CN102160859B - 一种氯雷伪麻复方缓释药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氯雷伪麻复方缓释药物。本发明所提供的氯雷伪麻复方缓释胶囊，由丸A和丸B混合而成；所述丸A由硫酸伪麻黄碱、氯雷他定、羧甲纤维素钠、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素和滑石粉组成；所述丸B由硫酸伪麻黄碱、氯雷他定、羧甲纤维素钠、微晶纤维素、羟丙甲纤维素和滑石粉组成。本发明制备的氯雷伪麻缓释胶囊(I)可明显持续控制普通感冒或流感的常见症状，疗效较好，耐受性较好。该缓释胶囊口服后较少受消化道食物排空的影响，因此药物吸收的个体差异小；而且药物在胃肠道表面分布的面积增大，能减少药物局部刺激引起的消化道不良反应。

Description

一种氯雷伪麻复方缓释药物

技术领域

本发明涉及一种氯雷伪麻复方缓释药物。

背景技术

普通感冒是一种常见病、多发病，一年四季均可发病，其初期症状主要是上呼吸道的卡他症状，如鼻塞、流鼻涕、打喷嚏等。对感冒的治疗应针对不同阶段采取不同的对症治疗。感冒初期的治疗旨在解除鼻粘膜充血，缓解鼻腔中毛细血管的肿胀而减轻鼻塞，减少鼻分泌物。由于感冒发病急促、症状多，因此至今尚无一种药物能解决所有症状，因此常采用复方制剂进行治疗。医学专家主张对感冒初期的卡他症状应尽早使用抗组胺药和减鼻充血药控制症状，有助于保持咽鼓管和窦口畅通，从而预防继发感染。

过敏性鼻炎是一种变态反应性疾病，可由花粉、螨虫、灰尘、霉菌、某些特定的化学品和食物、冷空气等多种过敏原诱发。过敏性鼻炎的三大主要症状是连续打喷嚏、流清涕和鼻堵塞(鼻粘膜充血)，其次还有鼻痒、眼痒、流泪，甚至头晕头痛等。我国过敏性鼻炎的发病率尚无确切统计数字，80年代初有不同地区调查报道为1～5％。近年研究表明，过敏性鼻炎的发病率有逐年增加的趋势。并且有研究提示过敏性鼻炎是发生支气管哮喘的潜在危险因素。过敏性鼻炎目前尚无根治疗法，一般是在发作时使用抗组胺药控制症状，但目前使用的抗组胺药控制打喷嚏、流鼻涕、鼻痒等效果较好，而对鼻粘膜充血引起的鼻塞效果不太理想。由于鼻粘膜肿胀导致鼻腔阻塞，使正常的鼻呼吸变为口呼吸为主，可能增加对下呼吸道粘膜的刺激而诱发其它呼吸道疾病。因此，减鼻充血药常与抗组胺药合并使用，可以缓解过敏性鼻炎的症状，控制疾病的发展。

发明内容

本发明的目的是提供一种氯雷伪麻复方缓释药物。

本发明所提供的氯雷伪麻复方缓释药物，由丸A和丸B混合而成；所述丸A由硫酸伪麻黄碱、氯雷他定、羧甲纤维素钠、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素和滑石粉组成；所述丸B由硫酸伪麻黄碱、氯雷他定、羧甲纤维素钠、微晶纤维素、羟丙甲纤维素和滑石粉组成。

所述丸A中由下述质量百分含量的物质组成：硫酸伪麻黄碱23.54％、氯雷他定0.86％、羧甲纤维素钠3.99％、微晶纤维素1.02％、羟丙甲纤维素0.45％、乙基纤维素69.8％和滑石粉0.34％；

所述丸B由下述质量百分含量的物质组成：硫酸伪麻黄碱85.4％、氯雷他定3.10％、羧甲纤维素钠4.83％、微晶纤维素3.76％、羟丙甲纤维素1.67％和滑石粉1.24％。

所述丸A由内至外依次为基丸层、包衣层和上药层；所述基丸层由硫酸伪麻黄碱、羧甲纤维素钠、微晶纤维素和羟丙甲纤维素组成；所述包衣层由乙基纤维素组成；所述上药层由氯雷他定、滑石粉和羟丙甲纤维素组成；

所述丸B由内至外依次为基丸层和上药层；所述基丸层由硫酸伪麻黄碱、羧甲纤维素钠、微晶纤维素和羟丙甲纤维素组成；所述上药层由氯雷他定、滑石粉和羟丙甲纤维素组成。

所述丸A的所述基丸层由下述质量百分含量的物质组成：硫酸伪麻黄碱90.26％、羧甲纤维素钠5.11％、微晶纤维素3.97％和羟丙甲纤维素0.66％；

所述丸A的所述上药层由下述质量百分含量的物质组成：氯雷他定51.58％、滑石粉27.72％和羟丙甲纤维素20.70％；

所述丸B的所述基丸层由下述质量百分含量的物质组成：硫酸伪麻黄碱89.36％、羧甲纤维素钠5.03％、微晶纤维素3.89％和羟丙甲纤维素1.72％；

所述丸B的所述上药层由下述质量百分含量的物质组成：氯雷他定52.11％、滑石粉20.42％和羟丙甲纤维素27.47％。

所述丸A和所述丸B的质量比为2∶1。

所述药物剂型为胶囊剂。

本发明制备的氯雷伪麻缓释胶囊(I)，主药含量为：硫酸伪麻黄碱240mg和氯雷他定10mg，每24小时服用1粒。该缓释胶囊中硫酸伪麻黄碱释放特征为：在1小时、6小时与12小时时的释放量应分别相应为标示量的20～50％、50～80％和75％以上。该氯雷伪麻缓释胶囊可明显持续控制普通感冒或流感的常见症状，疗效较好，耐受性较好。该缓释胶囊口服后较少受消化道食物排空的影响，因此药物吸收的个体差异小；而且药物在胃肠道表面分布的面积增大，能减少药物局部刺激引起的消化道不良反应。

具体实施方式

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1、制备氯雷伪麻缓释胶囊(I)

硫酸伪麻黄碱(购自深圳沃兰德药业有限公司，国药准字H20000231)；羧甲纤维素钠(购自安徽山河药用辅料有限公司，皖药准字F20080006)；微晶纤维素(购自安徽山河药用辅料有限公司，皖药准字F06010004)；羟丙甲纤维素(购自安徽山河药用辅料有限公司，皖药准字F20070003)；氯雷他定(购自浙江东亚药业有限公司，国药准字H20052223)；乙基纤维素混悬液(苏丽丝)(购自上海卡乐康包衣技术有限公司，注册证号F20060002)。

一、氯雷伪麻缓释胶囊(I)的组成

本发明的氯雷伪麻缓释胶囊(I)由缓释丸和速释丸按照质量比为2∶1的比例混合而成。

缓释丸由下述质量百分含量的物质组成：硫酸伪麻黄碱23.54％、氯雷他定0.86％、羧甲纤维素钠3.99％、微晶纤维素1.02％、羟丙甲纤维素0.45％、乙基纤维素69.8％和滑石粉0.34％；该缓释丸由内至外依次为基丸层、包衣层和上药层；所述基丸层由下述质量百分含量的物质组成：硫酸伪麻黄碱90.26％、羧甲纤维素钠5.11％、微晶纤维素3.97％和羟丙甲纤维素0.66％；所述包衣层由乙基纤维素组成；所述上药层由下述质量百分含量的物质组成：氯雷他定51.58％、滑石粉27.72％和羟丙甲纤维素20.70％；

速释丸由下述质量百分含量的物质组成：硫酸伪麻黄碱85.4％、氯雷他定3.10％、羧甲纤维素钠4.83％、微晶纤维素3.76％、羟丙甲纤维素1.67％和滑石粉1.24％；该速释丸由内至外依次为基丸层和上药层；所述基丸层由下述质量百分含量的物质组成：硫酸伪麻黄碱89.36％、羧甲纤维素钠5.03％、微晶纤维素3.89％和羟丙甲纤维素1.72％；的质量比为89.36％、5.03％、3.89％、1.72％；所述上药层由下述质量百分含量的物质组成：氯雷他定52.11％、滑石粉20.42％和羟丙甲纤维素27.47％。

二、氯雷伪麻缓释胶囊(I)的制备方法

(1)制丸

将下述质量百分含量的物质：硫酸伪麻黄碱69.28％、羧甲纤维素钠3.91％、微晶纤维素3.03％、羟丙甲纤维素0.34％、乙醇12.02％和水11.42％混合均匀得到混合物I，将所述混合物I制成基丸，具体方法如下：

称取240g硫酸伪麻黄碱、14g羧甲纤维素钠、11g微晶纤维素(制1000粒)，先将称量好的硫酸伪麻黄碱约一半倒入混合机中，接着把准确称量好的辅料羧甲纤维素钠和微晶纤维素倒入混合机中，最后把剩余的另一半硫酸伪麻黄碱倒入混合机中。关好进料口，设定时间为60分钟混合。将混粉放入BZL-1000型离心包衣造粒机中，称取1g羟丙甲纤维素、40g纯化水和42g 95％乙醇(质量百分比)，将粘合剂羟丙甲纤维素缓慢加入乙醇中，不断搅拌使其溶解。混粉在离心包衣造粒机内，粘合剂通过喷枪系统喷在混粉表面，通过离心作用，制成球形微丸，使用BZL-1000型离心包衣造粒机将混粉制造成基丸。工艺条件设定：主机转速控制：100-300r/min，风机转速控制：100-900r/min，蠕动泵转速控制：100-300r/min，供粉转速控制：1000-1500r/min，空气压力≤0.7mpa。制丸完毕后使用真空干燥机在40℃进行干燥，然后先过18目筛，再过30目筛，得到18～30之间目数微丸，即得到基丸。

(2)包缓释衣

取步骤(1)制备得到的基丸按照质量比为2∶1的比例分成两份；对其中一份用苏丽丝进行包衣，得到包衣后的基丸，具体方法如下：

称取236g苏丽丝和354g纯化水，将纯化水置于不锈钢桶中，少许逐量倒入苏丽丝，同时使用不锈钢勺不断搅拌，再过80目筛，然后置包衣液灌中搅拌备用。使用LBY-200流化床包衣机对上述基丸中的其中一份进行包衣，得到包衣后的基丸，记作缓释丸。工艺条件设定：供液调速范围：5-25HZ，风机调速范围：25-40HZ，进风设定温度：40-70℃，空气压力0.3～0.7mpa。

另一份为未包衣的基丸。

(3)上药

称取9g氯雷他定、4g羟丙甲纤维素、4g滑石粉、120g 95％乙醇和120g纯化水。将纯化水和95％乙醇置于不锈钢桶中，先少许逐量倒入羟丙甲纤维素，同时使用不锈钢勺不断搅拌，其中的白点、大团应及时捣碎，成均匀的液体。再把氯雷他定、滑石粉少许逐量倒入，同时使用不锈钢勺不断搅拌，再过80目筛，然后置包衣液灌中搅拌备用。使用LBY-200流化床包衣机对所述步骤(2)得到的所述包衣后的基丸进行上药，得到上药后的丸A，记作缓释丸；对所述步骤(2)得到的所述未包衣的基丸进行上药，得到上药后的丸B，记作速释丸。工艺条件设定：供液调速范围：5-25HZ，风机调速范围：25-40HZ，进风设定温度：65-75℃，空气压力0.2～0.6mpa。

(4)充填

按照半成品含量计算出理论填充量，将步骤(3)得到的缓释丸和速释丸按照质量比为2∶1的比例混合，使用全自动胶囊充填机和胶囊抛光机将其装填于0号胶囊壳中，即得到氯雷伪麻缓释胶囊(I)。所述氯雷伪麻缓释胶囊(I)的每单个剂量单位(即：1粒)中，含有硫酸伪麻黄碱240mg和氯雷他定10mg。

二、测定释放度

将步骤一得到的氯雷伪麻缓释胶囊(I)，按照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第三法)装置，以0.1mol/L盐酸水溶液200ml为溶剂，转速为每分钟50转，在1小时、6小时和12小时时分别取溶液2ml，并同时补充相同温度、相同体积的0.1mol/L盐酸水溶液，过滤，取续滤液(续滤液是指去除前2ml溶液的过滤液，再继续加入2ml溶液所得的过滤液)作为供试品溶液。另取硫酸伪麻黄碱对照品，精密称定，用0.1mol/L盐酸水溶液溶解并稀释制成每1ml中含1.2mg硫酸伪麻黄碱的溶液作为对照品溶液，按照含量测定项下的方法测定。释放度测定结果见表1(表1中1-6分别代表6个氯雷伪麻缓释胶囊(I)供试品)。结果显示，硫酸伪麻黄碱在1小时、6小时和12小时时的释放量分别相应为标示量的20～50％，50～80％和75％以上，均符合硫酸伪麻黄碱生产用质量标准规定。

释放度的计算方法为：释放度＝释放量/标示量×100％。

释放量的定义为：口服药物从缓释制剂、控释制剂或肠溶制剂在规定溶剂中释放的质量。

标示量的定义为：该剂型单位剂量的制剂中规定的主药含量。主药为硫酸伪麻黄碱和氯雷他定，标示量分别为硫酸伪麻黄碱240mg和氯雷他定10mg。

表1氯雷伪麻缓释胶囊在不同时间的硫酸伪麻黄碱释放量占标示量的百分比

时间(小时)	1	2	3	4	5	6
							1	39.0	43.2	39.9	39.5	39.8	42.3
6	72.7	72.0	73.6	74.7	74.2	73.8
							12	87.4	86.5	87.6	87.3	88.2	88.0

三、临床实验

于2004年8月至2005年1月期间，对氯雷伪麻缓释胶囊(I)治疗感冒的安全性与有效性进行评价，对照药为复方盐酸伪麻黄碱缓释胶囊，商品名新康泰克，由中美天津史克制药有限公司生产。

