CN101856490A

CN101856490A - 一种用生附子制备四逆汤颗粒的方法

Info

Publication number: CN101856490A
Application number: CN 201010198804
Authority: CN
Inventors: 吴荣祖; 李立纪; 张风雷; 邹雁宁
Original assignee: KUNMING-CITY INST OF MEDICAL SCIENCES
Current assignee: KUNMING-CITY INST OF MEDICAL SCIENCES
Priority date: 2010-06-12
Filing date: 2010-06-12
Publication date: 2010-10-13

Abstract

本发明是一种用生附子制备四逆汤颗粒的方法。取生附子3～6、干姜2～4、炙甘草3～6三味药材，酌予断碎，生附子加10～15倍水先煎2～2.3小时，再加干姜、炙甘草再煎药煮1～1.2小时；第二、三次，分别加8～10倍量的水煎煮，时间分别为3～3.5小时和2～2.3小时，合并煎液，浓缩至相对密度为1.20，向煎煮液中加入浓度为95％乙醇至质量百分浓度为70～80％，24小时后过滤，将乙醇减压蒸馏，至相对密度为1.25，加4倍糊精制粒。本发明的生附子组配四逆汤优于制附子组配四逆汤，且安全有效。生附子组配四逆汤组与制附片组配四逆汤组、常规中医辩证论治组显效率和有效率经统计学处理均有显著性差异。

Description

一种用生附子制备四逆汤颗粒的方法

技术领域

本发明涉及中成药制备技术领域，具体地说是一种用生附子制备四逆汤颗粒的方法。

背景技术

四逆汤一方出自东汉张仲景《伤寒杂病论》一书，其主治少阴寒化危证，为后世一直公认的回阳救逆首选方而延用至今。其临床连续使用达两千多年，该方药效功用的可重复性为业内公推公认，时至今日孜孜探索的研究者仍不乏其人。由于后世中医临床医学家的不断实践应用积累，该方除在少阴寒化急危重证中使用外，亦广泛用于阳虚寒化证型而收到显著疗效。

鉴于四逆汤为中医界公认的回阳救逆首选方，从古至今倍受关注。中医历代临床针对急、危、重、疑难病证证属阳虚阴盛，一线生机欲灭之势者，以四逆汤救急而免于亡命之实例，古今验案中屡见不鲜，且多为名医大家所为。现代药理学研究也证实该方具备强心抗休克、抗心肌缺血、调整心率、调节免疫功能、对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的有效作用。

四逆汤的良好药效虽被中医界所公认，然而考古今临床能擅用、活用该方而成就者仍属少数，更多医家却常谨慎不用或少用，究其原因，是对四逆汤中的主要药物附子的药理活性与毒性并存的风险多有顾忌且难于把握，甚至产生误解。目前国内使用生附子配组四逆汤者近乎于零，而以市售制附片取代生附子组方者更为常见。课题组曾于2003年完成的“中药附子传统加工工艺创新研究”项目指出，对中药附子的传统防腐减毒炮制工艺--胆巴水浸泡漂洗滤过流程存在过度炮制问题，致使导致该药生物活性物质无端流失及药性损失降低的弊端。饶曼人氏指出：“(传统炮制法)客观使附子有效活性流失81.3％”；刘成基氏认为：“炮制附子中的乌头碱类生物碱含量已减至呈现药理活性阈值以下......中国产的附子一般有炮制过度的倾向。”时下以炮制附片取代生附子组方，由于主药的药理活性的明显减弱，对于全方的功效发挥必然产生负面影响，

发明内容

本发明的目的是保证四逆汤的原创性及有效性，为中医临床针对危、重、急、疑难病种的辨证施治提供一种安全、稳定、增效、优质、可控的回归古原方配伍原貌的现代剂型，即用生附子制备四逆汤颗粒的方法。

本发明拾弃传统附子胆巴水浸泡漂洗滤过工艺流程，采用生附子直接常压加热水解提取制粒工艺生产的生附子颗粒，其总碱含量高于传统工艺制附片13倍；药效学实验除保持传统制附片主要药效学指标外还显示突出的增效和添效活性，且安全性高于药典要求标准。

