KR920003602B1 - 류머티스 치료용 약제의 제조방법 - Google Patents
류머티스 치료용 약제의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR920003602B1 KR920003602B1 KR1019840008219A KR840008219A KR920003602B1 KR 920003602 B1 KR920003602 B1 KR 920003602B1 KR 1019840008219 A KR1019840008219 A KR 1019840008219A KR 840008219 A KR840008219 A KR 840008219A KR 920003602 B1 KR920003602 B1 KR 920003602B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- acid
- diacyl
- glycero
- weight
- phosphocholine
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 4
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 title abstract description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 24
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 15
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 15
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 14
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 claims description 14
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 claims description 14
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 14
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 14
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 13
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 13
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 13
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 12
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 235000020650 eye health related herbal supplements Nutrition 0.000 claims description 5
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 claims description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 4
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UXDDRFCJKNROTO-UHFFFAOYSA-N Glycerol 1,2-diacetate Chemical compound CC(=O)OCC(CO)OC(C)=O UXDDRFCJKNROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 3
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims 2
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O glycerylphosphorylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCO[P@](O)(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O 0.000 claims 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 claims 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 claims 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- -1 2-thiazolyl Chemical group 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVBKRPQTBIEJBN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-2-oxido-1-oxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{4},2-benzothiazin-2-ium-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)[N+](C)([O-])C=1C(=O)NC1=NC=CS1 NVBKRPQTBIEJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002525 phosphocholine group Chemical class OP(=O)(OCC[N+](C)(C)C)O* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009718 spray deposition Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound OC=1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 소염제로 유효한 옥시캄 유도체와 인지질(특히 1,2-디아실-글리세로-3-포스포콜린)을 1 : 1 내지 1 : 20의 몰비로 함유하는 신규의 류머티스 치료용 약제학적 제제의 제조방법에 관한 것이다.
다수의 비스테로이드성 항류머티스제가 류머티스 질병의 치료에 사용된다. 가장 많이 사용하는 물질군의 하나는 옥시캄(예 : 피록시캄)이다. 류머티스 치료는 오랜 시간이 걸린다. 일반적으로, 이의 치료제는 장기간에 걸쳐 필요하므로, 이의 치료기간과 관련되는 특정 요건을 만족시켜야 한다. 이러한 약제를 매일 섭취한 결과, 흡수 부위로서의 위장관, 바람직한 생체전환(bioconversion) 기관으로서의 간 및 배설관에서 스트레스가 커지는 것이 불가피하다.
옥시캄을 사용하여 장기간 치료하는 도중에, 예를 들면, 출혈, 헤모토페시스(hemotopesis) 장해, 두통, 현기증을 포함하는 위장병, 간과 신장에 대한 손상 및 부종이 발생할 수 있다는 사실은 공지되어 있다. 가장 빈번한 부작용은 위장장해이다. 옥시캄은 간과 신장을 통해서 대사되거나 배설된다. 그러나, 이는 특히 간 또는 신장 기능이 한정된 환자의 경우에 상당한 부작용을 야기시킬 수 있다. 기존의 간 기능 장해 환자에서는 감소된 생체전환이 가능한 부작용의 위험을 증가시키므로 더욱 주의가 요구된다. 따라서, 예를 들면, 상당한 간독성 때문에 임상 시험으로부터 수독시캄(4-하이드록시-2-메틸-N-(2-티아졸릴)-2H-1, 2-벤즈티아진-3-카복스아미드-1, 1-디옥사이드)을 제거할 필요가 있다(참조 : Side Effects of Drugs, Annual 6; Excerpta Medica 1982, p.103). 독일연방공화국 특허원 제285633호에는, 활성 성분 : 인지질의 몰비를 1 : 20으로 하여 인지질을 부가함으로써 비스테로이드성 소염제의 위장내성을 개선시키는 방법이 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 특정 활성 성분으로서 옥시캄 유도체를 함유하고, 옥시캄의 염증 억제 효과를 변경시킴이 없이 특히 간에 대하여 증가된 내성을 나타내는, 류머티스 치료용 약제의 제조방법에 있다.
매우 놀라운 방법으로, 저용량의 옥시캄 유도체의 경우, 독일연방공화국 특허원 제2856333호에 기술된 옥시캄 유도체와 인지질과의 혼합물의 위장관에 대한 내성 개선이 항상 수득되는 것은 아니고, 고용량에서만 효력이 있다는 것이 밝혀졌다. 그러나, 옥시캄 유도체를 특정 1, 2- 디아실-글리세로-3-포스포콜린(여기서, 아실은 주로 탄소수 16,18 및/또는 20의 불포화 지방산 라디칼을 나타낸다)과 혼합시키면, 목적한 효과가 위장관에서만 수득되는 것이 아니라 생성물의 내성이 간에서도 개선된다. 특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린은 75 내지 86중량%의 불포화 지방산 라디칼을 함유한다. 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린이 바람직하다; 이들은 지방산 라디칼로서 리놀산 및/또는 리놀렌산 및/또는 올레산 및/또는 아라키돈산 라디칼 또는 하기 조성의 지방산 라디칼의 혼합물을 함유한다.