本试验共筛选入组223例患有普通感冒或流感的病人，其中209例病人完成全部观察并且符合方案要求(开放、随机和双交叉双周期)。治疗过程中试验药组病人6例脱落(任何原因致受试者不能完成方案要求的所有随访)，对照药组病人5例脱落。223例病人中有11例无任何疗效记录，3例不符合入组要求而被剔除，完成全部观察并且符合方案要求的病人为209例，满足统计病例数的要求。试验、对照两组在年龄、身高、体重、性别、等人口学指标、病程、体格检查的各项指标以及实验室检查等各方面组间比较中差异均无统计学意义，在临床症状体征积分中，除了流鼻涕项试验药组流鼻涕的评分高于对照药组，平均分：试验药组为2.14，对照药组为1.90，且有统计学意义P＝0.0170，其余项(鼻塞、打喷嚏和流眼泪)两组间均没有统计学差别，说明两组均衡可比。

用药方式：每24小时服用1粒。

在疗效方面，第4天ITT(意向性治疗分析)人群中：试验药、对照药两组病人的临控率(临控率＝临床控制例数÷(显效例数+无效例数)×100％)(临床控制例：症状完全消失，即使偶有轻度发作不需用药即可缓解；显效例：症状较治疗前明显减轻；无效例：治疗前后临床症状无改善)分别为57.49％和58.88％，有效率(有效率＝(基本痊愈例数+显效例数)÷本组病例总数×100％)(基本痊愈例：症状基本完全消失)。

分别为89.72％和91.59％；在第7天的临床疗效评估中，ITT数据集试验药、对照药两组病人的临控率分别为92.52％和96.26％，有效率分别为100％和99.07％；两组不同时间ITT集(意向性治疗分析数据集)的结果与PP集(符合方案数据分析数据集)相似，而且以上结果两组比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。临床症状评分情况如下：用药后第4天和第7天，试验药和对照药两组病人用药后症状评分(评分标准为临床疗效评价及有效率)的比较P均＞0.05，两组间没有统计学差异，而在服药后第4天和第7天，试验药和对照药两组与入组前相比均存在显著性差异(P＜0.0001)，说明试验药和对照药对于以上感冒的症状均有明显改善。而服药后第4天和第7天，试验药和对照药两组间患者的鼻塞、打喷嚏、流眼泪比较差异无统计学意义(P＞0.05)，第7天流鼻涕项P＝0.0092，试验药组流鼻涕减分值明显高于对照药组，且有统计学意义。两组病人用药后鼻塞、打喷嚏、流眼泪、流鼻涕等症状消失率、药后有关症状消失天数，经统计学检验两组间差异无统计学意义。

综上所述，氯雷伪麻缓释胶囊(I)可明显持续控制普通感冒或流感的常见症状，疗效较好，耐受性较好。

Claims (5)

1.一种氯雷伪麻复方缓释药物，由丸A和丸B混合而成；

所述丸A由下述质量百分含量的物质组成：硫酸伪麻黄碱23.54％、氯雷他定0.86％、羧甲纤维素钠3.99％、微晶纤维素1.02％、羟丙甲纤维素0.45％、乙基纤维素69.8％和滑石粉0.34％；

所述丸B由下述质量百分含量的物质组成：硫酸伪麻黄碱85.4％、氯雷他定3.10％、羧甲纤维素钠4.83％、微晶纤维素3.76％、羟丙甲纤维素1.67％和滑石粉1.24％。

2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于：

所述丸A由内至外依次为基丸层、包衣层和上药层；所述基丸层由硫酸伪麻黄碱、羧甲纤维素钠、微晶纤维素和羟丙甲纤维素组成；所述包衣层由乙基纤维素组成；所述上药层由氯雷他定、滑石粉和羟丙甲纤维素组成；

所述丸B由内至外依次为基丸层和上药层；所述基丸层由硫酸伪麻黄碱、羧甲纤维素钠、微晶纤维素和羟丙甲纤维素组成；所述上药层由氯雷他定、滑石粉和羟丙甲纤维素组成。

3.根据权利要求2所述的药物，其特征在于：

所述丸A的所述基丸层由下述质量百分含量的物质组成：硫酸伪麻黄碱90.26％、羧甲纤维素钠5.11％、微晶纤维素3.97％和羟丙甲纤维素0.66％；

所述丸A的所述上药层由下述质量百分含量的物质组成：氯雷他定51.58％、滑石粉27.72％和羟丙甲纤维素20.70％；

所述丸B的所述基丸层由下述质量百分含量的物质组成：硫酸伪麻黄碱89.36％、羧甲纤维素钠5.03％、微晶纤维素3.89％和羟丙甲纤维素1.72％；

所述丸B的所述上药层由下述质量百分含量的物质组成：氯雷他定52.11％、滑石粉20.42％和羟丙甲纤维素27.47％。

4.根据权利要求1-3中任一所述的药物，其特征在于：所述丸A和所述丸B的质量比为2∶1。

5.根据权利要求1所述的药物，其特征在于：所述药物剂型为胶囊剂。