本发明技术方案为：以生附子入药组配之四逆汤，制成一种可供临床直接应用的颗粒。该颗粒的原料重量配比为：生附子3～6、干姜2～4、炙甘草3～6。

制备方法是：取配方量附子、生姜、甘草三味药材，酌予断碎，附子加10～15倍水先煎2～2.3小时，再加干姜、炙甘草再煎药煮1～1.2小时，第二、三次，分别加8～10倍量的水煎煮，时间分别为3～3.5小时和2～2.3小时，合并煎液，浓缩至相对密度为1.20，向煎煮液中加入浓度为95％乙醇至浓度为70～80％(质量百分浓度)，24小时后过滤，将乙醇减压蒸馏，至相对密度为1.25，加4倍糊精制粒。

经上述方法制备的颗粒，符合中华人民共和国2005版药典颗粒项下要求，且经高效液相检测未检出双酯型生物碱。临床应用安全，疗效显著。且疗效优于附片配伍四逆汤。

具体实施方式

实施例1：生附子3～6、干姜2～4、炙甘草3～6

取生附子3kg，干姜2kg，炙甘草2kg；酌予断碎，附子加10倍水先煎2小时，再加干姜、炙甘草再煎药煮1小时，第二、三次，分别加8倍量的水煎煮，时间分别为3小时和2小时，合并煎液，浓缩至相对密度为1.20，向煎煮液中加入95％乙醇至浓度为75％，24小时后过滤，将乙醇减压蒸馏，至相对密度为1.25，加4倍糊精制粒。本品为淡黄色颗粒，味微苦.干燥，整粒，包装，每袋10克，每克颗粒相当于生药2.67克。。

实施例2：

取生附子4kg，干姜3kg，炙甘草4kg，酌予断碎，附子加13倍水先煎2.2小时，再加干姜、炙甘草再煎药煮1.1小时，第二、三次，分别加9倍量的水煎煮，时间分别为3.2和2.2小时。合并煎液，浓缩至相对密度为1.20，向煎煮液中加入95％乙醇至醇浓度为70％，24小时后过滤，将乙醇减压蒸馏。至相对密度为1.25，加4倍糊精制粒。本品为淡黄色颗粒，味微苦.干燥，整粒，包装，每袋10克，每克颗粒相当于生药2.67克。。

实施例3：

取生附子6kg，干姜4kg，炙甘草6kg，酌予断碎，附子加15倍水先煎2.3小时，再加干姜、炙甘草再煎药煮1.2小时，第二、三次，分别加10倍量的水煎煮，时间分别为3.5和2.3小时。合并煎液，浓缩至相对密度为1.20，向煎煮液中加入95％乙醇至浓度为80％，24小时后过滤，将乙醇减压蒸馏。至相对密度为1.25，加4倍糊精制粒。本品为淡黄色颗粒，味微苦.干燥，整粒，包装，每袋10克，每克颗粒相当于生药2.67克。

本发明的技术效果：

一、以小鼠作急性毒性试验结果显示：试验动物经给药后观察，从目测到解剖观察其各主要靶器官相关指标均与对照组无显著性差异。给药组最大给药量达80g/Kg，按体重系数折算，成人(60Kg)日用量达4800g，为临床拟定量的160倍，其高于临床用药量100倍，是安全的。

二、药效学对比实验：通过生、制附子组配的四逆汤对垂体后叶素所致豚鼠离体心肌缺血及常压下对小鼠耐缺氧和抗寒冷的影响显示，生、制附子组配的四逆汤均能增加垂体后叶素所致的缺血心脏的冠脉流量，且生、制附子四逆汤之间在低剂量时在1分钟、5分钟时缺血心脏冠脉流量差异有非常显著性意义，高剂量时在缺血后1分钟时差异有非常显著性意义。另试验观察生附子配伍四逆汤在增加垂体后叶素所致的缺血心脏的冠脉流量的同时，对心率无影响。

在小鼠耐寒冷能力、耐缺氧能力的实验提示，生、制附子组配的四逆汤均能提高小鼠耐寒冷及耐缺氧能力，然而生附子组配四逆汤优于制附子组配四逆汤，且差异有显著性意义。

三、临床对比试验：选择门诊和住院肾阳虚病人共120例，随机分为生附子组配四逆汤组40例、制附片组配四逆汤组40例及常规中医辩证论治组40例三组进行临床观察，生附子组配四逆汤组中男20例，女20例，年龄31-40岁5例，41-50岁1例，51-60岁14例，61-70岁12例，70岁以上8例，最小31岁，最大80岁，平均55.5岁；制附片组配四逆汤组中男23例，女17例，年龄31-40岁4例，41-50岁3例，5160岁10例，61-70岁12例，70岁以上11例，最小32岁，最大80岁，平均56岁；常规中医辩证论治组中男26例，女14例，年龄31-40岁2例，41-50岁4例，51-60岁13例，61-70岁18例，70岁以上3例，最小35岁，最大80岁，平均57.5岁。