10 내지 20중량%의 팔미트산
3 내지 5중량%의 스테아르산
8 내지 12중량%의 올레산
62 내지 69.5중량%의 리놀산
4 내지 7중량%의 리놀렌산
(여기서, 아실 잔기중 개별적 함량은 총 100중량%가 되도록 선택되고, 불포화 아실 라디칼의 비율은 아실 라디칼 총량에 대하여 75 내지 86중량%이다).
다음은 한계값이 총 100중량%이고 불포화 아실 라디칼의 상한 및 하한이 정해진 예이다 :
20 내지 10중량%의 팔미트산
5 내지 4중량%의 스테아르산
10 내지 12중량%의 올레산
62 내지 68중량%의 리놀산
3 내지 6중량%의 리놀렌산
특히 바람직한 것은 1-및 2-아실 라디칼이 상이한 지방산 라디칼 혼합물인 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린이다.
이러한 바람직한 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린에서, 1-위치의 아실 라디칼은 하기 지방산 라디칼의 혼합물로 이루어지고 :
22 내지 26중량%의 팔미트산
6 내지 9중량%의 스테아르산
8 내지 12중량%의 올레산
50 내지 54중량%의 리놀산
4 내지 6중량%의 리놀렌산
2-위치의 아실 라디칼은 하기 지방산 라디칼의 혼합물로 이루어진다 :
1 내지 2중량%의 팔미트산
0 내지 1중량%의 스테아르산
8 내지 12중량% 올레산
78 내지 85중량%의 리놀산
5 내지 8중량%의 리놀렌산
(여기서, 아실 라디칼중 개별적 함량은 총 100중량%가 수득되도록 선택되고, 불포화 아실 잔기의 비율은 75 내지 86중량%이다).
다음은 한계값이 100중량% 이하인 예이다 :
1-아실 라디칼 : 22 내지 26중량%의 팔미트산
7 내지 9중량%의 스테아르산
12 내지 9중량%의 올레산
54 내지 50중량%의 리놀산
5 내지 6중량%의 리놀렌산
2-아실 라디칼 : 1 내지 3중량%의 팔미트산
0 내지 2중량%의 스테아르산
8 내지 12중량%의 올레산
85 내지 75중량%의 리놀산
6 내지 8중량%의 리놀렌산
특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린은 다음 일반식으로 나타낼 수 있다 :
상기식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 라디칼 CH3(CH2)1(CH : CHCH2)m(CH2)nCO-(여기서, l은 1,4,7,8 또는 10이고, m은 0,1,2,3 또는 4이며 n은 2 또는 6이다)를 나타내는데, 예를 들면, 하기 라디칼들이다 :
특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린은 임의로 20중량% 이하의 1, 2-디아실-글리세로-3-포스페이트 또는 이의 혼합물[예 : 1,2-디아실-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디아실-글리세로-3-포스포이노시톨, 1,2-디아실-글리세로-3-포스포세린, 1,2-디아실-글리세로-3-포스포글리세롤]을 추가로 함유할 수 있고, 특히 1,2-디아실-글리세로-3-포스포에탄올아민을 함유한다. 이러한 추가의 포스포콜린은 아실 라디칼로서 특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린에서와 같은 지방산 라디칼 혼합물을 함유한다. 특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린은 특히 콩으로부터 공지의 방법(참조 : EP 54770, EP 54768 및 EP 54769)에 따라 수득할 수 있다.
하기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 옥시캄 유도체로서 사용할 수 있다 :
상기식에서 R1은 피리딘 또는 5-메틸-3-이속사졸과 같은 헤테로사이클릭 환이고 R2및 R3은 함께 벤젠 또는 티오펜 환과 같은 축합된 방향족 환을 형성한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 예는 다음과 같다 :
4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리딜)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드-1, 1-디옥사이드(피옥시캄), 4-하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-3-이속사졸릴)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드-1, 1-디옥사이드(이속시캄), 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리딜)-2H-티에노[2,3-e]-1, 2-티아진-3-카복스아미드-1, 1-디옥사이드(테녹시캄), 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-티아졸릴)-2H-1, 2-벤조티아진-3-카복스아미드-1, 2-디옥사이드(수독시캄).
옥시캄을 특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린과 1 : 1 내지 1 : 20, 바람직하제는 1 : 1 내지 1 : 10의 몰비로 혼합시킬 수 있다. 인체 치료용 단위용량은 일당 5 내지 300mg의 옥시캄을 10 내지 500mg의 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린과 혼합시킬 것이고, 바람직하게는 10 내지 20mg의 피록시캄 및 100 내지 300mg의 이속시캄을 50 내지 250mg의 1,1-디아실-글리세로-3-포스포콜린과 혼합시킨 것이다.
특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린은, 전체 동물방사선 사진에 의해 나타낸 바와 같이, 경구투여후 위와 장 점막 및 특히 간에 신속하고 영구적으로 누적되어 약제로 인한 손상에 대해 내성 보호를 형성한다. 쥐의 생체내 실험으로 알 수 있듯이, 소염제로 인해 간에서 유발된 비정상적 효소 변화는 특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린을 부가함으로써 정상화 될 수 있다.
