PT97970A - Processo para a preparacao de composicoes melhoradas de acido 5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpentanoico (gemefibrozil) - Google Patents

Description

Descrição referente à invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, Industrial e comercial, estabelecida era 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores: Isaac Ghebre— -Sellassie e Mahdi B* Fawzi, residentes nos E.U.A·), para: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES MELHORADAS DE ACIDO 5-(2»5-DIHETILFEN0XI)-2f2--DIMETILPENTANOICO_( GEMFIBROZIL ) w. D E S'C R I 0 X 0

ANTECEDENTES O gemf ibrozil, ou ácido 5-(2,5-dÍmetil— fenoxi)-2,2-dimetilpentan6ico, ê um agente anti-hiperlipoproteinêmico largamente utilisado. Sob, o ponto de vista físico, este produto químico apresenta-se como uma substância cristalina com um ponto de fusão entre 612 e 632 c (hexano) e exibe um ponto de ebulição de 158-159B(0,02) C. 0 produto revela-se não higroscôpico e em geral compatível com os excipientes farmacêuticos vulgares, tendo no entanto um solubilidade em água quase nula· Isto revela-se particularmente nítido em meio fortemente ácido (tal como o que se encontra no estômago) dado que o seu pka é de 4,7. A dose diária é tipicamente elevada, em geral cerca de 1200 mg, provávelmente por causa da muito reduzida solubilidade em água· Esta dose ê dum modo geral administrada utilizando por exemplo, duas cápsulas de 300 mg ou um único comprimido de 600 mg, sendo a administração, em ambos os casos, feita 2 vezes por dia. ACL · 1

_ A presente invençio refere-se * aelhors- «entoe das formulaçSes à base de gesfibrozil que melhora* o perfil de diasoluçSo do referido composto. conseguindo-se deste sodo aumentar os nivele do f&rsaeo no sangue» após adainistraçSo orai· Λ patente norte-americana 4.716.033 proporciona um adsorbato de medicamento com silicato de magnésio e alumínio contendo um medicamento* incluindo Inter alia o gemfibrozil, e um agente teneio-activo* nele adsorvído* A patente norte-americana 4.753.800 proporciona um adsorbato de medicamento que contém um medicamento, incluindo Inter alia o geafibrozil, sob forma dispersa mm cera adequada para ingestSo na qual se encontra sdsorvido. A patente norte-americana 4.814.354 proporciona composições farmacêuticas de um regulador lipídico de resinas de permuta de sniSea· teia como a colestiraaina ou o colestipol, e o geafibrozil. A patente norte-americana 4.778.676 proporciona um cisterna de libertação para mascar, feito com coleetiraaina revestida e com uma matriz prfipria paro confeitaria· A patente norte-americana 4.816.264 proporciona um sistema oral de libertaçfo com um nficleo central de medicamento e um polímero celulfisico geliflcanta e uma membrana semi--permeável envolvendo esse nficleo. A patente norte-americana 4.865.850 proporciona ua método de expulsar gorduras do traeto gastro-intestinal pela adminietraçfio de partículas de oolagénio nio biodegradáveis com receptoree paro as gorduras, incluindo inter alia o gemfibrozil, nas sues superfícies. 0 pedido de patente europeia n* 295.637 A-2 proporciona compoeiçSes farmacêuticas em que um agente regulador dos lípidoe» incluindo inter alia o gemfibrosil. é combinado com um • inibidor da acii-tranaf erase do colesterolsacilCoA, 2

0 pedido de patente europeia n* 265.693 AI proporciona uat componente regulador dos lípides Incluindo inter allft o gemfibroxil» que foi prêviamente tratado de modo a ser tomado estável até ao momento m que alcance a porção proximal do intestino. A patente PCT HO 80/05296 proporciona composiçóee farmacêuticas ea que um coaponente regulador do* lípidos, incluindo inter alia o geafibrozil, é combinado com um inibidor da 3-hidroxi~3-metilglutaril reduetase da coenzima A*

Ac cápsulas comercialmente disponíveis de gemfibrosil eonté* uma pequena quantidade de lauril sulfato dia sódio, tipicamente menos que G,2%. As pastilhas comprimidas de gsafibrozll que se encontram comercialmente disponíveis contém quantidades um pouco superiores a esaa, mas inferiores e 1%, por exemplo, 0,7%.

DggCRICXO PORMENORIZADA A presente invençáo baseiaHse na descoberta de que quando se mistura gamfibrozll com la djt (em peso de gemfibrozil) de um agente tensio-activo farnac8utic*!*«nte aceitável que tenha um valor de equilíbrio de distribuição hidrofllico / lipofílico (**SHL*1) compreendido entre 10 & 50 aproximadcunente, veriflca-ee existirem melhorias significativas na velocidade de dissoluçlo tanto em meios ácidos como em meios alcalinos.

