JPH08502516A - 安定な徐放性経口投与組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規なポリマーマトリックスコア中の鼻うっ血除去薬プソイドエフェドリンまたはその塩、たとえば硫酸プソイドエフェドリン、およびそのコア上の、非鎮静作用性抗ヒスタミン薬ロラタジンを含有するフィルムコーティングを含有する、フィルムコーティングされた徐放性経口投与組成物、ならびに本組成物を上部呼吸器系疾患および鼻うっ血に付随する徴候および症状を示す患者の治療に使用することが開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 安定な徐放性経口投与組成物 発明の背景 本発明は、新規なポリマーマトリックスコア中の鼻うっ血除去薬プソイドエフ ェドリン、およびそのコア上の、非鎮静作用性抗ヒスタミン薬ロラタジン（ｌｏ ｒａｔａｄｉｎｅ）を含有するフィルムコーティングを含有する、フィルムコー ティングされた徐放性（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）経口投与組成物に 関するものである。本発明の経口投与組成物は、風邪、上部呼吸器系疾患（ｕｐ ｐｅｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｅｓｅａｓｅ）、アレルギー性鼻炎および 鼻うっ血に付随する徴候および症状を示す患者の治療に有用である。 ロラタジンは米国特許第４，２８２，２３３号明細書に非鎮静作用性抗ヒスタ ミン薬として示され、たとえば季節性アレルギー性鼻炎の症状、たとえばくしゃ みおよび痒みの治療に際して抗アレルギー薬として有用である。 プソイドエフェドリンおよび薬剤学的に受容しうる酸付加塩、たとえばＨＣｌ またはＨ₂ＳＯ₄の塩は、鼻うっ血の治療に有効である安全な療法薬として当業者 に認められた交感神経作用薬であり、アレルギー性鼻炎に付随する鼻うっ血の治 療のために一般に経口的に、抗ヒスタミン薬と同時に投与される。たとえばマト リックスコア中のロラタジン５ｍｇおよび硫酸プソイドエフェドリン（”ＰＥＳ ”）１２０ｍｇのリピタブ（ｒｅｐｅｔａｂ）錠剤製品が得られ、その場合ＰＥ Ｓはリピタブ錠剤のコーティングとバリヤーコーティングされたコアとの間に均 等に分布しており、ロラタジンはすべてコーティング中にある。このリピタブ錠 剤を胃内に見られるような０．１Ｎ ＨＣｌ溶液に撹拌下に装入すると、リピタ ブ錠剤コーティング中に存在するすべてのＰＥＳおよびすべてのロラタジンが、 撹拌された酸性媒質中に１時間以内に溶解する。コア上のバリヤーコーティング が耐酸性である場合、コア中のＰＥＳは酸性媒質中に全く溶解しない。コアコー ティングを溶解して、残り５０％のＰＥＳを５時間にわたって放出するためには 、塩基性媒質（模擬の腸液）が必要である。このリピタブ製剤は、有効性を得る ためには１日２回の投与が推奨されている。米国特許第４，９９０，５３５およ び５， １００，６７５号明細書には、１日２回投与型の持続放出コーティング錠が示さ れており、その場合錠剤コーティングはロラタジン、親水性ポリマーおよびポリ エチレングリコールからなり、錠剤コアはアセトアミノフェノン、プソイドエフ ェドリンまたはその塩、膨潤性の親水性ポリマー、および薬剤学的に受容しうる 賦形剤からなる。この１日２回投与型の持続放出錠剤または１日２回投与型のリ ピタブ錠剤のいずれによっても、本発明の１日１回投与型の経口投与組成物は自 明ではなく、または開示されることもない。 ロラタジンープソイドエフェドリン１日１回投与型製剤の配合物の開発に成功 することが望ましいが、それにはロラタジンの安全性および有効性を維持しなが らプソイドエフェドリン成分につき１２時間以上、好ましくは少なくとも１６時 間という長期間にわたる放出速度プロフィルを達成することが必要であろう。非 鎮静作用性抗ヒスタミン薬をプソイドエフェドリンと共に含有する製剤、たとえ ばセルダン（Ｓｅｌｄａｎｅ）−Ｄ［テルフェナジンおよびプソイドエフェドリ ンのプレスコーティング製剤］およびヒスマナール（Ｈｉｓｍａｎａｌ）−Ｄ［ プソイドエフェドリン粒（ｐｒｉｌｌ）と別個のアステミゾール錠剤の組み合わ せ］が知られているが、これによって本発明の徐放性組成物が自明のものとはな らない。さらにテルフェナジン製剤およびアステミゾール製剤をヒトに投与する と、不整脈を含めた不都合な作用を生じることが見出され、これらの不整脈の発 生はテルフェナジン製剤もしくはアステミゾール製剤を他の薬物、たとえばケト コナゾールおよびエリスロマイシンと同時投与した場合、または非鎮静作用性抗 ヒスタミン薬を過剰投与した場合に増加した。 