특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린 및 옥시캄의 신규 혼합물의 투여 또는 사용을 위해서, 혼합물을 적합한 형태, 예를 들면, 캡슐, 액제, 유제, 정제, 산제 또는 저작용(chewable) 캡슐로 전환시킨다.
특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린은 옥시캄과 혼합하여, 예를 들면, 독일연방공화국 공개특허명세서 제3022136호에 기술된 공지의 방법에 따라, 임의로 적합한 보조제 및 충진제의 보조하에 연질 젤라틴 캡슐 또는 더욱 바람직하게는 경질 젤라틴 캡슐내에 충진시킬 수 있다. 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐은 전체를 삼키거나 씹을 수 있도록 제조할 수 있다.
경질 젤라틴 저장용 캡슐을 제조하기 위해서, 특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린을 옥시캄과 함께 혼합시키고, 약제학적으로 불활성인 담체 물질[예 : 왁스, 수화 오일, 천연, 반합성 또는 합성 트리글리세라이드 및 이들의 혼합물(예 : 카카오 버터), 및 예를 들면 트리글리세라이드계의 통상적인 좌제 물질(예 : Witepsol 좌제 물질; 참조 : H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe for Pharmazie, kosmetik und angrenzende Gebiete(Encyclopedia of auxiliary substances for the pharmaceutical, cosmetic and related fields), 1971,Vol.9, P. 548-50 and 632-634)]; 지방 알콜; 고체 탄화수소[예 : 바셀린 또는 고체 파라핀]; 포화 지방산[예 : 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산]; 유화제[예 : 에톡실화 트리글리세라이드, 폴리에톡실화 식물유]; 지방산 당 에스테르; 실리콘, 젤라틴, 메틸 셀룰로오즈; 하이드록시프로폭시셀룰로오즈; 하이드록시프로필셀룰로오즈; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐알콜; 폴리아릴산 및 이의 염과 혼합시킨다.
실온 또는 약간 승온에서 유동성인 농축 생성물이 수득되도록 하는 양, 즉 상기한 온도에서 생성물이 운반을 위해서 강화되거나 강화되지 않는 점도를 갖고 당해생성물이 액체 충진을 위한 보조장치 및 가열 가능한 충진 노즐을 갖는 공지된 충진 장치 속에 충진될 수 있도록 하는 양으로, 에탄올을 상기 혼합물에 가한다[참조 : 독일연방공화국 특허공개명세서 제3022136호].
충진시키기 전에 점성 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린 물질에 옥시캄을 섞거나, 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린을 분말 또는 정제 형태로 충진시킨 후에 옥시캄을 가하는 방법에 의해서, 상기 두 물질을 가공시킬 수 있다. 정제 및 분말 혼합물을 생성시키기 위해서, 특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린을 고체 형태로 전환시킨다. 상기 물질의 점도 때문에 이는 매우 어렵다. 그러나, 2 내지 10중량%의 염화칼슘을 가함으로써 고체 제제가 수득된다.
고체 제제를 생성시키기 위해서, 특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린을 물 또는 유기 용매(예 : 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜, 헥산, 염소화 탄화수소 또는 이의 혼합물과 같은 탄화수소)중의 통상의 보조물질을 가하여 용해시키거나 유화시키고, 염화칼슘을 가하고 혼합물을 약간 가열시켜 교반시킨 후 용매를 제거한다. 무수 분말이 수득된다.
염화칼슘을 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린의 중량에 대하여 1 내지 20%, 특히 2 내지 10%의 양으로 가한다.
1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린에 바람직한 용매는 알콜, 특히 에탄올이다. 세척액은 물 또는 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올)이다. 진공 회전 건조, 분무 건조 및 냉동 건조와 같은 통상적 방법이 건조에 적합하다. 건조, 분쇄시킨 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린-염화칼슘 혼합물을 통상의 방법에 따라 분쇄시키거나 과립화시킬 수도 있다. 생성물을 안정화시키기 위해서, 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린에 대하여 0.1 내지 2중량%의 안정제 또는 안정제 혼합물(예 : 토코페롤 아세테이트 및/또는 아스코브산 팔미테이트)을 가하는 것이 바람직하다.
옥시캄 및 특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린으로 이루어진 고형, 경구형태의 약제 또한 다음 방법에 따라 제조할 수 있다 :
분말 혼합물 : 적합한 입자 크기로 분쇄된 옥시캄 및 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린-염화칼슘 혼합물을 통상적인 생약 보조물질을 가하여 혼합시킨 후, 타정시키거나 캡슐에 충진시킨다.
분무 침착 : 유기 용매 또는 물 속의 옥시캄의 용액 또는 분산액을 유기 용매 또는 물 속의 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린의 용액 또는 유제 및 물 또는 유기 용매 속의 염화칼슘의 용액과, 임의로 통상의 생약 보조 물질과 함께 혼합시킨 후, 분무 건조시킨다. 수득된 분무건조 생성물에 생약 보조물질을 가하여 타정시키거나 캡슐에 충진시킬 수 있다.
