CN108578419A - 一种人参皂苷Rg1和二甲双胍的降糖药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种人参皂苷Rg1和二甲双胍的降糖药物组合物，其中人参皂苷Rg1或其药学上可接受的盐与二甲双胍或其药学上可接受的盐的重量比为2～8∶25。本发明用于糖尿病用途时：人参皂苷Rg1或其盐和二甲双胍或其盐的配比为2～8∶25时药效显著地高于单独用药。因此，人参皂苷Rg1或者其盐与二甲双胍或者其盐(如盐酸盐)组成的组合物用于降糖在临床上治疗人两型糖尿病与哺乳动物糖尿病具有重大意义。

Description

一种人参皂苷Rg1和二甲双胍的降糖药物组合物
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种人参皂苷Rg1和二甲双胍的降糖药物组合物。
背景技术
根据IDF的最新统计，2013年，全球20岁～79岁成年人的糖尿病患病率为8.3％，患者一种降血糖药物组合物，人数已达3.82亿，其中80％在中等和低收入国家，并且在这些国家呈快速上升的趋势。估计一种降血糖药物组合物，到2035年，全球将有近5.92亿人患糖尿病。在当前患糖尿病人群中，有1.75亿人(占46％)一种降血糖药物组合物，没有得到诊断。2013年，全球糖耐量异常(IGT)的患病率为6.9％，共有患者3.16亿，预一种降血糖药物组合物，计到2035年，这一数字将增加到4.71亿。
人2型糖尿病是由涉及胰岛素抵抗和消弱胰岛素分泌的双重内分泌缺陷的复杂病理生理学导致的慢性和渐进性疾病。人2型糖尿病的治疗一般从饮食和锻炼开始，随后进行口服抗糖尿病药物单一疗法。对于许多患者，这一方案并不能在长期治疗期间充分控制血糖，这就导致在诊断之后的数年内需要进行联合疗法。然而两种或者更多种口服抗糖尿病药物，对于使用的许多患者而言会导致复杂和困难的治疗方案。
将两种或者更多种抗糖尿病试剂合并成单个制剂提供了不会增加患者每日治疗制度复杂性的递送联合疗法的可能方式。所述制剂在其它疾病症候中已经广泛接受，比如高血压(HYZAARTM是洛沙坦钾和双氢氯噻嗪的组合)和胆固醇降低(VYTORINTM为辛伐他汀和依泽替米贝的组合)中。有效和充分耐受的治疗的选择是组合片剂设计中的关键步骤。此外，组分之间具有相互的作用机制和相容的药物动力学分步是必不可少的。含有两种口服抗糖尿病试剂的市售联合片剂的实例包括GlucovanceTM(二甲双胍和优降糖)、AvandamentTM(二甲双胍和罗格列酮)和MetaglipTM(二甲双胍和格列甲嗪)。
二甲双胍表示被证实降低微血管和大血管糖尿病并发症的总体负担和延长2型糖尿病患者寿命的唯一口服抗糖尿病试剂。此外，二甲双胍治疗通常与超重患者的体重降低和血脂异常性患者的脂肪轮廓的改进有关。
人参(Panaxginseng)又名亚洲参，五加科(Araliaceae)人参属(Panax)多年生草本植物，主产我国东北三省和国外朝鲜半岛、日本福岛、前苏联东西伯利亚等地。人参根是我国传统的名贵中药，有“百草药王”之美称，其性平、味甘、微苦，微温，有大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津止渴，安神益智之功效。人参根应用于中医临床已有2000多年历史，由于其具有广泛药理作用和医疗用途而受到国内外众多学者的重视。人参的主要有效成分为人参皂苷，近年来，化学、药理学和临床研究证明，人参茎叶所含人参皂苷的药理作用与人参根皂苷基本相同，且总皂苷含量明显高于人参根，约为6～12％。目前，已经从人参茎叶中先后得到近60个皂苷类化合物，主要包括人参皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、Rd2、Re、F1、F2、F3、F4、Rg1、Rg2、Rg3、Rg4、Rg7、Rh1、Rh3、Rh4、Rh5、Rh6、Rh7、Rh8、Rh9、Ib等。人参皂苷具有多种药理活性，如抗心脑血管系统疾病、抗老年痴呆、抗糖尿病、增强免疫力、抗疲劳、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抑制细胞凋亡等药理作用。人参皂苷Re和Rg1是人参茎叶中常见的两种皂苷，目前已经能够从人参茎叶中分离纯化得到两种皂苷的单体，但是制备难度较大，工艺较为复杂，不适合工业化生产，也就没有实际推广应用价值。