患者の承諾（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）を得やすくするためには、風邪、上部呼 吸器系疾患、アレルギー性鼻炎および鼻うっ血に付随する徴候および症状の治療 、処置および／または緩和のために１日１回投与方式で使用する際に有効かつ安 全である除放性経口投与ロラタジン−プソイドエフェドリン組成物を得ることが 望ましいであろう。 発明の概要 本発明者らは、特定のポリマーマトリックス中にプソイドエフェドリン塩、好 ましくは硫酸プソイドエフェドリンを含有するコア錠剤上にロラタジンのフィル ムをコーティングすることにより、ロラタジンの即時放出、およびマトリックス コアからの硫酸プソイドエフェドリンの、１２時間以上の期間にわたる緩徐な放 出が得られることを見出した。 従って本発明は、下記を含むフィルムコーティングされた除放性経口投与組成 物を提供する： ａ．下記を含むマトリックスコア： ｍｇ／コア 硫酸プソイドエフェドリン １２０−３６０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ １００，０００ｃｐｓ １６０−４８０ エチルセルロース ４０−１２０ 二塩基性リン酸カルシウム・２水和物 ５６−１６４ ポビドン ２０−６０ 二酸化ケイ素 ６−１２ および ステアリン酸マグネシウム ２−６ マトリックスコア重量範囲： ４００−１２００ｍｇ ならびに ｂ．該コア上の下記を含むコーティング： ｍｇ／錠剤 ロラタジン ５−１５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６ｃｐｓ １７−５０ ポリエチレングリコール ４００ ０．２５−５．０ ポリエチレングリコール ３３５０ ３．４−１０．２ おおよそのコーティング重量範囲： ２６−８０ｍｇ おおよその組成物（マトリックスコア およびコーティング）重量範囲： ４２６−１２８０ｍｇ 好ましい観点においては、本発明は下記を含むフィルムコーティングされた除 放性経口投与組成物を提供する： ａ．下記を含むマトリックスコア： ｍｇ／コア 硫酸プソイドエフェドリン ２４０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ １００，０００ｃｐｓ １６０−４８０ エチルセルロース ４０−１２０ 二塩基性リン酸カルシウム・２水和物 ５６−１６４ ポビドン ２０−６０ 二酸化ケイ素 ６−１２ および ステアリン酸マグネシウム ２−６ おおよそのマトリックスコア重量範囲： ５２４−１０８２ｍｇ ならびに ｂ．該コア上の下記を含むコーティング： ｍｇ／錠剤 ロラタジン １０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６ｃｐｓ １７−５０ ポリエチレングリコール ４００ ０．２５−５．０ ポリエチレングリコール ３３５０ ３．４−１０．１５ おおよそのコーティング重量範囲： ３１−７５ｍｇ おおよその組成物（マトリックスコア およびコーティング）重量範囲： ５５５−１１５７ｍｇ より好ましい観点においては、本発明は下記を含むフィルムコーティングされ た除放性経口投与組成物を提供する： ａ．下記を含むマトリックスコア： ｍｇ／コア 硫酸プソイドエフェドリンＵＳＰ（米国薬局方） ２４０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ ＵＳＰ １００，０００ｃｐｓ ３２０ エチルセルロースＮＦ（国民医薬品集）タイプ７ ８０ 二塩基性リン酸カルシウムＵＳＰ・２水和物 １０８ ポビドンＵＳＰ ４０ 二酸化ケイ素ＮＦ ８ および ステアリン酸マグネシウムＮＦ ４ おおよそのマトリックスコア重量： ８００ｍｇ ならびに ｂ．該コア上の下記を含むコーティング： ｍｇ／錠剤 ロラタジン、微粒状 １０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ＵＳＰ ６ｃｐｓ ３３ ポリエチレングリコール ４００ ＮＦ ０．６７ ポリエチレングリコール ３３５０ ＮＦ ６．７５ 着色剤分散液（固体） ６．２５ おおよそのコーティング重量： ５７ｍｇ おおよその組成物（マトリックスコア およびコーティング）重量： ８５７ｍｇ 発明の詳細な記述 本発明者らは、ポリマーマトリックスコア中の特定量のプソイドエフェドリン 塩、好ましくは硫酸プソイドエフェドリン、およびコア上の即時放出性ポリマー フィルムコーティング中の特定量のロラタジンを含む特定の成分を含有する、新 規な経口投与組成物を見出した。