피복 생성물 : 유기 용매 또는 물 속의 특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린의 용액 또는 유제를 유기 용매 또는 물 속의 염화칼슘의 용액과 혼합시키고, 이를 미리 목적한 입자 크기로 분쇄시킨 옥시캄에 유동상 내에서 가한다. 분말화된 자유 유동성 생성물에 생약 보조물질을 가하여 타정시키거나 캡슐에 충진시킨다. 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린/염화칼슘에 대한 옥시캄의 비율은 1 : 0.5 내지 1 : 20의 몰비 이내에서 치료 요건에 따라 다양할 수 있다. 유리하게는, 옥시캄의 용량에 따라 50 내지 250mg의 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린-염화칼슘 혼합물을 가한다.
하기 실시예에 사용된 특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린은 2개의 부위에 상기한 혼합물의 아실 라디칼을 함유한다.
[실시예 1]
a. 옥시캄 분말 혼합물
피록시캄 100g
타블레토세(특정 아루미늄 하이드록시실리케이트) 800g
아비셀(미세 결정성 셀룰로오즈) 60g
에어로실(발열성 실리카) 20g
나트륨 카복시메틸 전분 10g
스테아르산마그네슘 10g
상기 물질들을 균일하게 혼합한다.
b. 충진 물질
특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린 9Kg
폴리에틸렌 글리콜 400 1Kg
에탄올 0.3Kg
상기 물질들을 혼련기(Kneader) 속에서 60℃로 균일하게 혼합한다.
c. 경질 젤라틴 캡슐 제조기를 사용하여 b항에 기술한 충진 물질에 충진할 액체를 가하여, 규격 2의 경질 젤라틴 캡슐당 160mg의 혼합물을 측정한다. 이어서, 동일한 경질 젤라틴 캡슐 충진기를 사용하여 분말용 충진제 보조하에 a항에 기술한 100mg의 분말 혼합물을 가하여 캡슐을 밀봉시킨다.
상기 캡슐은 50 내지 250mg의 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린 및 10 내지 20mg의 비스테로이드성 소염제를 함유한다.
[실시예 2]
a. 옥시캄 분말 혼합물
피록시캄 100g
타블레토세(특정 알루미늄 하이드록시실리케이트) 800g
아비셀(미세 결정성 셀룰로오즈) 60g
에어로실(발열성 실리카) 20g
나트륨 카복시메틸 전분 10g
스테아르산마그네슘 10g
상기 성분들을 균일하게 혼합시키고 5mm 직경의 100mg 정제로 타정시킨다.
b. 충진 물질
특정 1,2-디아실-글리세로-3-포스포콜린 76.5kg
Witepsol 좌제물질 14.3kg
대두유 9.2kg
에탄올 3.0kg
상기 물질들을 혼련기를 사용하여 60℃에서 균일하게 혼합시킨다.
c. 액체용 충진제 장치가 구비된 경질 젤라틴 캡슐 제조기를 사용하여 b항에 기술된 270mg의 충진 물질을 규격 2의 경질 젤라틴 캡슐 속에 충진시킨다. 이어서, 정제용 충전제 장치가 구비된 동일한 기계를 사용하여 a항에 기술된 조성의 정제를 캡슐내에 삽입시키고 캡슐을 밀봉시킨다.
[실시예 3]
피록시캄 100.0g
특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린 76.5g
Witepsol 좌제 물질 14.3g
대두유 9.2g
에탄올 3.0g
상기 물질들을 저장 용기내에서 혼합시키고 대략 40℃로 교반 가열시킨다. 계량기가 부착된 Zanasi AZ20L형의 캡슐 충진 장치 속에서 용액을 80℃로 가열하고, 시간당 12,000 캡슐의 속도로 캡슐 속에 충진시킨다. 혼합물은 캡슐내에서 즉시 고형화된다. 캡슐을 밀봉하여 상기 장치로부터 떼어낼 수 있다.
[실시예 4]
피록시캄 캡슐 :
피록시캄 10.0mg
실리카 3.7mg
특정 1,2-디아실-글리세로-3-포스포콜린 50.0mg
염화칼슘 1.3mg
250g의 특정 1,2-디아실-글리세로-3-포스포콜린을 400ml의 클로로포름 속에 용해시키고, 70ml의 메탄올 중의 6.875g의 무수 염화칼슘 용액과 혼합시킨다. 당해 용액을 50㎛ 미만으로 분쇄시킨 50g의 피록시캄과 18.5g의 실리카의 분말 혼합물 상에 유동상으로 분무한다. 수득된 과립을 0.5mm 이상으로 스크린 시키고, 10mg의 피록시캄과 함께 경질 젤라틴 캡슐 속에 충진시킨다.
[실시예 5]
이속시캄 캡슐 :
이속시캄 100.0mg
실리카 5.1mg
특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린 100.0mg
염화칼슘 6.9mg
실시예 4와 같은 방법으로 제조한다.
[실시예 6]
테녹시캄 캡슐 :
테녹시캄 10.0mg
실리카 3.5mg
특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린 50.0mg
염화칼슘 1.5mg
실시예 4와 같은 방법으로 제조한다.