现有技术的药物组合物多存在使用过程低血糖，以及肥胖或者其他心血管疾病风险。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本发明提供了一种人参皂苷Rg1和二甲双胍的降糖药物组合物。
为实现上述目的，本发明的具体技术方案如下：
一种人参皂苷Rg1和二甲双胍的降糖药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的人参皂苷Rg1或其药学上可接受的盐与二甲双胍或其药学上可接受的盐，其中人参皂苷Rg1或其药学上可接受的盐与二甲双胍或其药学上可接受的盐的重量比为2～8∶25。
其中，人参皂苷Rg1，英文名为Ginsenoside Rg1，CAS号为22427-39-0，分子式为C42H72O14，化学结构如图1所示。
其中，二甲双胍，英文名为Metformin，CAS号为657-24-9，分子式为C4H11N5，化学结构如图2所示。
通过实验研究，本发明人惊奇地发现，用于糖尿病用途时：人参皂苷Rg1或其盐和二甲双胍或其盐复方药效显著地高于单独用药，尤其是当人参皂苷Rg1或其盐和二甲双胍或其盐的配比为2～8∶25时效果更好。因此，人参皂苷Rg1或者其盐与二甲双胍或者其盐(如盐酸盐)组成的组合物在临床上具有重大意义。
作为本发明的一种优选方案，其中所述的人参皂苷Rg1或其药学上可接受的盐与二甲双胍或其药学上可接受的盐的重量比为2∶25、4∶25或者8∶25。尤其以4∶25具有最佳的降糖效果。
作为本发明的一种优选方案，用于医学给药人参皂苷Rg1或者其药学上可接受的盐和二甲双胍或者其药学上可接受的盐的组合物制备成固定剂量组合的剂型。所述剂型可以为粉剂或者固体形式，并且包括片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服溶液剂、缓释剂、滴丸剂、冲剂、颗粒剂、缓释微丸或其他口服剂型等等。具体的固体剂型涉及含有人参皂苷Rg1或者其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐的固定剂量组合的片剂。
在本发明该方面的具体实施方案中，药物组合物还可以含有一种或者多种赋形剂，所述赋形剂选自一种或者多种粘合剂(结合剂)、一种或者多种稀释剂、一种或者多种润滑剂或者助流剂、一种或者多种崩解剂、一种或者多种抗氧化剂中的一种或多种。
其中，药物组合物含有一种或者多种润滑剂或者助流剂。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、氢化蓖麻油或其混合物。优选的润滑剂是硬脂酸镁或者硬脂富马酸钠或者其混合物。助流剂的实例包括胶体二氧化硅、磷酸钙、硅酸镁和滑石。
其中，药物组合物含有一种或者多种粘合剂。粘合剂的实施方案包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HMPC)、羟乙基纤维素、淀粉1500、聚乙烯吡咯烷酮(聚烯吡酮)和共聚烯吡酮。优选的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
其中，药物组合物含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商，包括FMCCorporation制造的AvicelPH101、AvicelPH102、AvicelPH103、AvicelPH105和AvicelPH200。
其中，药物组合物含有一种或者多种崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种，比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙(CMC Calcium)。在一种实施方案中，崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-di-sol”获得。
作为本发明的一种优选方案，所述的人参皂苷Rg1或其药学上可接受的盐是立即释放或缓慢释放。
作为本发明的一种优选方案，所述二甲双胍或其药学上可接受的盐是立即释放或缓慢释放。
本发明另一目的提供了制备前述的药物组合物的方法，所述方法为湿法粒化法和干法粒化法。
在一种实施方案中，药物组合物通过湿法粒化法进行制备。在进行湿法粒化中，可以应用高剪切粒化或者流化床粒化，使用流化床粒化使得片剂具有更高径向强度的优点。
可以将通过干法粒化法和湿法粒化法获得的药物组合物压缩成片剂、封装或者计量入小袋中。
在一种实施方案中，本发明的药物组合物通过湿法粒化(高剪切和/或流化床)进行制备。粒化是其中将粘合剂加入到粒化溶液中或者加入到粒化筒中以形成颗粒的方法。
在湿法粒化方法中涉及的步骤包括以下：
(1)、将活性药物成分二甲双胍或者其盐如盐酸盐和人参皂苷Rg1或者其盐加入到粒化筒中；
(2)、将任选的崩解剂加入到步骤1中；
(3)、对于高剪切粒化，将粘合剂(比如聚乙烯吡咯烷酮或者羟丙基纤维素)干燥加入到粒化筒中和进行短期干法混和，随后加入水，存在或者不存在表面活性剂(比如月桂基硫酸钠)。对于流化床粒化，将两种活性药物成分加入到粒化器筒中，通过流体化将粒化溶液加入其中，所述粒化溶液由粘合剂的水溶液组成，含有或者不含有表面活性剂；
(4)、通过高剪切粒化制备的颗粒在烘箱中进行托架干燥或者在流化床干燥器中进行干燥。对于通过流化床粒化制备的颗粒，颗粒在流化床干燥器中进行干燥；
(5)、在适宜的研磨机中调整干燥颗粒的尺寸；
(6)、在适宜的混合器中，使任选的稀释剂(比如微晶纤维素和磷酸二氢钙二水合物)与干燥的颗粒混合；
(7)、将润滑剂或者助流剂(比如硬脂酸镁和硬脂富马酸钠)加入到在适宜的混合器中的步骤6的混合物中；
(8)、可以将步骤7的润滑颗粒混合物填装入小瓶、小袋或者胶囊中或者压缩成期望的片剂形状；
(9)、如果需要，所得的片剂可以进行薄膜涂覆。
在干法处理(直接压制或者干法粒化)方法中涉及的步骤包括：
(1)、将活性药物成分二甲双胍或其盐和人参皂苷Rg1或其盐加入到适宜的混合器中；
(2)、将任选的崩解剂加入到步骤1中；
(3)、将任选的结合剂和/或稀释剂加入到步骤2中；
(4)、将润滑剂或者助流剂加入到步骤3中；
(5)、可以将步骤4的混合物填装入小瓶、小袋或者胶囊中或者压缩成期望的片剂形状，或者通过滚轴压缩机进行处理；
(6)、如果通过滚轴压缩机进行处理，如果需要，可以在适宜的研磨机中调整颗粒的尺寸；
(7)、在适宜的混合器中，可以将任选的稀释剂加入到所得颗粒中，从而改良压缩性能；
(8)、将任选的润滑剂或者助流剂加入到步骤7的混合物中；
(9)、可以将步骤8的润滑颗粒混合物填装入小瓶、小袋或者胶囊中或者压缩成期望的片剂形状；
(10)、如果需要，步骤5或者步骤9所得的片剂可以进行薄膜涂覆。
本发明另一目的提供了所述的药物组合物在治疗哺乳动物包括人糖尿病的药物中的用途。
本发明还提供了口服给药，所述本发明固定剂量组合药物组合物能治疗哺乳动物与人两型糖尿病治疗。在实施方案中，需要所述治疗的主体是人类。在另一实施方案中，药物组合物为片剂的形式，也可以是胶囊剂形式。
含有固定剂量组合的药物组合物可以每日一次(QD)、每日两次(BID)或者每日三次(TID)给药。
附图说明
图1为本发明人参皂苷Rg1结构示意图；
图2为本发明二甲双胍结构示意图；
图3为本发明人参皂苷Rg1和二甲双胍联合结构示意图；
图4为本发明Re结构示意图。
具体实施方式
以下实施例和附图进一步描述和说明了在本发明范围内的实施方案。实施例和试验例仅仅是为了例证说明的目的给出，并不意图将其视为对本发明的限制，其可能存在多种不背离本发明精神和范围的变化。
参照图3，其中人参皂苷Rg1和二甲双胍均通过市售获得，纯度均大于99％。
通过调节处方中人参皂苷Rg1或其盐，二甲双胍或其盐的用量，来制备含有不同比例的两种活性成分的处方，例如人参皂苷Rg1或其盐与二甲双胍或其盐的比例为20∶1、2∶25、4∶25、8∶25、1∶1等等，采用两种原料的粉末按前述比例填充胶囊。
试验例1：
不同比例药物组合物对正常ICR小鼠的口服糖耐量研究：
雄性ICR小鼠于禁食6小时后口服双蒸水、不同配比(人参皂苷Rg1∶二甲双胍盐酸盐(按二甲双胍计)＝1∶0、20∶1、2∶25、4∶25、8∶25、1∶1、0∶1)相同剂量(100mg/kg)的药物组合物(参照表1所示)，各组于给药30分钟时口服葡萄糖2.5g/kg，做口服糖耐量试验于给糖后0、30、60、120分钟时取血，测定血清葡萄糖水平。
血清葡萄糖测定方法；
采用葡萄糖试剂盒测定血清中的葡萄糖含量，取250μl酶工作液，加入5μl血清，同时设立空白管(加入5μl双蒸水)及标准管(加入5μl葡萄糖标液)，混匀，37℃水浴20分钟，以空白管调零，OD505nm处比色测定。
血清葡萄糖含量BG(nmol/l)＝OD样品管/OD标准管×5.55
数据处理和统计分析如下表1；
1、采用均值±SD及Student-ttest对数据进行统计学分析。
2、计算给糖后30分钟时血糖下降百分率以及曲线下面积AUC
3、正常ICR小鼠口服受试药物组合物(100mg/kg)后对口服糖耐量的影响(均值±SD，n＝6)
表1
由表1结果可知，当人参皂苷Rg1或其盐和二甲双胍或其盐的配比为2～8∶25时产生协同降糖效果，尤其以4∶25具有最佳的降糖效果。
为了进一步说明前述效果的难以预见，本发明采用Rg1的结构类似物Re进行如下对比实验，未见明显的协同降糖效果。
对比试验例1
不同比例的Re和二甲双胍药物组合物对正常ICR小鼠的口服糖耐量研究：
Re结构式如图4，其Rg1前端含有一个糖。
雄性ICR小鼠于禁食6小时后口服双蒸水、不同配比(人参皂苷Re∶二甲双胍盐酸盐(按二甲双胍计)＝20∶1、2∶25、4∶25、8∶25、1∶1)相同剂量(100mg/kg)的药物组合物，各组于给药30分钟时口服葡萄糖2.5g/kg，做口服糖耐量试验。于给糖后0、30、60、120分钟时取血，测定血清葡萄糖水平。
血清葡萄糖测定方法；
采用葡萄糖试剂盒测定血清中的葡萄糖含量，取250μl酶工作液，加入5μl血清，同时设立空白管(加入5μl双蒸水)及标准管(加入5μl葡萄糖标液)，混匀，37℃水浴20分钟，以空白管调零，OD505nm处比色测定。
血清葡萄糖含量BG(nmol/l)＝OD样品管/OD标准管×5.55
数据处理和统计分析如下表2；
1、采用均值±SD及Student-ttest对数据进行统计学分析；
2、计算给糖后30分钟时血糖下降百分率以及曲线下面积AUC；
3、正常ICR小鼠口服受试药物组合物(100mg/kg)后对口服糖耐量的影响(均值±SD，n＝6)。
表2
由表2结果可知，当人参皂苷Re和二甲双胍或其盐的配比的组合物，降糖效果与二甲双胍近似，未有明显的协同效果产生。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是在本发明的发明构思下，利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构变换，或直接/间接运用在其他相关的技术领域均包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (9)

1.一种人参皂苷Rg1和二甲双胍的降糖药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的人参皂苷Rg1或其药学上可接受的盐与二甲双胍或其药学上可接受的盐，其中人参皂苷Rg1或其药学上可接受的盐与二甲双胍或其药学上可接受的盐的重量比为2-8∶25。
2.根据权利要求1所述的人参皂苷Rg1和二甲双胍的降糖药物组合物，其特征在于，所述的人参皂苷Rg1或其药学上可接受的盐与二甲双胍或其药学上可接受的盐的重量比为2∶25、4∶25或者8∶25。
3.根据权利要求1所述的人参皂苷Rg1和二甲双胍的降糖药物组合物，其特征在于，所述药物组合物剂型为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服溶液剂、缓释剂、滴丸剂、冲剂、颗粒剂中任意一种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的人参皂苷Rg1和二甲双胍的降糖药物组合物，其特征在于，所述的人参皂苷Rg1或其药学上可接受的盐是立即释放或缓慢释放。
5.根据权利要求1-3任一项所述的人参皂苷Rg1和二甲双胍的降糖药物组合物，其特征在于，所述二甲双胍或其药学上可接受的盐是立即释放或缓慢释放。
6.根据权利要求1-3任一项所述的人参皂苷Rg1和二甲双胍的降糖药物组合物，其特征在于，所述药物组合物以一日一次、一日两次或一日三次给药。
7.根据权利要求1-3任一项所述的人参皂苷Rg1和二甲双胍的降糖药物组合物，其特征在于，该药物组合物还含有一种或者多种赋形剂，所述赋形剂选自一种或者多种粘合剂、一种或者多种稀释剂、一种或者多种润滑剂或者助流剂、一种或者多种崩解剂、一种或者多种抗氧化剂中的一种或多种。
8.根据权利要求1-7任一项所述的人参皂苷Rg1和二甲双胍的降糖药物组合物的用途，其特征在于，该药物组合物应用于治疗哺乳动物糖尿病。
9.根据权利要求7所述的人参皂苷Rg1和二甲双胍的降糖药物组合物的用途，其特征在于，所述糖尿病为人2型糖尿病。
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