本発明の経口投与組成物は、（１）ロラタジン の１日１回投与効果を維持する全量のロラタジンの即時放出（すなわち患者に経 口投与したのち１時間以内）、（２）マトリックスポリマーカバーからの経口投 与後少なくとも１２時間、好ましくは１２−１６時間、より好ましくは少なくと も１６時間にわたる硫酸プソイドエフェドリンの緩徐な放出、（３）患者の承諾 を得やすくするのに妥当な投与サイズ、および（４）少なくとも２４カ月の保存 寿命を提供する。 本発明の経口投与組成物の開発に際して、特定のポリマー、およびポリマーマ トリックスコアに対するそれらのポリマーの特定の比率の選択が、少なくとも１ ２時間、好ましくは１２−１６時間、より好ましくは少なくとも１６時間という 硫酸プソイドエフェドリンの目的とする長い放出期間を達成するために重要であ ることが見出された。たとえばマトリックスコア中のポリマーとして４，０００ ｃｐｓまたは１５，０００ｃｐｓのヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用 すると、硫酸プソイドエフェドリン投与に関するこの少なくとも１６時間という 、より好ましい長い放出期間は得られなかった。本発明者らは、マトリックスコ アに含有させるために特定の重量比の３種類の特定のボリマーを選択することに よって初めて、目的とするプソイドエフェドリン放出プロフィルが達成されるこ とを見出した。（１）４重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ ＵＳＰ １００，０００ｃｐｓを、（２）１重量部のエチルセルロースおよび （３）１／２重量部の二次結合剤としてのポビドンを組み合わせることによって 初めて、少なくとも１６時間というマトリックスコアからの硫酸プソイドエフェ ドリンの、より好ましい徐放プロフィルが達成された。マトリックスコアは特定 量の二酸化ケイ素を滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）として、またステアリン酸マグネシ ウムを滑沢剤として含有しうる。錠剤硬度２２±６ストロング−コブ単位（Ｓｔ ｒｏｎｇ−Ｃｏｂｂ Ｕｎｉｔ）（ＳＣＵ）は比較的高い水準の滑沢剤（６ｍｇ ／錠剤）によって大幅に影響されることはないが、二次結合剤としてのポビドン １重量部に対して滑沢剤１／１０重量部に滑沢剤水準を維持することが好ましい 。 ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０はフィルムコーティング中でフ ィルム形成剤として作用し、ポリエチレングリコールは可塑剤として作用する。 使用しうる他の適切なフィルム形成性ポリマーには、ヒドロキシプロピルセルロ ース、メチルヒドロキシエチルセルロース、およびナトリウムカルボキシメチル セルロースが含まれる。 本発明の経口投与組成物は、錠剤が標準的な包装で２−３０℃において周囲環 境に保存される限り、２４カ月以上、たとえば最高３６および４８カ月の保存寿 命をも備えている。 錠剤コアの調製に際しては、ポビドンをアルコールおよび水の混合物に溶解す る。硫酸プソイドエフェドリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ ＵＳＰ １００，０００ｃｐｓ、エチルセルロースおよび二塩基性リン酸カルシ ウムを、ポビドンを含有するアルコール性水溶液とブレンドし、顆粒化する。こ の顆粒を微粉砕し、乾燥減量０．５−２．０％にまで乾燥させる。 乾燥した顆粒を微粉砕し、必要量の二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシ ウムとブレンドする。最終ブレンドを圧縮して、好ましい錠剤形状の経口投与組 成物を製造する。 コーティングは普通は下記の様式で錠剤コアに付与される： コアを適切なコーティングパンに装填する。ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス２９１０ ＵＳＰ、およびポリエチレングリコール３３５０ ＮＦの水分散液 をコアに付与する。次いでこれらのサブコーティングされたコアを、ロラタジン 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ＵＳＰ、ポリエチレングリコ ール３３５０ ＮＦ、および白色着色剤分散液の分散液でコーティングする。こ れに続いてヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコール ４００ ＮＦを含有する艶出しコーティング分散液を付与する。次いでコーティ ングされた錠剤に商標を印刷し（黒色インキで）、２−３０℃の温度で周囲環境 に保存するためにプラスチックボトルおよびブリスター内に包装する。 