PT97988A - Processo para a preparacao de gemfibrozil amorfo e de composicoes farmaceuticas que o contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores: Isaac Ghebre-Selassie e Uma Iyer, residentes nos Estados Unidos da América), para: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE GEMFIBRO-ZIL AMORFO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE 0 CONTEM".

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DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma nova forma física para o gemfibrozil.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

J 0 gemfibrozil, ou o ácido 5-(2,5--dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpentanóico, ê um agente anti-hiperlipoproteiné-mico bastante utilizado. Fisicamente este produto ê uma substância cristalina que funde na gama de 61 a 632C (hexano) e apresenta um ponto de ebulição de 158 a 1592 ^ ^ C. A sua dose diária típica é elevada, geralmente cerca de 1200mg, provavelmente devido à sua fraca solubilidade em água. Devido à dose ser tão elevada, tem sido consagrada uma investigação considerável para encontrar composições que possam reduzir o tamanho da forma de dosagem que deve ser administrada. Uma técnica alternativa é aumentar a biodisponibilidade do medicamento, permitindo assim uma redução na dosagem necessária. ACL , A Patente norte-americana n2 4 716 033 refere um adsorvato de medicamento contendo um medicamento, 1

incluindo entre outros o gemfibrozil, e um agente tensioactivo nele adsorvido. A Patente norte-americana n5 4 753 800 refere um adsorvato de medicamento contendo um medicamento, incluindo entre outros o gemfibrozil disperso numa cera alimentar nele adsorvido. A Patente norte-americana ns 4 814 354 refere composições farmacêuticas de um regulador de lípidos de tipo resina de permutação aniônica, tal como a colestiramina ou colestipol e gemfibrozil. A Patente norte-americana na 4 778 676 refere um sistema de libertação de confecção mastigável de colestiramina revestida e uma matriz para confeitaria. A Patente norte-americana na 4 816 264 refere um sistema de libertação oral possuindo uma parte inferior de um medicamento e um polímero de gelificação celulósico e uma membrana semi-permeável envolvendo o núcleo. A Patente norte-americana na 4 865 850 refere um processo para expelir gordura do sistema gastrointestinal por administração de partículas de colagénio não biodegradáveis possuindo receptores de gordura, incluindo entre outros o gemfibrozil, à sua superfície. A Patente EP-A 295 637 A2 refere composições farmacêuticas em que um componente regulador dos lípidos, incluindo entre outros o gemfibrozil, é combinado com um inibidor da acilCoA:colesterol aciltransferase. A Patente EP-A 261 693 AI refere um componente regulador de lípidos incluindo entre outros o gemfibrozil, que foi prê-tratado para torná-lo estável até a altura em que ele atinge a secção próxima dos intestinos. 0 documento PCT WO 88/05296 refere composições farmacêuticas em um componente regulador dos lípidos, incluindo entre outros o gemfibrozil, ê combinado com um inibidor da 3-hidroxi--3-metilglutaril coenzima A redutase. 2

DESCRigÃO PORMENORIZADA A presente invenção envolve uma nova forma física de gemfibrozil possuindo uma melhor taxa de dissolução e portanto uma maior biodisponibilidade. Em particular, refere-se ao ácido 5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpentanóico numa dispersão sólida homogénea com polivinilpirrolidona. Esta dispersão sólida não apresenta entalpia de transição durante a fusão. Assim em vez de demonstrar uma descontinuidadena entropia de transição de fases de sólido para líquido, como é característico das transições de fases de primeira ordem para sólidos que possuam um calor latente de fusão, a presente dispersão sólida apresenta essencialmente uma continuidade da entropia na transição de fases. Este facto é óbvio dos desenhos anexos em que: A figura 1 é uma curva obtida num calorímetro de varrimento diferencial (cal./min. em função de T) para o gemfibrozil cristalino, e A figura 2 é uma curva obtida no calorímetro de varrimento diferencial para o gemfibrozil refundido; e A figura 3 é uma curva obtida no calorímetro de varrimento diferencial análoga a uma dispersão sólida típica de gemfibrozil de acordo com a presente invenção. A percentagem em peso do ácido 5--(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpentanóico em relação à polivinilpirrolidona variará de cerca de 10:1 a 1:10, em particular de 2:1 a cerca de 1:2. Uma proporção preferida é de cerca de 1:1. A dispersão sólida ê facilmente preparada fundido o gemfibrozil cristalino, misturando a quantidade adequada de polivinilpirrolidona, e deixando arrefecer a mistura. A dispersão sólida arrefecida pode ser em seguida convertida em partículas por técnicas de moagem convencionais e as partículas são granuladas e formuladas, por exemplo, por enchimento de cápsulas convencionais , comprimindo para se obterem comprimidos, ou convertendo siplesmente numa forma de pó dispersável por adição dos excipientes habituais.

Alternivamente, a dispersão sólida pode ser preparada dissolvendo o gemfibrozil e a PVP (polivinilpirrolidona) na proporção pretendida num solvente orgânico convencional, e permi- 3

tindo que o solvente se evapore completamente. A dispersão sólida é aqui utilizada para representar a natureza física homogénea do material que deve ser distinguida das composições de matriz em que o ingrediente activo está localizado nas matrizes poliméricas, apresentando uma interface claramente distinguível entre os dois componentes. Tal como referido, este material ê homogéneo sem interfaces entre os componentes.