[실시예 7]
피록시캄 정제 :
피록시캄 10.0mg
특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린 50.0mg
실리카 10.0mg
염화칼슘 4.0mg
나트륨 카복시메틸 전분 10.0mg
미세 결정성 셀룰로즈 26.0mg
스테아르산마그네슘 10.0mg
500g의 특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린을 1000ml의 클로로포름 속에 용해시키고 500ml의 메탄올 중의 40g의 무수 염화칼슘과 혼합시키고, 50㎛미만으로 분쇄시킨 100g의 피록시캄과 10g의 실리카의 분말 혼합물 상에 유동상으로 분무한다. 수득된 생성물을 90g 실리카, 100g 나트륨 카복시메틸 전분, 260g 미세 결정성 셀룰로즈 및 100g 스테아르산 마그네슘과 함께 통상적 분말 혼합기속에서 혼합시킨 다음, 10mg의 피록시킴과 함께 타정한다.
[실시예 8]
피록시캄 캡슐 :
피록시캄 20.mg
특정 1,2-디아실-글리세로-3-포스포콜린 100mg
실리카 40mg
미세 결정성 셀룰로오즈 40mg
분쇄된 500g의 특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린에 150g의 실리카를 부가하여 분쇄 냉각시킨다. 실온에 도달한 후에, 수득된 분말을 50g의 실리카 및 200g의 인산수소칼슘과 혼합한 다음, 20mg의 피록시캄과 함께 캡슐에 충진시킨다.
상기 실시예에 따라 제조한 약제학적 제제는 류마티스 치료에 사용되고, 위장관의 염증 및 간에 대한 손상의 측면에서 동일 용량으로 투여된 활성 옥시캄 성분에 비해 실질적으로 부작용이 적게 나타난다.
본 발명에 따른 제제의 유효성에 대한 연구 보고
1. 급성 시험
체중이 대략 160g인 숫쥐를 실험에 사용한다. 실험 동물에게 3일간 연한 롤의 식이를 제공하고, 이를 실험 바로 하루전에 중지한다. 수도물을 임의로 제공한다.
대조군 및 처리군은 각기 10마리로 이루어져 있다. 상기 물질을 체중 kg당 5ml 용량으로 경구투여한다. 투여한지 3 1/2시간 후에 위를 떼어내어 궤양에 대해서 시험한다. 평가는 지수 번호 보조하에 육안으로 수행한다. 궤양 빈도를 추가로 측정한다[참조 : K. Takagi. S. Okabe : Jap. J. Pharmacol., Vol. 18, 1968, 9-18].
2. 아급성 시험
정상적 방법으로 영양을 공급받은 체중이 대략 160g인 숫쥐를 실험에 사용한다. 대조군 및 처리군은 각기 10마리로 이루어진다.
상기 동물에게 시험 물질을 체중 kg당 5ml 용량으로 3일간 계속 경구 투여한다. 상기 급성 시험에서와 같이 마지막 투여한지 3 1/2시간 후에 위를 떼어내어 시험하고 평가한다.
급성 시험
1) 단식시키기 전에 동물에게 24시간 동안 정상 식이를 제공한다.
2) 인지질=1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린이고, 여기서 대략 75중량%의 아실 라디칼은 불포화 지방산 라디칼을 나타낸다.
아급성 시험
1) 인지질 : 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린이고, 여기서 75중량%의 아실 라디칼은 불포화 지방산 라디칼을 나타낸다.
아실 그룹으로서 오로지 포화 지방산 잔기를 갖는 포스파티딜콜린의 유효성과 본 발명에 따라 사용된 주로 불포화 지방산 라디칼을 갖는 특정 포스파티딜콜린의 유효성의 비교
상기 급성 및 아급성 시험의 조건들을 적용한다.
급성 시험
1) 인지질 : 1,2-디아실-글리세로-3-포스포콜린이고, 여기서 대략 75중량%의 아실 라디칼은 불포화 지방산을 나타낸다.
2) 인지질 : 1,2-디아실-글리세로-3-포스포콜린이고, 여기서 아실 라디칼은 포화 지방산을 나타낸다.
상기 표에 의한 실험 결과는, 저용량의 피록시캄을 활성 성분으로 하여 오로지 포화 지방산 라디칼을 함유하는 인지질과 함께 사용할 경우, 위장관에서의 목적한 효과가 일어나지 않는다는 것을 보여준다.
비교 실험을 피록시캄, 디클로페낙 및 인도메타신을 사용하여 급성 시험으로 계속한다(각기 10마리의 동물).
상기 비교 실험은, 다른 활성 성분들을 포화 지방산 라디칼을 갖는 인지질과 함께 사용하는 경우 비록 저용량일지라도 목적한 효과가 수득되나, 피록시캄의 경우에는 고용량에서만 수득된다는 것을 보여준다. 또한 비교 실험은 옥시캄 유도체의 경우 저용량으로도 목적한 효과를 얻기 위해서는 특정 조건이 존재해야 하고 특정 인지질이 선택되어야 한다는 것을 보여준다.