実施例１ この例は本発明の好ましい経口投与組成物の調製を示す。成分およびその詳細 な量を下記に挙げる。 １．錠剤コア Ａ．調製法 １．ポビドンをアルコールおよび水の混合物に溶解する。 ２．硫酸プソイドエフェドリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０ ８、エチルセルロースおよび二塩基性リン酸カルシウム・２水和物を、適切な混 合ボウル内で混和し、ブレンドする。 ３．工程２で得たブレンドを工程１で得た溶液と共に顆粒化する。この湿潤顆 粒をスクリーンに導通する。 ４．顆粒を、水分残量またはこれに類するものにより測定して乾燥減量０．５ −２．０％にまで乾燥させる。 ５．乾燥顆粒をスクリーンに導通する。 ６．乾燥、微粉砕した顆粒に必要量の二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネ シウムを添加し、ブレンドする。 ７．ブレンドを適切な錠剤プレスで圧縮する。 圧縮操作に際して、コアの代表試料を取り出し、中間試験を実施する。 このコアマトリックスは下記の規格に適合する： 重量：８００±５％（ｍｇ） 厚さ：７．１１２±０．２５４ｍｍ（０．２８０±０．０１０インチ） 硬度：２２±６ストロング−コブ単位 コアを下記の様式でコーティングする： Ａ．コーティング分散液および溶液の調製 １．サブコーティング溶液 （１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ ２９１０およびポリエチレ ングリコール３３５０を高温の精製水の一部に分散させる。 （２）残部の精製水を添加し、この溶液を室温に冷却させる。 ２．有効コーティング分散液 （１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ ２９１０、およびポリエチ レングリコール３３５０を高温の精製水の一部に分散させる。さらに水を添加し 、この分散液を室温に冷却させる。 （２）ロラタジンを室温の精製水の残部に分散させる。ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース／ポリエチレングリコール分散液（工程１）と混和する。 （３）白色着色剤分散液を添加する。均一になるまで混合する。 ３．艷出しコーティング溶液 （１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ ２９１０、およびポリエチ レングリコール４００を高温の精製水の一部に分散させる。 （２）残部の精製水を添加し、この溶液を室温に冷却させる。 Ｂ．錠剤コアのコーテイング （１）必要量の錠剤コアを適切なコーティングパンに装填する。 （２）サブコーティング溶液を付与する。 （３）有効コーティング分散液を定量的に付与する。 （４）艶出しコーティング溶液を付与する。 Ｃ．商標の印刷 （１）コーティングされた錠剤に黒色印刷インキで商標を印刷する。 錠剤コアおよびコーティングの好ましい組成を下記に挙げる：錠剤マトリックスコア ｍｇ／コア 硫酸プソイドエフェドリンＵＳＰ ２４０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ ＵＳＰ １００，０００ｃｐｓ ３２０ エチルセルロースＮＦ タイプ７ ８０ 二塩基性リン酸カルシウムＵＳＰ・２水和物 １０８ ポビドンＵＳＰ ４０ 二酸化ケイ素ＮＦ ８ ステアリン酸マグネシウムＮＦ ４ おおよそのマトリックスコア重量： ８００ｍｇ錠剤コーテイング ｍｇ／錠剤 ロラタジン、微粒状 １０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ＵＳＰ ６ｃｐｓ ３３ ポリエチレングリコール ４００ ＮＦ ０．６７ ポリエチレングリコール ３３５０ ＮＦ ６．７５ 着色剤分散液（固体） ６．２５ 印刷インキ −− おおよそのコーティング重量： ５７ｍｇ おおよその錠剤（マトリックスコア およびコーティング）重量： ８５７ｍｇ 実施例１の錠剤のインビトロ溶解プロフィルを、撹拌された０．１Ｎ ＨＣｌ 溶液中で３７℃において（１時間目）、およびその後（さらに１５時間）撹拌さ れたｐＨ７．５のリン酸緩衝液中で３７℃において測定した。コーティング中の ロラタジンは最初の１時間以内に溶解し、コア内の硫酸プソイドエフェドリンの 全量は少なくとも１６時間にわたって徐々に浸食および溶解メカニズムにより放 出された（下記の表Ａ参照）。 硫酸プソイドエフェドリンの代わりに、うっ血除去薬として有効な量の薬剤学 的に受容しうる他のプソイドエフェドリン塩、たとえばプソイドエフェドリンク ロリドを用いた場合にも、同様な結果が期待される。 表Ａ 実施例１の徐放性錠剤からの ロラタジンおよび硫酸プソイドエフェドリン（“ＰＥＳ”）の インビトロ溶解プロフィル 溶解した％ 期間（時間） ロラタジン ^a ＰＥＳ ^b １ ９７ ２５ ２ − ３７ ４ − ５３ ６ − ６４ ８ − ７４ １０ − ８２ １２ − ８８ １６ − ９６ ａ媒質：1000ｍｌ 0.1Ｎ ＨＣｌ，37℃；ＵＳＰパドル，100ｒｐｍ；平均12錠 ｂ媒質：1000ｍｌ 精製水，37℃；ＵＳＰパドル，100ｒｐｍ；平均12錠

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記を含むフィルムコーティングされた除放性経口投与組成物： ａ．下記を含むマトリックスコア： ｍｇ／コア 硫酸プソイドエフェドリン １２０−３６０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ １００，０００ｃｐｓ １６０−４８０ エチルセルロース ４０−１２０ 二塩基性リン酸カルシウム・２水和物 ５６−１６４ ポビドン ２０−６０ 二酸化ケイ素 ６−１２ および ステアリン酸マグネシウム ２−６ マトリックスコア重量範囲： ４００−１２００ｍｇ ならびに ｂ．該コア上の下記を含むコーティング： ｍｇ／錠剤 ロラタジン ５−１５ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６ｃｐｓ １７−５０ ポリエチレングリコール ４００ ０．２５−５．０ ポリエチレングリコール ３３５０ ３．４−１０．２ おおよそのコーティング重量範囲： ２６−８０ｍｇ おおよその組成物（マトリックスコア およびコーティング）重量範囲： ４２６−１２８０ｍｇ ２．上部呼吸器系疾患および鼻うっ血に付随する徴候および症状を示す患者の 治療方法であって、該患者に請求項１に記載の経口投与組成物を投与することを 含む方法。 ３．２４０ｍｇの硫酸プソイドエフエドリンがマトリックスコア中にあり、か つ１０ｍｇのロラタジンがコーティング中にある、請求項１に記載の経口投与組 成物。 ４．下記を含むフィルムコーティングされた除放性経口投与組成物： ａ．下記を含むマトリックスコア： ｍｇ／コア 硫酸プソイドエフェドリン ２４０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ １００，０００ｃｐｓ １６０−４８０ エチルセルロース ４０−１２０ 二塩基性リン酸カルシウム・２水和物 ５６−１６４ ポビドン ２０−６０ 二酸化ケイ素 ６−１２ および ステアリン酸マグネシウム ２−６ おおよそのマトリックスコア重量範囲： ５２４−１０８２ｍｇ ならびに ｂ．該コア上の下記を含むコーティング： ｍｇ／錠剤ロラタジン １０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６ｃｐｓ １７−５０ ポリエチレングリコール ４００ ０．２５−５．０ ボリエチレングリコール ３３５０ ３．４−１０．２ おおよそのコーティング重量範囲： ３１− ７５ｍｇ おおよその組成物（マトリックスコア およびコーティング）重量範囲： ５５５−１１５７ｍｇ ５．上部呼吸器系疾患および鼻うっ血に付随する徴候および／または症状を示 す患者の治療方法であって、該患者に請求項４に記載の経口投与組成物を投与す ることを含む方法。 ６．下記を含むフィルムコーティングされた除放性経口投与組成物： ａ．下記を含むマトリックスコア： ｍｇ／コア 硫酸プソイドエフェドリンＵＳＰ ２４０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ ＵＳＰ １００，０００ｃｐｓ ３２０ エチルセルロースＮＦ タイプ７ ８０ 二塩基性リン酸カルシウムＵＳＰ・２水和物 １０８ ポビドンＵＳＰ ４０ 二酸化ケイ素ＮＦ ８ および ステアリン酸マグネシウムＮＦ ４ おおよそのマトリックスコア重量： ８００ｍｇ ならびに ｂ．該コア上の下記を含むコーティング： ｍｇ／錠剤 ロラタジン、微粒状 １０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ＵＳＰ ６ｃｐｓ ３３ ポリエチレングリコール ４００ ＮＦ ０．６７ ポリエチレングリコール ３３５０ ＮＦ ６．７５ 着色剤分散液（固体） ６．２５ おおよそのコーティング重量： ５７ｍｇ おおよその組成物（マトリックスコア およびコーティング）重量： ８５７ｍｇ ７．上部呼吸器系疾患および鼻うっ血に付随する徴候および症状を伴う患者の 治療方法であって、該患者に請求項６に記載の経日投与組成物を投与することを 含む方法。