诊断标准：按照《中药新药临床研究指导原则》^[1]拟定。

纳入观察病例标准：符合肾阳虚中医辩证标准。

排除病例标准：(1)用药前30天内发生并发症而进行术者。(2)孕妇及准备怀孕者、哺乳期妇女；(3)对试验药物有禁忌的疾病。(4)酗酒或有其他不宜作药物试验观察者。(5)过敏体质或对本药物过敏者；(6)精神病患者。(7)呼吸、肝、肾功能衰竭、重度心力衰竭、心功能Ⅳ级者。(8)冠心病急性心肌梗死。(9)痢疾、霍乱、全身性疾病、中毒、寄生虫类感染、恶性肿瘤等引起的腹泻。(10)合并重度哮喘、重度肺心病、重度高血压、重度心肺功能不全、重度心律失常、肝、肾和造血系统、内分泌系统等严重原发性疾病及严重并发肛肠疾病者；(11)病情危重，难以对药物有效性和安全性作出确切评价者；(12)年龄在18岁以下或80岁以上；(13)不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

(一)治疗方法：

1、生附子组配四逆汤组：四逆汤，每袋10g，每次一袋，一天二次，温开水送服。30天为一疗程，疗程结束判定疗效。

2、制附片组配四逆汤组：传统四逆汤，每袋10g，每次一袋，一天二次，温开水送服。30天为一疗程，疗程结束判定疗效。

3、常规中医辩证论治组：各观察点常规治疗用药。

(二)观察指标：

(1)治疗前后症状对比：腰膝酸软、畏寒肢冷、精神萎糜、气短喘促、胸痛胸闷、心悸、咯吐泡沫痰、腹痛喜温喜按、腹泻、水肿。

(2)治疗前后舌脉体征对比：舌象、脉象、肺部哕音、心功能分级。

(3)治疗前后实验室检查对比：血常规，尿常规，大便常规，电解质，尿十七羟，尿十七酮，肝功能(ALT、AST、血清胆红素)，肾功能(肌酐、尿素氮、内生肌酐清除率、CO₂结合率)，心电图，心功能(CO、EF)，胃镜(部位、面积、分期、粘膜：充血、水肿、糜烂)，纤维结肠镜检查(粘膜：溃疡、充血、水肿，分泌物、假息肉、结肠袋)。

(4)统计学方法：用x²检验进行显著性比较。

(三)治疗结果：

疗效判定标准：参照《中药新药临床研究指导原则》。

结果：生附子组配四逆汤组治愈3例，显效28例，有效9例，治愈率7.5％，显效率70％，总有效率100％。传统四逆汤组显效8例，有效32例，治愈率0，显效率20％，有效率80％，总有效率100％。常规中医辩证论治组治愈1例，显效13例，有效22例，无效4例，治愈率2.5％，显效率32.5％％，总有效率90％。

生附子组配四逆汤组与制附片组配四逆汤组、常规中医辩证论治组显效率和有效率经统计学处理均有显著性差异(P<0.05>；生附子组配四逆汤组与制附片组配四逆汤组、常规中医辩证论治组治愈率和总有效率统计学处理均无显著性差异。

Claims

1.一种用生附子制备四逆汤颗粒的方法，其特征在于取生附子3～6、干姜2～4、炙甘草3～6三味药材，酌予断碎，生附子加10～15倍水先煎2～2.3小时，再加干姜、炙甘草再煎药煮1～1.2小时；第二、三次，分别加8～10倍量的水煎煮，时间分别为3～3.5小时和2～2.3小时，合并煎液，浓缩至相对密度为1.20，向煎煮液中加入浓度为95％乙醇至质量百分浓度为70～80％，24小时后过滤，将乙醇减压蒸馏，至相对密度为1.25，加4倍糊精制粒。