °C; nicht gewebereizend bei Hunden!
- Beispiel 5 (c) Oleyl-PC, Cholesterin, Ölsäure 4,0 mM
-
- Herstellung- wie bei Beispiel 1
- Bemerkungen- stabil, für etwa 6 Monate bei +4 °C bis +8 °C; nicht gewebereizend bei Hunden!
- Beispiel 5 (e) Herstellung einer Probedispersion von 100 g OL-PC
- Die für 0,1 l = 100 ml notwendigen Substanzmengen werden in einen 500 ml Rundkolben eingewogen und in 40 ml CH2Cl2 vollständig gelöst. Die Lösung muss klar und partikelfrei sein. CH2Cl2 wird am Rotationsverdampfer unter leichtem Vakuum abgezogen und der Rückstand bis zur Gewichtskonstanz, am einfachsten über Nacht im Vakuum getrocknet: Ergebnis 3,44 bis 3,46 g, das entspricht > 99 % der Einwaage.
- Man versetzt den Rückstand mit einer Lösung aus 90 ml 0,289 M Propandiol – 1,2 und 5,4 ml 0,1 M NaOH und bringt das Gesamtgewicht auf 100 g.
- Der dabei auftretende Volumenfehler mit 0,289 M Propandiol – 1,2 ist gering, denn die Dichte der Dispersion entspricht etwa 1. Man erwärmt unter Rotation auf 55 °C und hält das System bei dieser Temperatur:
Tempern für 10 min Ultraschall für 15 min (50 % Energie) Ultraschall für 15 min (100 % Energie) - Noch warm wird durch 0,2 sterilfiltriert und bei +4 °C bis +8 °C gelagert.
- Bemerkungen- Die Dispersion ist stabil, Lagerung bisher 6 Monate. Sie erfüllt alle wichtigen Kriterien.
- Lagerstabilität
- Sterilfiltration möglich
- Hitzesterilisation möglich
- Sythese für Hilfsstoff entfällt
- Hilfsstoff pharmazeutisch bekannt
- Hilfsstoff hat außerdem Pufferkapazität bei pH 5,0.
- Beispiel 5 (f) Herstellung einer Dispersion von 500 g OL - PC
- Die für 0,5 l = 500 ml notwendigen Substanzmengen werden in einen 1 l Rundkolben eingewogen und in 100 ml CH2Cl2 vollständig gelöst. Die Lösung muss klar und partikelfrei sein. CH2Cl2 wird am Rotationsverdampfer unter leichtem Vakuum abgezogen und der Rückstand bis zur Gewichtskstanz, am einfachsten über Nacht im Vakuum getrocknet: Ergebnis: 17,2 bis 17,3 g, das entspricht > 99 % der Einwaage.
- Man versetzt den Rückstand mit einer Lösung aus 450 ml 0,289 M Propandiol – 1,2 und 27 ml 0,1 N NaOH und bringt das Gesamtgewicht auf 500 g. Das spez. Gewicht der Dispersion ist fast 1, sodass der Volumenfehler gering ist. Man erwärmt unter Rotation auf 55 °C und hält das System mit einem Wasserbad bei dieser Temperatur:
Tempern für 10 min Ultraschall für 15 min (50 % Energie) Ultraschall für 15 min (100 % Energie) - Noch warm wird durch 0,2 μ sterilfiltriert und bei +4 °C bis +8 °C gelagert.
Oleyl – PC (433,61): | 39,20 mM |
Cholesterin (386,66): | 41,40 mM |
Ölsäure (282,47): | 5,66 mM |
Claims (23)
- Arzneimittelzubereitung, enthaltend als Wirkstoff a) eine Phospholipidverbindung der allgemeinen Formel I: worin R1 ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 15 bis 26 C-Atomen ist worin R2, R3 und R4 bei jedem Auftreten jeweils unabhängig H, eine C1 bis C6-Alkylgruppe, eine C3 bis C6-Cycloalkylgruppe oder eine C2 bis C6-Hydroxyalkylgruppe sind, wobei zwei aus R2, R3 und R4 miteinander eine C2 bis C5-Alkylengruppe bilden können, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, oder durch eine Arzneimittelzubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine Phospholipidverbindung der allgemeinen Formel II (Alkylphosphocholine mit Ring-Stickstoff): worin R11 ein gesättigter, ungesättigter oder auch mehrfach ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 15 bis 26 C-Atomen ist, worin R12 und R13 bei jedem Auftreten jeweils unabhängig H, eine C1 bis C6-Alkylgruppe oder eine C2 bis C6 Hydroxyalkylgruppe sind, worin m eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, oder durch eine Arzneimittelzubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine Phospholipidverbindung der allgemeinen Formel III (Alkyl-ethylenglycol-phosphocholine) oder durch eine Arzneimittelzubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine Phospholipidverbindung der allgemeinen Formel IV (Alkyl-alkandiol-phosphocholine) worin die Reste R1 und PI oder PII auch gegeneinander ausgetauscht werden können, worin R1, PI und PII den obigen Bedeutungen entsprechen, worin x eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, oder durch eine Arzneimittelzubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine Phospholipidverbindung der allgemeinen Formel V (Ehter-lysolecithine) worin R21 ein gesättigter oder ein einfach oder mehrfach ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 15 bis 26 C-Atomen ist, worin R22 eine C1 bis C6-Alkylgruppe bedeutet, worin PI und PII den obigen Bedeutungen entsprechen, wobei die Reste R21, R22 und PI bzw. PII beliebig über die Positionen im Glycerinmolekül verteilt werden können oder durch eine Arzneimittelzubereitung, enthaltend als Wirkstoff eine Phospholipidverbindung der allgemeinen Formel VI (Alkyl-substituierte Alkandiol-phosphocholine): worin R31 ein gesättigter oder einfach oder mehrfach ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 15 bis 26 C-Atomen ist, worin y und z unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 3 sein können, aber y und z nicht beide gleichzeitig 0 sein können, worin PI und PII den obigen Bedeutungen entsprechen, oder durch eine Arzneimittelformulierung, enthaltend als Wirkstoff eine Phospholipidverbindung der allgemeinen Formel VII (Alkyl-2-Methyl-propandiol-(1,3)-phosphocholin) worin R41 ein gesättigter oder einfach oder mehrfach ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 15 bis 26 C-Atomen ist, worin PI und PII die oben angegebenen Bedeutungen haben dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung weiterhin den Bestandteil b) umfassend Cholesterin, 7 β-Hydroxycholesterin oder/und ein β-Sitosterin sowie als Bestandteil c) einen negativen Ladungsträger, ausgewählt aus einer Carbonsäure mit 16 bis 36 C-Atomen, die bevorzugt eine gesättigte, einfach ungesättigte und mehrfach ungesättigte Fettsäure ist und besonders bevorzugt cis-Doppelbindungen enthält, oder einer Verbindung aus der Naturstoffklasse der Gallensäuren, oder Fettsäureamiden von Aminosäuren mit Fettsäuren, die gesättigt, einfach oder mehrfach ungesättigt sein können, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII (Fettsäureamide von GPE) worin R51 einen Kohlenwasserstoffrest mit 15 bis 25 Kohlenstoffatomen darstellt.
- Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel in Form von Liposomen vorliegt.
- Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie 10 bis 60 Mol-% des Wirkstoffs a) 10 bis 65 Mol-% der Verbindung b) und 3 bis 30 Mol-% des negativen Ladungsträgers c) enthält.
- Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R11, R21, R31 oder/und R41 ein C15-C24-Alkylrest, ein C5-C24-Alkenylrest, ein C15-C24-Alkadienylrest oder ein C15-C24-Alkatrienylrest ist.
- Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass n = 2 ist.
- Arzneimittelformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R2, R3 und R4 bei jedem Auftreten ein Methylrest ist.
- Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff 1-O-Octadecyl-2-O-methyl-glycero-3-phosphocholin (ET18OCH3) enthält.
- Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R11, R21, R31 oder/und R41 Oleyl darstellt.
- Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der negative Ladungsträger ausgewählt ist aus Ölsäure, Linolsäure, Laurinsäure oder/und Palmitinsäure.
- Arzneimittelformulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie weiterhin ein pharmakologisch geeignetes Träger- oder/und Verdünnungsmittel enthält.
- Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponenten a), b) und c) zusammen 100 Mol-% ergeben.
- Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Verbindung der Formel I in einer Menge von 0,1 bis 200 μmol/g enthält.
- Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer zur intravenösen, oralen oder subkutanen Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
- Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung a) als Wirkstoff mit einer Verbindung b) und einer Verbindung c) mischt.
- Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Stimulierung der Leukopoese oder/und zur Behandlung oder/und Prophylaxe von Acarinoxis und von durch Atropoden verursachten Erkrankungen oder zur Behandlung oder/und Prophylaxe von Tumorerkrankungen oder zur Behandlung oder/und Prophylaxe von Protozoenerkrankungen, insbesondere von Leishmaniosen oder/und Amöbenerkrankungen, oder zur Behandlung oder/und Prophylaxe von durch Aschariden, insbesondere Milben oder Zecken verursachten Erkrankungen, insbesondere von Räude oder zur Behandlung oder/und Prophylaxe von bakteriellen Erkrankungen, insbesondere von Erlichiose oder zur Behandlung oder/und Prophylaxe von Augenerkrankungen, die mit zellulären Proliferationen einhergehen, insbesondere von Netzhautablösungen.
- Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung für die Veterinärmedizin.
- Verwendung nach Anspruch 16 zur Behandlung oder/und Prophylaxe von Tumor- oder/und Protozoenerkrankungen.
- Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, insbesondere für den Einsatz in der Veterinärmedizin, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff a) Oleylphosphocholin, als Bestandteil b) Cholesterin, 7 β-Hydroxycholesterin oder/und ein β-Sitostein und als negativen Ladungsträger c) Ölsäure enthält.
- Verwendung von Erufosin zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Tumoren.
- Verwendung nach Anspruch 19 in Kombination mit Strahlentherapie.
- Verfahren zur Herstellung von Alkyl-phosphocholin-Verbindungen wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl einsetzt.
- Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie liposomale Alkylphosphocholine enthält und zur oralen Verabreichung vorgesehen ist.
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