Claims (12)
- 옥시캄 유도체 및 특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린을 물 또는 유기 용매 중에서 함께 용해시키거나 유화시키고, 물 또는 알콜 중에서 용해 또는 슬러리화된 염화칼슘을 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린의 중량을 기준으로 하여 1 내지 20중량%의 양으로 가하고, 용매를 제거시키고, 생성물을 건조시키고, 임의로 생성물을 연마시킨 다음 공지된 방법을 사용하여 약제학적 조성물로 가공시킴을 특징으로 하여, 인지질과 비스테로이드성 소염제[여기서, 소염제는 피록시캄, 이속시캄, 테녹시캄 또는 수독시캄으로부터 선택된 옥시캄 유도체이고, 인지질은 75 내지 86중량%의 아실 라디칼이 탄소수 16, 18 및/또는 20의 쇄장을 갖는 불포화 지방산 라디칼 또는 이의 혼합물인 특정 1,2-디아실-글리세로-3-포스포콜린이다]가 1 : 1 내지 20 : 1의 몰비로 함유된 류머티스 치료용 약제를 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린의 불포화 지방산 라디칼이 리놀산, 올레산, 리놀렌산 및/또는 아라키돈산 라디칼인 방법.
- 제2항에 있어서, 아실 라디칼이 10 내지 20중량%의 팔미트산, 3 내지 5중량%의 스테아르산, 8 내지 12중량%의 올레산, 62 내지 69.5중량%의 리놀산 및 4 내지 7중량%의 리놀렌산의 지방산 라디칼의 혼합물이고, 아실 라디칼 함량이 총 100%가 되도록 선택되고 불포화 아실 라디칼의 비율은 아실 라디칼 총량에 대하여 75 내지 86중량%인 방법.
- 제2항에 있어서, 지방산 라디칼의 혼합물로서 1-아실 라디칼이 22 내지 26중량%의 팔미트산, 6 내지 9중량%의 스테아르산, 8 내지 12중량%의 올레산, 50 내지 54중량%의 리놀산 및 4 내지 6중량%의 리놀렌산을 함유하고, 2-아실 라디칼이 1 내지 2중량%의 팔미트산, 0 내지 1중량%의 스테아르산, 8 내지 12중량%의 올레산, 75 내지 85중량%의 리놀산 및 5 내지 8중량%의 리놀렌산을 함유하며, 1-및 2-위치의 아실 라디칼 함량은 각각 총 100중량%이고 불포화 아실 라디칼의 비율은 75 내지 86중량%인 방법.
- 제2항에 있어서, 특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린이 추가로 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포이노시톨, 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포세린 및 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포글리세롤과 같은 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포페이트중 하나 이상을 20% 이하로 함유하는 방법.
- 제1항에 있어서, 용매를 분무 건조시킴으로써 제거시키고, 분무 건조시키기 전 또는 후에 임의로 추가의 통상적인 생약 보조 물질을 가한 다음 수득된 생성물을 정제로 타정시키거나 캡슐로 충진시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 유기 용매 또는 물 속의 특정 1, 2-디아실-글리세로-3-포스포콜린의 용액 또는 유화액을 물 또는 알콜속의 염화칼슘의 용액 또는 슬러리와 혼합한 다음, 목적하는 입자 크기로 미리 분쇄시킨 옥시캄 유도체에 유동상으로 가하고 용매를 제거시킨 다음, 수득된 유리 유동 생성물을 생약 물질을 가하여 정제로 타정시키거나 캡슐로 충진시키는 방법.
- 옥시캄 유도체를 통상적인 보조 물질의 존재하에 특정 1,2-디아실-글리세로-3-포스포콜린의 액상 물질 속으로 교반시키고, 당해 물질에 에탄올을, 수득된 농축 생성물이 실온 또는 약간 상승된 온도에서 유동성이 되도록 하는 양으로 가한 다음, 액체 생성물을 경질 젤라틴 캡슐 속으로 충진시킴으로 특징으로 하여, 인지질과 비스테로이드성 소염제[여기서, 소염제는 피록시캄, 이속시캄, 테녹시캄 또는 수독시캄으로부터 선택된 옥시캄 유도체이고, 인지질은 75 내지 86중량%의 아실 라디칼이 탄소수 16, 18 및/또는 20의 쇄장을 갖는 불포화 지방산 라디칼 또는 이의 혼합물인 특정 1,2-디아실-글리세로-3-포스포콜린이다.]가 1 : 1 내지 20 : 1의 몰비로 함유된 류머티스 치료용 약제를 제조하는 방법.
- 제8항에 있어서, 특정 1,2-디아실-글리세로-3-포스포콜린의 불포화 지방산 라디칼이 리놀산, 올레산, 리놀렌산 및/또는 아라키돈산 라디칼인 방법.
- 제8항에 있어서, 아실 라디칼이 10 내지 20중량%의 팔미트산, 3 내지 5중량%의 스테아르산, 8 내지 12중량%의 올레산, 62 내지 69.5중량%의 리놀산 및 4 내지 7중량%의 리놀렌산의 지방산 라디칼의 혼합물이고, 여기서 아실 라디칼 함량이 총 100%가 되도록 선택되고, 불포화 아실 라디칼의 비율은 아실 라디칼 총량에 대하여 75 내지 86중량%인 방법.