Os agentes tensio-activos farmacêutica-mente aceitáveis, que têm um valor KHI» maia favorável, compreendido entre 10 e 50, incluem os poliesorbatos, os derivados plurónlcos, os saís de metais alcalinos derivados de sulfatos de alcoóis gordos, como por exemplo o lauril-eulfato de sódio, os sais de ácidos gordos tais como o oleato de sódio e o oleato de trietanolamina, e semelhantes. A lista seguinte enumera exemplos típicos de agentes tensio-activos e oe seus valores de T3HL 3

Agente tensio-activo E.ík Pluronic F 86 29,0 Oleato de s6dio 18,0 Tween 20 16,7 Tween 40 15,6 Tween 80 15,0 Tween 60 14*8 Tween 21 15,3 Oleato de trietanolaeina 12,0 Tween 85 11,0 Tween 65 10,5 Tween 81 10,0 A proporçSo preferida iraria aproainada-mente entre 1% e 2% de agente tensio-ectivo· Além disso, o agente teneio--aetivo fsrmacXutieaaente aceitável deverá ter de preferência um valor EHL que se eitue entre 15 « 40 cproxitrmtíamente*

Dum modo geral, a quantidade indicada do agente teneio-eetivo S dissolvida na quantidade de água em filtima an&liee neceeairia pare a granulaçXo do gemfibrozil· 0 gemfibrosil» em conjunto com quaisquer outros excipientes que devem ser granulados, como o diôxido de silício, o amido de hidroxípropil celulose, e outros produtos do mesmo tipo, $ entXo granulado nossa soluçXo aquosa· Ap5a & granulaçXo e a secagem, quaisquer outro» ingredientes secos, como per exemplo o amido mlcrocristalino, os lubrificantes como o estearato de cálcio, difixido de silico adicional, e outros produtos do meemo tipo, eXo acrescentados e misturados e a mistura obtida sujeita a compres-sSo pera formar pastilhas· A formulsçXo seguinte $ típicas gemflbrozil ···*·····«····*···«··· 600,00

Diáxido de eilíco *·«·*······«*··, 12,00

Hldroxipropil-celulose ........... 16,00

Amido 1551 prf-gelatinixado .···,. 141,00

Os componentes seguintes, incluindo o ingrediente actívo e os aditivos para a granulaçSo, sfio triturados e crivados através de ua crivo de calibre o e misturados com 141,0úg * do amido prá-gelatinixado 1551. Depois fas-sc a granulaçXo deste mistura • com uma soluto do agente teneio-activo escolhido (adiante indicado) 4 m 100 »1 de água purificada USP. Seca-se a granulaçlo, combina»»*# coa 10*00 g adicionais de diéxido de eillco, trituraHM» d* «ove através de ua crivo Fitsmill n* 2* rh e depois «istura-se com 64,80 « 4e celulose granular microcristalina e 10,00 g de estearato de cálcio*

Utilisando depois aliqotas de 860 mg e moldes cortantes (de compressáo) elípticos de 0,74*x 0,360* efectua--se o corte de pastilhas coe uma duresa de 12 a 1G kp e calibre de 0,75 ma*

Os comprimidos preparados pelo processo anterior foram testados para se avaliar a sua velocidade de díssoluçSo em vários meios de dissoluçáo: ácido clorídrico 0,1 TI, tsmpfto fosfato 0,05 M para dois valores diferentes de pH (5,5 e 7,4) e tampSo de fosfato a 0,2 M a pH 7,4· CH» resultados obtidos foram os seguintes: (1) ácido clorídrico 0,1 H

Polissorbato 80

Tempo Quantidade de agente tensio-actlvo (minutos) 0,056 0,5% % Dissolvida 1*096 2.056 5 0.3 0.0 1.4 1.7 10 0.5 1.0 1,8 2.2 2u> 0.8 1*3 2.2 2.5 30 1.2 1.5 2.3 2.6 40 1.5 1.7 2.4 2.7 50 1.7 1,9 2.5 2.7 60 1.9 2.0 2.5 2,7 5

Lauril-sulfato de sódio

Tempo Quantidede de agente tenso-actlvo (minutos) 0,0* 0.5% % Dissolvida 1*0» 2,0» 5 0*3 1.0 0.5 1.5 10 0.5 1.1 1.1 1,9 20 0,8 1.6 1.7 2.2 30 1.2 2.0 2.0 2.2 40 1.5 2.1 2.2 2.3. 50 1.7 2.2 2.3 2.3 €0 1.9 2.4 2,3 2,3 (2) TaapSo foefato 0f05M (pH 5.5)

Polisaorbatò 80

Tempo Quantidade da agente tensio-ectivo (minutos) 0.0» 0,5» 1,0» 2.0» % Dissolvida 5 0.13 0,6 3,9 8.0 10 0,7 0.7 6,5 10.5 20 1,9 3,6 9*4 11,7 30 3.2 5,3 10*6 11.9 40 4*4 6,8 11*2 12.1 50 5.5 8,0 11.3 12.1 60 6.4 8*9 11,5 12,1 Lauril-eulfato de S$dio Tempo Quantidade de agente tensio-activo (minutos) 0*0» 0,5» 1.0» 2.0» % Dissolvida 5 0.1 1,8 1.4 5.4 10 0.7 2.1 2.8 7,6 20 1.9 3.4 5*1 9.7 30 3,2 4,6 7.0 10.6 40 4*4 5.8 8*3 11.0 50 5.5 6,8 9.3 11.2 60 6*4 7.7 9.9 11.3

(3} TampSo fosfato 0»5M (pH 7,4}

Poliasorbato 80 lespo Quantidade de agente tensio-activo (minutos) 0.0¾ 0,3* 1,0* * Dissolvida 2.0* 5 12.2 23,9 57.5 82.3 10 23,8 44.0 78.9 98,0 20 43*3 69,0 94,6 99*5 30 38.3 83.7 98.4 100.0 40 69.1 92.5 99,4 100,0 30 77.0 97.7 100,0 100.0 60 82.9 100.6 100,0 100.0

LauriX-eulfato de s$dio

Tampo Quantidade de agente tensio-activo (minutos) 0.0* 0.5* 1.0% * Dissolvida 2,0* 5 12.2 22*1 27.8 68.2 10 23.8 42.4 51.9 86.5 20 43.3 69,0 80.1 100,0 30 58.5 83.5 92.6 100.0 40 69.1 97,4 100.0 30 77.0 95.1 100.0 100.0 60 82.9 97.2 100,0 100,0 (4} TaapSo fosfato 0,2K (pH 7,4}

Polissorbeto 80

Tempo Quantidade de agente tensio-activo (minutos) 0.0* 0.5* 1.0* % Dissolvida 2.0* 5 17.9 21.6 62.1 87.7 10 33.0 42,0 84.3 96.2 20 56.8 68.7 97,3 100.0 30 73.1 84, 4 99,6 100,0 40 83.7 92.9 100.0 100.0 50 90.8 97.6 100.0 100.0 60 95*4 100.0 loo.o 100,0 7

Claims (7)

1. Lauril-eulfato de sâdio Tempo Quantidade de agente tenaie-activo (minutos) 0.0¾ 0.5¾ 1.0% % Biseolvida 2*0% 5 17.0 30.5 46.3 82.0 10 33*0 56.4 74.4 91.5 20 56*8 85*0 94*5 100.0 30 73.1 95.0 9D.7 100.0 40 83.7 98*4 99*7 100.0 50 90.8 99.7 XÔO.0 100*0 60 95.4 100.0 100.0 100.0 Como ee pode verificar peloe dadoe anteriores· a incorporaçáo do agente tensio-activo aumenta significativa» mente, a velocidade de diaaoluçSo de formulaçSes genéricamente idinticae nu» intervalo aeplo de valores de pH* RIIYIliSICAcSlS 1» Processo para a preparaçáo de uma eoepoeíçlo oral melhorada de ácido 5~{2»5H3imetilfenoal)-2>2~dimetÍlpen-tanÔico (gemfibroxíi), caracterizado por ss incorporar gemfibrozil misturado com 1 · 456 em peso do gemfibrozil, da um agente tensio-activo farmactuticamente aceitável possuindo um valor de equilíbrio hidrofílieo-~ lipoflllco {EHX.} compreendido entra 10 e 50 aproximadaaente*
2. 2* Processo de acordo com a reivindicaçio 1, caracterizado por a quantidade de agente tenaio-aetivo estar compreen-dida entre 1 e 2% aproximadamente.
3. 3* Processo de acordo com a reivlndiçaçSo 1, caracterisado por o agente tensio-aetivo faroacSuticamente aceitável possuir u* valor de SHL compreendido entre 15 t 40 aproxieadamente.
4. 4» Processo de acordo com a reivindicação 1, csrscterisado por o agente tensio-aetivo faraaeáuticamente aceitável ser um poli-eorbato.
5. 5» Processo de acordo con a reivindlcaçio 1» caracteriaado por o agente tensio-activo fareaefuticsaente aceitável eer um sal de metal alcalino de m sulfato de alcoál gordo,
6. 6* Processo de acordo coe a reivindicação 5, caraeterlxado por o agente tensio-activo faraacSutioanents aceitável ser lauril sulfato de sódio.
7. 7» Processo para a preparado de ua pastilha de gemfibrosil caraeterido por se incoxporar uma coapoelçlo oral de gemfibrosil guando preparada de acordo coa as relvindicaçSee anteriores* A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano, apresentado ea 15 de Junho de 1990, sob o nGnero de série 539,158, Lisboa, 14 de Junho de 1991

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