Dos estudos efectuados até agora, parece que a polivinilpirrolidona e o gemfibrozil são únicos na sua capacidade para formarem dispersões sólidas que não apresentam transições de fase de primeira ordem. Embora possam ser misturados vários outros materiais com o gemfibrozil cristalino, as misturas resultantes demonstram uma transição de fases de primeira ordem semelhante à observada com o material cristalino. A dispersão sólida é utilizada, quer sob a forma sólida quer em partículas, precisamente da mesma maneira como gemfibrozil cristalino, na formulação de composições farmacêuticas. Tal como é a seguir discutido, a dispersão sólida apresenta, contudo, uma taxa de dissolução significativamente aumentada, aumentando assim a biodisponibilidade.

Na formulação de composições farmacêuticas, podem ser combinados vários excipientes com a dispersão sólida. Estes excipientes incluem cargas de enchimento, tal como o amido, derivados da celulose, açucares e polissacáridos semelhantes; agentes de separação ou anti-adesão como por exemplo caulino, talco, trissilicato de magnésio, dióxido de silício, carbonato de cálcio e produtos semelhantes; plastificantes; estabilizantes; lubrificantes tal como o estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, dióxido de silício coloidal, ácido esteárico, polietileno glicol, e produtos semelhantes; agentes tensioactivos como por exemplo polisorbatos e lauril sulfato de sódio, e produtos semelhantes. 0 exemplo seguinte servirá para melhor explicar a natureza da invenção mas ele não deve ser encarado como sendo uma limitação do seu âmbito que é definido exclusivamente pelas reivindicações anexas. 4

EXEMPLO São aquecidas cera partes em peso do ácido 5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpentanôico num misturador com camisa de vapor até ele fundir. São em seguida adicionadas 100 partes em peso de polivinilpirrolidona e os dois são muito bem misturados. A dispersão sólida resultante é deixada arrefecer.

Esta dispersão sólida embora se torne líquida na gama de 55-602C não apresenta um ponto de fusão e não apresenta entropia de transição nesta transição de fases, como se mostra na figura 3. Pelo contrário, e como se mostra nas figuras 1 e 2, o material cristalino mesmo o que foi refundido apresenta um pico na curva de CVD (calorí-metro de varrimento diferencial) indicando uma transição de primeira ordem.

Na figura 1, por exemplo, aumentando a temperatura a uma taxa de 5,002C/minuto, obtêm-se um pico endotêrmico (correspondente ao calor de fusão) de 24,83 cal/grama entre 56,41SC e 68,312C.

De forma semelhante, como se mostra na figura 2, o gemfibrozil que fundiu e arrefeceu para resolidificar demonstra um pico endotêrmico de 24,41 cal/g entre 52,622C e 68,lleC (5,002C/min). Não ê observado um pico, contudo, para uma dispersão sólida 1:1 de gemfibrozil e polivinilpirrolidona, como se mostra na figura 3. (Pode reparar-se que a própria polivinilpirrolidona é térmicamente inactiva na gama ensaiada). A dispersão sólida anterior pode ser moída e utilizada também em composições farmacêuticas convencionais de gemfibrozil como por exemplo comprimidos, cápsulas, e formas em pó dispersável. A maior taxa de dissolução desta nova forma pode ser notada a partir dos dados seguintes em que o ácido 5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpentanóico cristalino é comparado com a dispersão sólida. 5

Claims (2)

1. Solubilidade (mcg/ral) Tempo Cristalino Dispersão sólida Uma hora 14.71 31.45 Duas horas 18.43 36.85 Vinte horas 21.30 54.92 Vinte e quatro horas 22.41 55.29 Como se pode ver do quadro anterior, a taxa de dissolução em água para a dispersão sólida ê de pelo menos duas vezes a do material cristalino. REIVINDICAÇÕES lê Processo para a preparação de ácido 5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpentanóico (gemfibrozil) amorfo sob a forma de uma dispersão homogénea sólida em polivinilpirrolidona em que a proporção em peso de ácido 5-(2,5-dimetilfanoxi)-2,2-dimetilpenta-nóico em relação à polivinilpirrolidona é de cerca de 10:1 a cerca de 1:10 e cuja dispersão não revela entalpia de transição por fusão, caracterizado por se fundir gemfibrozil cristalino, misturar-se a quantidade adequada de polivinilpirrolidona, e deixar-se arrefecer a mistura.
2. 2- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido 5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetil-pentanóico amorfo sob a forma de uma dispersão homogénea sólida em polivinilpirrolidona em que a proporção em peso de ácido 5-(2,5-dimetilfe-noxi)-2,2-dimetilpentanóico em relação à polivinilpirrolidona ê de cerca de 2:1 a cerca de 1:2. 6 35 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido 5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetil-pentanôico amorfo sob a forma de uma dispersão homogénea sólida em polivinilpirrolidona em que a proporção em peso de ácido 5-(2,5-dimetilfe-noxi)-2,2-dimetilpentanóico em relação à polivinilpirrolidona é de cerca de 1:1. 4- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o ácido 5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetil-pentanóico amorfo sob a forma de uma dispersão homogénea sólida em polivinilpirrolidona com a forma de partículas. 55 Processo para a preparação de uma composição farmacêutica oral caracterizado por se incorporar como ingrediente activo antihiperlipoproteinêmico o ácido 5-(2,5-dimetilfenoxi)--2,2-dimetilpentanoico quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmacêuticamente aceitável. 65 Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter a composição farmacêutica oral sob a forma de um comprimido, cápsula, ou na forma de um pó dispersável. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 15 de Junho de 1990, sob o n^ de série 539,160. Lisboa, 14 de Junho de 1991

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