- 제8항에 있어서, 지방산 라디칼의 혼합물로서 1-아실 라디칼이 22 내지 26중량%의 팔미트산, 6 내지 9중량%의 스테아르산, 8 내지 12중량%의 올레산, 50 내지 54중량%의 리놀산 및 4 내지 6중량%의 리놀렌산을 함유하고, 2-아실 라디칼이 1 내지 2중량%의 팔미트산, 0 내지 1중량%의 스테아르산, 8 내지 12중량%의 올레산, 75 내지 85중량%의 리놀산 및 5 내지 8중량%의 리놀렌산을 함유하며, 여기서 1-및 2-위치의 아실 라디칼 함량은 각각 총 100중량%이고 불포화 아실 라디칼의 비율은 75 내지 86중량%인 방법.
- 제8항에 있어서, 특정 1,2-디아실-글리세로-3-포스포콜린이 추가로 1,2-디아실-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디아실-글리세로-3-포스포이노시톨, 1,2-디아실-글리세로-3-포스포세린 및 1,2-디아실-글리세로-3-포스포글리세롤과 같은 1,2-디아실-글리세로-3-포스페이트중 하나 이상을 20% 이하로 함유하는 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEP3346526.6 | 1983-12-22 | ||
| DE3346526A DE3346526C2 (de) | 1983-12-22 | 1983-12-22 | Pharmazeutisches Präparat zur therapeutischen Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR850004395A KR850004395A (ko) | 1985-07-15 |
| KR920003602B1 true KR920003602B1 (ko) | 1992-05-04 |
Family
ID=6217768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019840008219A KR920003602B1 (ko) | 1983-12-22 | 1984-12-21 | 류머티스 치료용 약제의 제조방법 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4687766A (ko) |
| EP (1) | EP0147735B1 (ko) |
| JP (1) | JPS60169420A (ko) |
| KR (1) | KR920003602B1 (ko) |
| AT (1) | ATE40793T1 (ko) |
| AU (1) | AU566974B2 (ko) |
| CA (1) | CA1234049A (ko) |
| DD (1) | DD233076A5 (ko) |
| DE (2) | DE3346526C2 (ko) |
| DK (1) | DK619484A (ko) |
| EG (1) | EG17137A (ko) |
| ES (1) | ES8707111A1 (ko) |
| FI (1) | FI83287C (ko) |
| GR (1) | GR82545B (ko) |
| HU (1) | HU193729B (ko) |
| IL (1) | IL73849A (ko) |
| IN (1) | IN162327B (ko) |
| MX (1) | MX159874A (ko) |
| NO (1) | NO166569C (ko) |
| NZ (1) | NZ210648A (ko) |
| OA (1) | OA07907A (ko) |
| PH (1) | PH21823A (ko) |
| PT (1) | PT79649B (ko) |
| ZA (1) | ZA849976B (ko) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5154930A (en) * | 1987-03-05 | 1992-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
| US5376381A (en) * | 1988-02-25 | 1994-12-27 | The Liposome Company, Inc. | Integrity protected gelatin |
| GB9212450D0 (en) * | 1992-06-11 | 1992-07-22 | Indena Spa | New derivatives of non-steroidal anti-inflammatory,analgesic and/or antipyretic substances,their use and pharmaceutical formulations containing them |
| GB9325445D0 (en) | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US5763422A (en) * | 1995-01-27 | 1998-06-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein |
| US5955451A (en) * | 1995-05-12 | 1999-09-21 | The University Of Texas System Board Of Regents | Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein |
| AUPN766496A0 (en) * | 1996-01-22 | 1996-02-15 | University Of New England, The | Method and composition for the potentiation of anti-inflammatory drugs |
| PL371626A1 (en) * | 2002-01-21 | 2005-06-27 | Vasogen Ireland Limited | Pharmaceutically acceptable phosphate-glycerol carrying bodies |
| WO2003090757A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Rudolf Perl | Pharmaceutical compositions of phospholipid derivatives |
| EA200600297A1 (ru) * | 2003-07-21 | 2006-08-25 | Васоджен Айеленд Лимитед | Лечение острого воспалительного состояния |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| FR2343481A1 (fr) * | 1976-03-11 | 1977-10-07 | Gerlich Norbert | Composition destinee a empecher les lesions des membranes biologiques et a regenerer ces membranes une fois qu'elles ont ete endommagees |
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| JPS54117034A (en) * | 1978-02-28 | 1979-09-11 | Nippon Shoji Kk | Treating agent for consciousness and perception motion disorder |
| DE2856333C2 (de) * | 1978-12-27 | 1983-09-22 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Oral einnehmbare Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung |
| DE2856339C2 (de) * | 1978-12-27 | 1985-12-05 | Fortuna-Werke Maschinenfabrik Gmbh, 7000 Stuttgart | Vorrichtung zum kontinuierlichen, automatischen Zustellen von Setzstockbacken zur Halterung eines Werkstückes auf einer Rundschleifmaschine |
| DE2914788A1 (de) * | 1979-04-11 | 1980-10-16 | Nattermann A & Cie | Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung |
| DE3047048A1 (de) * | 1980-12-13 | 1982-07-29 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Verfahren zur abtrennung von oel und/oder phosphatidylethanolamin aus diese enthaltenden alkoholloeslichen phosphatidylcholin-produkten |
| DE3047011A1 (de) * | 1980-12-13 | 1982-07-22 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Verfahren zur abtrennung von oel und/oder phosphatidylethanolamin aus diese enthaltenden alkoholloeslichen phosphatidylcholin-produkten |
| DE3047012A1 (de) * | 1980-12-13 | 1982-07-22 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Verfahren zur abtrennung von acylierten phospholipiden aus diese enthaltenden phosphatidylcholin-produkten |
| US4434163A (en) * | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Water-soluble benzothiazine dioxide salts |
| US4434164A (en) * | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Crystalline benzothiazine dioxide salts |
| DE3217315C2 (de) * | 1982-05-08 | 1986-05-22 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Arzneimittelzubereitungen mit einem Gehalt an Oxicam-Derivaten |
-
1983
- 1983-12-22 DE DE3346526A patent/DE3346526C2/de not_active Expired
-
1984
- 1984-12-06 NO NO844889A patent/NO166569C/no unknown
- 1984-12-10 PT PT79649A patent/PT79649B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 CA CA000469960A patent/CA1234049A/en not_active Expired
- 1984-12-13 EP EP84115358A patent/EP0147735B1/de not_active Expired
- 1984-12-13 DE DE8484115358T patent/DE3476734D1/de not_active Expired
- 1984-12-13 AT AT84115358T patent/ATE40793T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 AU AU36685/84A patent/AU566974B2/en not_active Ceased
- 1984-12-14 IN IN941/DEL/84A patent/IN162327B/en unknown
- 1984-12-18 IL IL73849A patent/IL73849A/xx unknown
- 1984-12-19 FI FI845019A patent/FI83287C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 GR GR82545A patent/GR82545B/el unknown
- 1984-12-20 DD DD84271295A patent/DD233076A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 NZ NZ210648A patent/NZ210648A/en unknown
- 1984-12-20 PH PH31618A patent/PH21823A/en unknown
- 1984-12-21 KR KR1019840008219A patent/KR920003602B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 ES ES538982A patent/ES8707111A1/es not_active Expired
- 1984-12-21 US US06/685,152 patent/US4687766A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-21 ZA ZA849976A patent/ZA849976B/xx unknown
- 1984-12-21 OA OA58484A patent/OA07907A/xx unknown
- 1984-12-21 DK DK619484A patent/DK619484A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-21 HU HU844806A patent/HU193729B/hu unknown
- 1984-12-21 MX MX8252A patent/MX159874A/es unknown
- 1984-12-22 JP JP59269684A patent/JPS60169420A/ja active Granted
- 1984-12-22 EG EG796/84A patent/EG17137A/xx active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4066756A (en) | Therapeutic compositions of 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxyl)propan-2-ol and aspirin or indomethacin | |
| US4684632A (en) | Formulation with special 1,2-diacylglycero-3-phosphocholines for the treatment of gastrointestinal disorders | |
| US4455298A (en) | Pharmaceutical preparations with gastro-protective action | |
| JPS62501908A (ja) | 薬理的組成物及びそれを含有する薬理的製剤 | |
| KR920003602B1 (ko) | 류머티스 치료용 약제의 제조방법 | |
| JP2856817B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JPS584720A (ja) | 鎮痛用医薬組成物 | |
| JP2003509373A (ja) | 固体脂質処方 | |
| AU756805B2 (en) | Solid pharmaceutical compositions containing miltefosine for oral administration in the treatment of leishmaniasis | |
| JPH0816051B2 (ja) | 徐放性坐剤 | |
| JP4519640B2 (ja) | 非ペプチドレニン阻害薬及び界面活性剤を含有する医薬製剤 | |
| CA2379313A1 (en) | Glycyrrhizin preparations for transmucosal absorption | |
| JPS6024767B2 (ja) | 腸溶性硬カプセル剤 | |
| CA1099641A (en) | Pharmaceutical composition containing chromone derivatives | |
| JPS6141896B2 (ko) | ||
| PT97988A (pt) | Processo para a preparacao de gemfibrozil amorfo e de composicoes farmaceuticas que o contem | |
| US4861591A (en) | Formulations for hygroscopic pharmaceuticals | |
| TW200405818A (en) | Side effect alleviator of diclofenac | |
| KR100740015B1 (ko) | 가용화된 탈니플루메이트의 연질캡슐제 조성물 및 그의제조방법 | |
| WO2005032516A1 (en) | Formulation and manufacturing process of self-microemulsified aceclofenac soft capsules | |
| IE46354B1 (en) | Pharmaceutical mixture containing an anti-inflammatory | |
| FR2539995A1 (fr) | Medicament a liberation programmee a base d'acide acetylsalicylique | |
| JPS607601B2 (ja) | 医薬用カプセル基剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| G160 | Decision to publish patent application | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |