CN104645132A - 一种治疗糖尿病肾病的中药组合物、制备方法、中药制剂及应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗糖尿病肾病的中药组合物、制备方法、中药制剂及应用。组合物包含以重量份计的以下组分：生黄芪2-8份；太子参1-4份；生地1-4份；山萸肉1-4份；当归1-4份；丹参1-4份；生苡仁2-6份；地龙1-4份；茯苓1-4份；泽泻1-4份；所述1重量份为5克。方法包括：将所述的原料组分加水煎煮后，取滤液浓缩而成。本发明可以通过改善临床症状、改善生存质量、降低尿蛋白、降低血脂、降低血糖、降低血压达到防治糖尿病肾病进展的疗效。

Description

一种治疗糖尿病肾病的中药组合物、制备方法、中药制剂及应用

技术领域

本发明涉及中药临床治疗领域，进一步地说，是涉及一种治疗糖尿病肾病的中药组合物、制备方法、中药制剂及应用。

背景技术

糖尿病肾病(DN)是糖尿病最严重和最常见的慢性并发症之一。世界卫生组织预计2030年糖尿病数量将超过4800万，其结果是糖尿病肾病患者人数增加。糖尿病肾病是慢性肾衰竭的第一大起因，在终末期肾衰竭患者中占40％左右。患者一旦出现微量白蛋白尿,肾损害发展速度较快，绝大多数患者在较短时间内进入终末期肾病(ESRD)，这将给个人和家庭、社会带来沉重的经济负担，生活质量亦严重下降。

西医治疗方面目前缺乏特效的药物，仍以降糖、降压、调脂、合理饮食和运用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或者血管紧张素受体拮抗剂(ARB)降蛋白尿等对症治疗为主，但收效并不显著。

糖尿病肾病属于中医“消渴肾病”范畴，多数学者认为本病由于消渴日久、迁延不愈而并发,主要病机为阴虚燥热，阴虚为本，燥热为标，日久可致气阴亏虚，阴阳两虚，并可兼夹血瘀、痰湿、浊毒等标证。长期的临床实践与研究证明，中医药在防治糖尿病肾病方面显示出独特的优势。

目前,针对中医药辨证防治糖尿病肾病的临床研究亦有报道。研究者大多以辨证分期分型论治、专方、中成药、单味药等不同中医药疗法对糖尿病肾病进行临床疗效观察，其目的在于寻找切实有效的临床治疗方案并进行临床科研验证。如陈延强等按Mogensen分期对DN进行分期辩证治疗，Ⅰ期以阴虚燥热为主，治宜滋阴清热，可用消渴方、六味地黄丸等方加减。Ⅱ期以气阴两虚为主，治以益气养阴，可用参芪地黄汤合生脉饮加减。Ⅲ期以脾肾亏虚，精关不固，精微下泄为主，治宜健脾益气、补肾涩精，可用四君子汤或补中益气汤合水陆二仙丹加减。Ⅳ期以脾肾亏虚为本，血瘀、水停为标，故治以健脾益肾、利水消肿、活血祛瘀为法。Ⅴ期以脾肾虚衰，阴阳两虚，浊毒内停为主，治以扶正、泄浊利水为法，可选用金匮肾气丸、右归丸、二仙汤等合真武汤加减治之[陈延强，史伟，黄玉茵.糖尿病肾病中医分期辨治的探讨[J].新中医，2009，41(3)：3-4]。吕仁和教授认为本病病机特点为气阴两虚,痰、热、郁、瘀互结,肾之络脉形成微小症瘕阻于肾络至真元虚损,肾之病变依次为虚、损劳、衰,并逐渐累及心、肝、脾、肺诸脏。并依据此理论辩证治疗糖尿病肾病患者586例，有效率分别为早期100％，中期95％，晚期70％[吕仁和糖尿病肾病分期辨治586例临床分析＊中国医药学报，1994.9(4)：5]。张氏根据糖尿病肾病发病、转归的联系性、阶段性的特点,分为3个主型、3个兼证进行辨证治疗，临床疗效明显优于单纯西医治疗组[王晓光,王亚丽,张佩清.张琪教授辨治糖尿病肾病经验介绍[J].新中医,2005,37(3)：20－21]。孙氏等根据糖尿病肾病微量蛋白尿期、临床糖尿病肾病期和糖尿病肾病肾功能不全期三个阶段,分为三型进行辨证治疗。微量蛋白尿期以阴虚燥热为主,治宜清热养阴；临床糖尿病肾病期以湿瘀阴伤为主；肾功能不全氮质血症期以肾虚湿热、湿毒内蕴为，临床疗效显著[孙伟,何伟明.糖尿病肾病蛋白尿的中医药治疗体会[J].江苏中医药,2002,23(5)：18－19]。叶任高提出4种辨证分型:肝肾阴虚型,方用六味地黄汤加减；气阴两虚型,方用生脉散加味；阴阳两虚型,方用金匮肾气汤；阳虚水泛型,方用真武汤加味。[叶任高.中西医结合肾脏病学[M].北京:人民卫生出版社,2003.305-307.]刘舸分为五型论治:胃心实热,脾肾不足型,治宜清胃泻火,健脾益肾；肝肾阴虚型,治宜滋补肝肾,疏肝清热；气阴两虚型,治宜补肾健脾,益气养阴；阴阳两虚型,治宜调补阴阳,益气养血；脾肾虚衰,湿瘀蕴毒型,治宜补益脾肾,泻湿浊,解毒化瘀[刘舸.糖尿病肾病的中医施治.中国实用医药,2007,23(2):73]。魏军平将DN分为5型,每型与DN改变的各期相对应：即高滤过期多见肺胃气阴两虚证,治宜益气养阴,补益肺胃,方以补肺汤、益胃汤加减；静息期多属心脾气阴两虚证,治宜补益心脾,方以人参归脾汤加减；隐性期多属脾肾气阴两虚证,治宜补益脾肾,方以六君子汤合六味地黄汤加减；临床期多属肝肾阴虚证,治宜补益肝肾,滋阴潜阳,方以杞菊地黄汤加减；终末期多属阳虚水泛,浊毒上逆证,治宜温阳利水,逐毒降逆,方以大黄附子汤加味[魏军平,林兰.糖尿病肾病的辨治经验[J].国际中医中药杂志,2007,29(3):175-176]。白清用补阳还五汤加味治疗DN 38例，处方：地龙、生黄芪、当归、赤芍药、川芎、红花，尿少水肿者加车前草、墨旱莲、猪苓，夜尿甚者加山茱萸、菟丝子，蛋白尿加山药、白茅根、白花蛇舌草，镜下血尿加生荷叶、生地榆，高血压加夏枯草、怀牛膝，日1剂，水煎服，共治疗3个月，总有效率为76.32％[白清.补阳还五汤加味治疗糖尿病肾病38例[J].上海中医药杂志,2002,36(2):20-21]。董正华等等用通络益肾汤治疗DN 30例，获得较好效果。基本处方：桃仁、水蛭、酒大黄、生地黄、山萸肉、山药、炮附子、泽泻、茯苓、黄芪、葛根、芡实、沙苑子、川牛膝等，每日1剂，水煎服，30天为1个疗程，共观察2个疗程。结果显效4例，有效22例，总有效率为86.67％。[董正华,曹广顺,曹雯等.通络益肾汤治疗糖尿病肾病30例[J].上海中医药杂志,2007,41(9)：46-48]。

长期的临床实践与研究证明，中医药在防治糖尿病肾病方面显示出独特的优势，在治疗早期DN、保护肾功能、延缓病情进展及控制疾病的恶化等方面取得了较为满意的疗效，这得益于中医学独特的理论体系和治疗方法。整体观念和辨证论治是中医最显著的特色。整体观念认为，人与天地相应，人体亦是一个有机整体，全身各脏腑、器官、组织有各自独立的功能，在生理上相互联系，病理上相互影响，这种整体观念在指导临床诊断方面具有重要意义；而辨证论治则是针对不同证候，分别给予个体化的干预措施，这是中医临床的特色和优势，也是中医干预取得疗效的关键。

发明内容

为解决现有技术中的问题，本发明提供了一种治疗糖尿病肾病的中药组合物、制备方法、中药制剂及应用。

本发明的前期临床回顾性研究发现：糖尿病肾病Ⅱ期，气阴两虚证占100％；糖尿病肾病Ⅲ期，气阴两虚证占50％；糖尿病肾病Ⅳ期，气阴两虚证占37.4％；糖尿病肾病Ⅴ期，气阴两虚证占12％。综合来看，糖尿病肾病Ⅱ～Ⅳ期气阴两虚证就占到43％。这些临床数据充分证实了气阴两虚在糖尿病肾病的发生发展中基础性作用和气阴两虚证在糖尿病肾病中所占比例的广泛性。

由上可见，气阴两虚证是糖尿病肾病(消渴肾病)常见证型，以腰膝酸软、周身乏力、水肿、泡沫尿、恶心、皮肤瘙痒，肢体或肢端麻木(或发凉)，舌暗红，苔薄或腻，脉细或数为主要表现。本发明的优点是从消渴和消渴肾病的共同核心病机出发，所制定的中药配方是专门针对糖尿病肾病气阴两虚型切实有效的临床经验方。

本发明的目的之一是提供一种治疗糖尿病肾病的中药组合物。

包含以重量份计的以下组分：

生黄芪2-8份；太子参1-4份；生地1-4份；山萸肉1-4份；当归1-4份；丹参1-4份；生苡仁2-6份；地龙1-4份；茯苓1-4份；泽泻1-4份；

所述1重量份为5克。

优选为：生黄芪3-6份；太子参2-3份；生地2-3份；山萸肉1-3份；当归1-3份；丹参1-3份；生苡仁2-4份；地龙1-3份；茯苓1-3份；泽泻1-3份；

更优选：

生黄芪6份、太子参3份、生地2份、山萸肉2份、当归2份、丹参2份、生苡仁3份、地龙2份、茯苓2份、泽泻2份。

气阴两虚证是糖尿病肾病(消渴肾病)常见证型，此外瘀血在DN发生发展中也起着举足轻重的作用。本发明的优点是从消渴和消渴肾病的共同核心病机出发，所制定的中药配方是专门针对糖尿病肾病气阴两虚型切实有效的临床经验方，在此基础上根据患者的发展阶段和具体病情的不同随症加减，这样既可以起到以简御繁的作用，使中医规范化诊疗成为可能，同时又不失中医的灵活、个体化特点，并体现了中医“治病求本”的治疗精髓。

方中生黄芪大补脾肺之气，益气养阴，生津止渴，且可使气旺以促血行，祛瘀生新，同时因其补气之力还可助通调三焦水道而有利水消肿之功；太子参益气养阴，生津润燥，平补气阴，扶正而不敛邪；二者共为君药。生地滋肾阴凉血生津，滋阴之中又具散血之力；山萸肉滋肾益肝固精；当归补血活血，用之则血滞能通，血虚能补，血枯能润，血乱能抚；三者共用滋阴养血，凉血化瘀，而为臣药。丹参活血祛瘀消肿；地龙活血通络；泽泻泻肝肾二经之火，逐膀胱、三焦之水，在补肾药中佐以泽泻可以泻肾降浊；茯苓、生苡仁健脾补中，利水渗湿消肿，补而不峻，利而不猛，性质平和；诸药合用活血、利水以治标之邪气，共为佐药。生地、山萸肉入肾，以为引经报使之用，兼为使药。全方共凑益气养阴，滋肝益肾，活血利水之效。

本发明的目的之二是提供一种中药组合物的制备方法。

包括:

将所述的原料组分加水煎煮后，取滤液浓缩而成。

制备方法可以采用本领域中常用的水煎法。具体地，所述制备方法可包括

(1)加水浸泡药材；

(2)第一煎：先大火煮沸，再改小火煎煮后，滤取药液；

(3)第二煎：药渣再加水，大火煮沸后改小火继续煎煮后，滤取药液；

(4)将两煎药液合并，浓缩药液。

本发明中可优选按以下步骤制备:

(1)加水浸泡药材，所述水的加量按水/总药量为10～13mL/g计算，浸泡药材，不少于30min；

(2)第一煎：先大火煮沸，后改小火继续煎煮约20-40min，煎药过程中要搅拌药材2-3次，滤取药液，取药液量为加水量总体积的1/6～1.25/6；

(3)第二煎：药渣再加水，第二煎加水量按水/总药量为5～10mL/g计算，大火煮沸后改小火继续煎煮20～30min，取药液量为所述第二煎加水量体积的1/5～3/4；

(4)将两煎药液合并，中火继续煎煮以浓缩药液。

本发明的目的之三是提供一种治疗糖尿病肾病的中药制剂。

所述中药制剂包括以上所述的中药组合物。

中药制剂包括所述的中药组合物及药学上可接受的通常辅料在内的组分制成，中药制剂通过相应的成药制备工艺制备而成的。

本发明的目的之四是提供一种中药组合物在制备预防和/或治疗糖尿病肾病的药物中的应用。

其中，所述药物可为汤剂，优选为内服中药汤剂。

运用本发明中药配方对糖尿病肾病患者进行随机、平行临床治疗性对照研究，结果证实本发明的中药配方治疗糖尿病肾病临床疗效优于单纯对症治疗方案，且疗效稳定、安全；该配方可以显著减少尿蛋白排泄率，延缓肾功能进展，有效改善糖脂代谢，有效控制血压，提高患者生存质量。对长期服用该配方的糖尿病肾病患者进行追踪随访，证实该方能够显著降低肾脏病终点事件(蛋白尿、肾功能进展、死亡等)的发生率。

高血糖作为糖尿病最基本的生化特征，可引起肾脏细胞内信号转导通路发生改变，其中胞外信号调节激酶(ERK)通路的激活，在一定程度上导致了糖尿病肾病的发生、发展。根据本发明的中药配方组成制备含药血清，观察其对高糖条件培养下大鼠肾小球系膜细胞(HBZY-I)胞外信号调节激酶(ERK)通路的影响，培养6h、12h、24h、48h、72h后用Western-blot法对系膜细胞中磷酸化ERK 1/2(pERK 1/2)的表达进行半定量分析。结果显示高糖刺激6h后系膜细胞中pERK1/2蛋白的表达即明显增高，24h达到高峰，后逐渐减弱，不同浓度中药含药血清干预后，pERK1/2蛋白水平显著下降(P<0.05)，证实该配方能抑制肾小球系膜细胞ERK通路的磷酸化，发挥其临床肾脏保护作用。

具体实施方式

下面结合实施例，进一步说明本发明。

实施例1

取下列原料组分：

生黄芪6份、太子参3份、生地2份、山萸肉2份、当归2份、丹参2份、生苡仁3份、地龙2份、茯苓2份、泽泻2份；每份重量为5克。

实施例2

取下列原料组分：

生黄芪3份、太子参2份、生地1.6份、山萸肉1.6份、当归1.6份、丹参1.6份、生苡仁2份、地龙1.6份、茯苓1.6份、泽泻1.6份；每份重量为5克。

药物制备方法：

(1)加冷水约1600ml浸泡药材，不少于30min；

(2)第一煎：先大火煮沸，后改小火继续煎煮约40min，煎药过程中要搅拌药材2-3次，滤取药液(第一煎一般煎取药液约200ml)；

(3)第二煎：药渣再加水1000ml，大火煮沸后改小火继续煎煮30min，滤取药液(第二煎一般煎取药液约150-200ml)；

(4)将两煎药液合并，总煎药液约350-400ml，即得本发明的中药组合物。

每日1剂，分早晚两次口服，每次服用175-200ml。

临床试验实施例：

采用本发明的中药组合物对糖尿病肾病患者进行随机、平行临床治疗性对照研究，采取区组随机法将符合标准的观察病例分为治疗组和对照组，治疗组和对照组的基线水平(性别、年龄、病程、病情等情况)基本相同。

一病例选择方法

1 病例来源

入选病例均来源于中国中医科学院望京医院。收集2006年3月～2007年12月的住院或者门诊治疗的糖尿病肾病患者。

2 诊断标准

2.1 糖尿病诊断标准

依据1999年WHO颁布的糖尿病诊断标准^[6]，临床症状加随机静脉血浆血糖≥11.0mmol/L，或空腹静脉血浆血糖≥7.0mmol/L。无症状者需2次血糖值达到诊断标准才能确诊。

2.2 糖尿病肾病诊断标准

依据《中国糖尿病防治指南》^[7]，有确切的糖尿病病史，排除其它疾患引起的肾脏损害，符合下面早期糖尿病肾病期、临床糖尿病肾病期及肾功能衰竭期的分期诊断标准即可诊断糖尿病肾病。分期标准如下：

A早期糖尿病肾病期：出现持续性微量白蛋白尿(UAER持续在20～200ug/min或30～300mg/d)，尿常规化验蛋白仍阴性，GFR大致正常。

B临床糖尿病肾病期：UAER>200ug/min，尿常规化验蛋白阳性，GFR减低。

C肾功能不全期：大量蛋白尿，GFR明显降低，血肌酐>133umol/L。

2.3 中医辨证标准

参照1986年第2次全国中医肾病学术交流会议制定的中医辨证分型方案及“慢性肾炎辨证分型、诊断、疗效评定标准”和“中药新药治疗消渴病(糖尿病)的临床研究指导原则”进行辨证。

主证：气阴两虚证：口干，腰膝酸软，乏力，自汗，盗汗，晨起眼睑轻度浮肿，头昏耳鸣，尿频，大便干，舌红，少苔或苔薄，脉细或数。

兼证：浊毒证：泛恶，呕吐，胸闷，尿少，气促，面色晦暗，足趺肿胀，舌体胖，舌质淡暗，苔薄或腻，脉细弦或沉弦。

3 糖尿病肾病肾功能不全期分期标准

参照1992年黄山会议的座谈会纪要(中华内科杂志1993年第2期)慢性肾衰分以下四个阶段。见表1。

表1 我国慢性肾衰的分期方法

4 纳入标准

(1)符合以上诊断标准和辨证标准。

(2)年龄在35～75岁。

(3)已签署知情同意书。

5 排除标准

(1)合并有心脏、脑血管、肝脏和造血系统等严重危及生命的疾病以及精神病患者。

(2)妊娠或哺乳期患者。

(3)糖尿病肾病已进行长期维持性血液透析者。

6 剔除和脱落标准

(1)符合纳入标准而纳入后未曾用药的病例予以剔除。

(2)依从性差未按规定服药的病人、发生严重不良事件、或特殊生理变化等不宜继续接受试验者，均视为脱落病例。统计分析时应结合实际情况处理，如发生不良反应者，应按不良反应统计。

7 中止试验标准

试验中发生严重不良反应，不能继续接受治疗者，应及时中止试验。

二 一般资料

本试验共收入符合标准的糖尿病肾病患者60例，治疗过程中脱失3例，脱失率为5％。治疗组完成病例28例，对照组完成29例。治疗组男12例，女16例；对照组男17例，女12例。治疗组平均年龄63.5岁，对照组平均年龄60.8岁。治疗组糖尿病的病程平均为8.8年，对照组糖尿病的病程平均为10.2年。治疗组的体质指数平均为26，对照组的体质指数平均为25.4。治疗组的腰臀比平均为0.89，对照组的腰臀比平均为0.93。见表2。

表2 两组一般资料

1 年龄的分布

由下表可以看出患者多见于61～70岁的老年人。见表3。

表3 患者年龄分布

2病程分布

由下表可以看出本次收入的糖尿病肾病患者10年以内发病的较多。见表4。

表4 患者病程分布

3 糖尿病肾病患者的分期分布

由下表可以看出本次收入的病例以肾功能代偿期的最多。见表5。

表5 患者肾功能分期分布

三研究方法

1 病例分组

本研究采用区组随机法，以SAS软件编制随机分配表，将符合标准的患者按随机表的顺序随机分为治疗组(30例)和对照组(30例)。治疗中脱失3例，脱失率5％。治疗组脱失2例，对照组脱失1例。

1.1 两组患者性别分布比较

两组患者性别比较，经χ²检验P>0.05，无统计学差异，两组患者性别分布具有可比性。见表6。

表6 两组患者性别分布比较

1.2 两组患者年龄分布比较

两组患者年龄分布比较，经χ²检验P>0.05，无统计学差异，两组患者年龄分布具有可比性。见表7。

表7 两组患者年龄分布比较

1.3 两组患者病程分布比较

两组患者病程分布比较，经χ²检验P>0.05，无统计学差异，两组患者病程分布具有可比性。见表8。

表8 两组患者病程分布比较

1.4 两组患者肾功能分期分布比较

两组患者肾功能分期分布比较，经χ²检验P>0.05，无统计学差异，说明两组患者肾功能具有可比性。见表9。

表9 两组患者肾功能分期分布比较

1.5 两组患者治疗前体质指数比较

两组患者治疗前体质指数比较，经t检验，t＝1.28，P>0.05，差异无统计学意义，说明两组患者体质指数具有可比性。见表10。

表10 治疗前两组患者体质指数比较

1.6 两组患者治疗前腰臀比比较

两组患者治疗前腰臀比比较，经t检验，t＝-0.918，P>0.05，差异无统计学意义，说明两组患者腰臀比具有可比性。见表11。

表11 治疗前两组患者体腰臀比比较

2 治疗方法

2.1 综合治疗措施：

入组的60名糖尿病肾病患者均给予同样的糖尿病肾病综合治疗措施：

(1)饮食治疗：给予糖尿病饮食；蛋白质摄入应该限量、保质，肾功能正常的0.8～1.0g/(d·kg)，肾功能不全的0.6g/(d·kg)^[8]；限制钠盐摄入。控制体重，体质指数(BMI)目标值≤25kg/m^2[8]。

(2)降糖治疗：最好选用胰岛素，避免使用有肾脏损害的口服降糖药。血糖的控制应尽量控制在正常范围之内。

(3)降压治疗：无论血压是否正常，都予ACEI类或ARB类药(禁忌症除外)。严格控制血压，使之尽量控制在130/80mmHg以内。老年人目标血压略低于140/90mmHg^[8]。血压控制不理想可合并使用其它不影响糖脂代谢的降压药物。

(4)对症治疗：调脂治疗首选他丁类降脂药，LDL>3.38mmol/L，TG>2.26mmol/L时就开始治疗。治疗目标为LDL<2.6mmol/L，TG<1.70mmol/L。治疗期间发生感染的可以给与抗感染治疗，但疗程不大于7天。若感染较严重则剔除。

(5)其它：糖尿病知识教育，适量运动，自我监测血糖等。

2.2 治疗组和对照组的治疗措施

对照组：依据病情采用上述糖尿病肾病综合治疗方案。

治疗组：在糖尿病肾病综合治疗方案的基础上，口服本发明的中药组合物，每日一剂，分两次服。

煎服法：由望京医院药剂科统一煎制，每日1剂，早晚各一袋。

3 观察周期

服药观察周期为8周。

4 观察指标

(1)中医证候：按中医证候调查表，对每一个观察者治疗前、治疗后的症状进行评分。评分标准举例如下，见表12。

表12 中医症状和生存质量评分标准

主要症状如下：

(2)生存质量：运用SF-36量表进行评价。评分方法与表12相同。

(3)实验室指标：糖化血红蛋白、血糖、血脂、血肌酐、内生肌酐清除率、C肽、24h尿蛋白定量、尿微量白蛋白排泄率。

(4)安全性指标：ALT、AST、WBC、RBC、HGB、PLT、心电图。

分别于治疗前、治疗2个月后检测。

5 疗效评价标准

参考中华人民共和国卫生部新近制定发布的《中药新药临床研究指导原则》^[9]，及中国中医药学会糖尿病分会修订的疗效判定标准，主要对症状积分、生化指标UAER、综合疗效进行评价，分别采用如下标准：

(1)中医证候疗效评定标准

积分下降率＝(治疗前总积分－治疗后总积分)/治疗前总积分×100％

显效：短疗程期满症状积分较治疗前下降≥70％。

有效：短疗程期满症状积分较治疗前下降≥30％。

无效：短疗程期满症状积分较治疗前下降<30％。

(2)尿微量白蛋白疗效评定标准

显效：UAER减少≥50％，或恢复正常。

有效：UAER减少≥30％，但不足≥50％。

无效：未达到上述有效标准者。

(3)疾病综合疗效评价

显效：临床症状积分降低≥50％；UAER减少≥50％，或恢复正常。

有效：临床症状积分降低≥30％，但未达到≥50％；UAER减少≥30％，但不足≥50％。

无效：未达到上述有效标准者。

6 统计方法

所有数据处理使用SPSS13.0软件，数据以均数士标准差表示，计数资料采用χ²检验,计量资料采用t检验法或非参检验，P<0.05为显著性差异，P<0.01为极显著性差异。

四 结果

1 两组治疗前后疗效比较

经过8周治疗，60例DN患者共有57例患者完成观察，脱失3例，其中治疗组脱失2例，对照组脱失1例，脱失率为5％。

1.1 两组治疗前后综合疗效比较

依据疾病综合疗效评定标准，对两组的综合疗效进行比较，结果显示：治疗组28例总有效率为67.87％，其中显效4例，有效15例，无效9例；对照组29例总有效率为20.69％，其中显效4例，有效2例，无效23例。两组比较，经χ²检验，差异极显著(P<0.01)，说明益气养阴活血中药组合物对于减轻临床症状、降低UAER的综合疗效优于对照组。见表13。

表13 两组治疗前后综合疗效比较

**P<0.01，差异极显著。

1.2 两组治疗前后临床症状疗效比较

依据中医症候疗效评定标准，对两组的临床症状改善情况进行比较，结果显示：治疗组28例总有效率为82.14％，其中显效2例，有效21例，无效5例；对照组29例总有效率为51.72％，其中显效1例，有效14例，无效14例。两组比较，经χ²检验，差异显著(P<0.05)，说明益气养阴活血法对于改善临床症状，疗效优于对照组。见表14。

表14 两组治疗前后临床症状疗效比较

*P＜0.05，与对照组比差异显著。

1.3 两组治疗前后实验室指标－尿微量白蛋白排泄率的疗效比较

依据尿微量白蛋白疗效评定标准，对两组尿微量白蛋白排泄率的治疗情况进行比较，结果显示：治疗组28例总有效率为71.43％，其中显效13例，有效7例，无效8例；对照组29例总有效率为41.38％，其中显效6例，有效6例，无效17例。两组比较，经χ²检验，差异显著(P<0.05)，说明益气养阴活血法对于降低尿微量白蛋白排泄率，疗效优于对照组。见表15。

表15 两组治疗前后尿微量白蛋白排泄率疗效比较

*P<0.05，差异显著。

2 两组治疗前后临床症状、生存质量积分的比较

2.1 两组治疗前后临床症状积分比较

对两组治疗前后的症状积分进行统计，结果显示：两组患者治疗前症状积分比较，经t检验，t＝1.307，P>0.05，差异无统计学意义，说明两组患者症状积分具有可比性。两组患者治疗后症状积分都明显降低，差异极显著(P<0.01)，说明两组的治疗均可显著改善DN患者的临床症状。两组治疗前后的差值组间比较有显著差异(P<0.05)，提示益气养阴活血法对于改善DN患者临床症状，疗效优于对照组。见表16。

表16 两组治疗前后临床症状积分比较

**P<0.01，与治疗后比较差异极显著。*P<0.05，两组治疗前后的差值组间比较差异显著。t^a＝9.666。t^b＝2.28。t^c＝2.251。

(注：“t^a”代表治疗组治疗前后比较的t值。“t^b”代表对照组治疗前后比较的t值。“t^c”代表差值组间比较的t值。以下同。)

2.2 两组治疗前后生存质量积分的比较

对两组治疗前后的生存质量积分进行统计，结果显示：两组患者治疗前生存质量积分比较，经t检验，t＝2.008，P>0.05，差异无统计学意义，说明两组患者生存质量积分具有可比性。两组患者治疗后生存质量积分都明显降低，差异极显著(P<0.01)，说明两组的治疗均可显著改善DN患者的生存质量。两组治疗前后的差值组间比较，差异显著(P<0.05)，提示益气养阴活血法对于改善DN患者生存质量，疗效优于对照组。见表17。

表17 两组治疗前后生存质量积分比较

**P<0.01，与治疗前比较差异极显著。*P<0.05，与对照组比较差异显著。

t^a＝-9.59。t^b＝3.607。t^c＝2.412。

3 两组治疗前后主要生化指标的比较

3.1 两组治疗前后尿微量白蛋白排泄率(UAER)的比较

对两组治疗前后尿微量白蛋白排泄率进行统计，结果显示：两组患者治疗前UAER数值比较，经t检验，t＝0.286，P>0.05，差异无统计学意义，说明两组患者UAER数值具有可比性。治疗后治疗组的尿微量白蛋白排泄率明显降低，差异极显著(P<0.01)，说明治疗组的治疗可以显著降低尿微量白蛋白排泄率。对照组治疗后与治疗前的尿微量白蛋白排泄率比较，下降不明显，统计学分析无显著差异(P>0.05)。两组治疗前后的差值组间比较差异显著(P<0.05)，提示益气养阴活血法对于降低尿微量白蛋白排泄率，疗效优于对照组。见表18。

表18 两组治疗前后尿微量白蛋白排泄率的比较

**P<0.01，与治疗后比差异极显著。*P<0.05，与对照组比差异显著。

t^a＝4.000。t^b＝0.125。t^c＝2.544。

3.2 两组治疗前后24小时尿蛋白定量(Upro)的比较

对两组治疗前后24小时尿蛋白定量进行统计，结果显示：治疗后治疗组的24小时尿蛋白定量明显降低，差异显著(P<0.05)，说明治疗组的治疗可以显著降低尿蛋白定量。治疗前后对照组的24小时尿蛋白定量的下降不明显，经统计学分析无显著差异(P>0.05)。两组治疗前后的差值组间比较差异显著(P<0.05)，提示益气养阴活血法对于降低24小时尿蛋白定量，疗效优于对照组。见表19。

表19 两组治疗前后24小时尿蛋白定量的比较

*P<0.05，差异显著。

t^a＝2.477。t^b＝0.648。t^c＝1.706。

3.3 两组治疗前后肌酐清除率(Ccr)的比较

Ccr的数值以Cockcroft公式计算：(140－年龄)×体重/(72×Scr)×0.85(女)。

计算的结果再用体表面积标化，得出矫正肌酐清除率：

矫正清除率＝实际清除率×标准体表面积/受试者的体表面积

受试者的体表面积＝0.0061×身高(cm)+0.0128×体重(Kg)-0.1529

对两组治疗前后肌酐清除率进行统计，结果显示：两组患者治疗前Ccr数值比较，经t检验，t＝0.864，P>0.05，差异无统计学意义，说明两组患者Ccr数值具有可比性。治疗前后治疗组的肌酐清除率轻微降低，差异不显著(P>0.05)，对照组的肌酐清除率略有上升，差异不显著(P>0.05)；两组治疗前后的差值组间比较差异不显著(P>0.05)。提示两组的治疗对肌酐清除率的改善无统计学意义，两组疗效比较也无统计学差异。见表20。

表20 两组治疗前后肌酐清除率的比较

P＝0.0442<0.05，差异显著。

t^a＝0.467。t^b＝-0.996。t^c＝1.019。

3.4 两组治疗前后血肌酐的比较

对两组治疗前后血肌酐进行统计，结果显示：两组患者治疗前血Scr数值比较，经t检验，t＝-1.079，P>0.05，差异无统计学意义，说明两组患者血Scr数值具有可比性。治疗前后治疗组的血肌酐略有升高，差异不显著(P>0.05)，对照组的血肌酐轻微降低，差异不显著(P>0.05)；两组治疗前后的差值组间比较差异不显著(P>0.05)。提示两组的治疗对血肌酐的改善无统计学意义，两组疗效比较也无统计学差异。见表21。

表21 两组治疗前后血肌酐的比较

t^a＝-0.992。t^b＝0.777。t^c＝-1.507。

4 两组治疗前后部分糖代谢、脂代谢指标的比较

4.1 两组治疗前后空腹血糖的比较

对两组治疗前后的空腹血糖值进行统计，结果显示：治疗后中药治疗组的空腹血糖值明显降低，差异显著(P<0.05)，提示中药治疗组的治疗可以显著降低空腹血糖。对照组治疗前后的血糖值的下降差异不显著(P>0.05)。两组治疗前后的差值组间比较无显著差异(P>0.05)，说明治疗组与对照组比较降低空腹血糖的疗效无统计学差异。见表22。

表22 两组治疗前后空腹血糖的比较

*P<0.05，与治疗后比差异显著。

t^a＝2.258。t^b＝1.856。t^c＝0.701。

4.2 两组治疗前后餐后2小时血糖的比较

对两组治疗前后的餐后2小时血糖值进行统计，结果显示：治疗后治疗组的餐后2小时血糖值明显降低，差异显著(P<0.05)，提示中药治疗组的治疗可以显著降低餐后2小时血糖。对照组治疗前后血糖值的下降差异不显著(P>0.05)。两组治疗前后的差值组间比较无显著差异(P>0.05)，提示治疗组和对照组比降低餐后2小时血糖的疗效无统计学差异。见表23。

表23 两组治疗前后餐后2小时血糖的比较

*P<0.05，与治疗后比差异显著。

t^a＝2.407。t^b＝1.714。t^c＝0.716。

4.3 两组治疗前后糖化血红蛋白的比较

对两组治疗前后的糖化血红蛋白值进行统计，结果显示：治疗后两组的糖化血红蛋白值均明显降低，差异显著(P<0.05)，两组治疗前后的差值组间比较无显著差异(P>0.05)。提示中药治疗组和对照组的治疗可以显著降低糖化血红蛋白，两组降低糖化血红蛋白的疗效比较无统计学差异。见表24。

表24 两组治疗前后糖化血红蛋白的比较

*P<0.05，与治疗后比差异显著。

t^a＝2.642。t^b＝2.570。t^c＝0.057。

4.4 两组治疗前后空腹C肽的比较

对两组治疗前后的空腹C肽值进行统计，结果显示：治疗后治疗组空腹C肽值轻微升高，与疗前比无显著差异(P>0.05)；对照组空腹C肽值略有下降，与疗前比无显著差异(P>0.05)。两组治疗前后的差值组间比较无显著差异(P>0.05)。提示两组的治疗对C肽值的改变无统计学意义，疗效相比也无统计学差异。见表25。

表25 两组治疗前后空腹C肽的比较

t^a＝-1.966。t^b＝1.622。t^c＝-1.176。

4.5 两组治疗前后餐后2小时C肽值的比较

对两组治疗前后的餐后2小时C肽值进行统计，结果显示：治疗后治疗组餐后2小时C肽值轻微升高，与疗前比无显著差异(P>0.05)；对照组餐后2小时C肽值略有下降，与治疗前比无显著差异(P>0.05)。两组治疗前后的差值组间比较无显著差异(P>0.05)。提示两组对餐后2小时C肽值的改变无统计学意义，疗效相比也无统计学差异。见表26。

表26 两组治疗前后餐后2小时C肽的比较

t^a＝-0.284。t^b＝1.439。t^c＝-1.395。

4.6 两组治疗前后胆固醇的比较

对两组治疗前后的胆固醇值进行统计，结果显示：治疗后中药治疗组的胆固醇值明显降低，差异显著(P<0.05)，对照组的胆固醇值的下降差异不显著(P>0.05)；两组治疗前后的差值组间比较无显著差异(P>0.05)。提示中药治疗组的治疗可以显著降低胆固醇，两组降低胆固醇的疗效比较无统计学差异。见表27。

表27 两组治疗前后胆固醇的比较

*P<0.05，与治疗后比差异显著。

t^a＝2.801。t^b＝0.675。t^c＝1.461。

4.7 两组治疗前后低密度脂蛋白的比较

对两组治疗前后的低密度脂蛋白值进行统计，结果显示：治疗后中药治疗组的低密度脂蛋白值明显降低，差异显著(P<0.05)，对照组的低密度脂蛋白值的下降差异不显著(P>0.05)；两组治疗前后的差值组间比较无显著差异(P>0.05)。提示中药治疗组可以显著降低低密度脂蛋白，两组降低低密度脂蛋白的疗效比较无统计学差异。见表28。

表28 两组治疗前后低密度脂蛋白的比较

*P<0.05，与治疗后比差异显著。

t^a＝2.448。t^b＝0.628。t^c＝1.376。

4.8 两组治疗前后甘油三脂的比较

对两组治疗前后的甘油三脂值进行统计，结果显示：治疗后两组的甘油三脂值均降低，但是差异不显著(P>0.05)，两组治疗前后的差值组间比较无显著差异(P>0.05)。提示中药治疗组和对照组降低甘油三脂的疗效无统计学意义，两组降低甘油三脂疗效比较也无统计学差异。见表29。

表29 两组治疗前后甘油三脂的比较

t^a＝0.773。t^b＝1.861。t^c＝-0.711。

4.9 两组治疗前后高密度脂蛋白的比较

对两组治疗前后的高密度脂蛋白值进行统计，结果显示：治疗后中药治疗组的高密度脂蛋白值轻微降低，差异不显著(P>0.05)，对照组的高密度脂蛋白值略有升高，差异不显著(P>0.05)；两组治疗前后的差值组间比较无显著差异(P>0.05)。提示两组的治疗对高密度脂蛋白的改善无统计学意义，疗效比较也无统计学差异。见表30。

表30 两组治疗前后高密度脂蛋白的比较

t^a＝1.777。t^b＝-0.866。t^c＝2.903。

5 两组治疗前后血压的比较

对两组治疗前后的收缩压进行统计，结果显示：治疗后两组的收缩压均降低，差异不显著(P>0.05)；两组治疗前后的差值组间比较无显著差异(P>0.05)。提示两组的治疗对收缩压的改善无统计学意义，疗效比较也无统计学差异。见表31。

表31 两组治疗前后收缩压的比较

t^a＝1.511。t^b＝0.804。t^c＝0.797。

对两组治疗前后的舒张压进行统计，结果显示：治疗后中药治疗组的舒张压明显降低，差异显著(P<0.05)，对照组舒张压略有上升，差异不显著(P>0.05)；两组治疗前后的差值组间比较差异显著(P<0.05)。提示中药治疗组的治疗可以显著降低舒张压，中药治疗组降低舒张压的疗效优于对照组。见表32。

表32 两组治疗前后舒张压的比较

*P<0.05，差异显著。

t^a＝3.162。t^b＝-0.942。t^c＝3.124。

6 安全指标的评价

6.1 谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)的评价

对两组治疗前后的ALT、AST进行统计，结果显示：两组治疗后与治疗前比较数值均无统计学差异(P>0.05)，说明中药治疗组和对照组对ALT、AST无明显影响，药物具有安全性。见表33、表34。

表33 两组治疗前后谷丙转氨酶比较

t^a＝0.509。t^b＝-1.653。

表34 两组治疗前后谷草转氨酶比较

t^a＝0.798。t^b＝-0.932。

6.2 白细胞计数(WBC)、红细胞计数(RBC)、血红蛋白含量(HGB)、血小板计数(PLT)的评价

对两组治疗前后的WBC、RBC、HGB、PLT进行统计，结果显示：两组治疗后与治疗前比较数值均无统计学差异(P>0.05)，说明中药治疗组和对照组对WBC、RBC、HGB、PLT无明显影响，药物具有安全性。见表35、36、37、38。

表35 两组治疗前后白细胞计数比较

t^a＝0.-0.175。t^b＝-0.798。

表36 两组治疗前后红细胞计数比较

t^a＝0.491。t^b＝-0.083。

表37 两组治疗前后血红蛋白含量比较

t^a＝0.976。t^b＝0.461。

表38 两组治疗前后血小板计数比较

t^a＝-0.566。t^b＝-1.231。

定性评价：治疗前治疗组肝功能指标异常的患者有2例，治疗后肝功能指标异常的患者有1例。此例患者的肝功能与治疗前比较没有明显的变化。治疗组治疗前后血常规的数值都在正常范围。说明治疗组的治疗的安全性。

6.3 心电图的评价

治疗组共28例患者在治疗期内均未出现不良的心电图改变。

五讨论

本发明的中药组合物全方诸药合用，共凑益气养阴，滋肝益肾，活血利水之效。

本方药简力专，组方严谨，补泻兼施，寒温并用，切中DN病机演变规律，且以基本方为主，辨证加减的思路与方法，既可以起到以简御繁的作用，使中医规范化诊疗成为可能，同时又不失中医的灵活、个体化特点，更适合糖尿病肾病的病情演化特点，充分体现了中医药治疗糖尿病肾病的优势。其在DN以往的临床诊疗实践中也取得了较为满意的疗效，可以显著降低DN患者尿蛋白，改善患者的生存质量，并能协助降低血糖、血脂，且无副作用，值得进一步推广应用。

研究结果显示益气养阴活血中药组合物无论是对糖尿病肾病患者症状程度改善，还是对临床出现的症状的数量都有明显的改善，且疗效优于对照组。在试验设计的44个临床症状中积分最高的十个症状依次是：下肢乏力、健忘、口干、手足麻木、疲倦懒动、视物昏花、双目干涩、皮肤干燥、便干、腰酸软。治疗组明显改善(改善率>70％)的前八个症状是：便干、手足不温、自汗、尿频、下肢乏力、心悸、胸闷、口干；对照组明显改善的前二个症状依次为：口干、皮肤干燥。由此可见，治疗组比对照组在便干、手足不温、自汗、下肢乏力、心悸、胸闷、尿频等症状方面的改善更优于对照组。

治疗组可以显著降低糖尿病肾病患者的尿微量白蛋白排泄率(P<0.01)，可以显著降低糖尿病肾病患者的尿蛋白定量(P<0.05)。对照组经过治疗UAER和尿蛋白定量略有下降，但是差异不显著(P>0.05)。两组治疗前后的差值的组间比较差异显著(P<0.05)，说明益气养阴活血中药组合物可以显著降低糖尿病肾病患者的UAER和尿蛋白定量，其降低尿蛋白的疗效优于对照组。

因此本发明的中药组合物可以比基础治疗方案更好的降低尿蛋白，通过降低蛋白来达到保护肾小球滤过膜、保护肾功能、改善肾脏预后的作用。

治疗组和对照组治疗后总积分都极显著降低(P<0.01)，两组治疗前后的差值比较也有显著的差异(P<0.05)。提示治疗组和对照组的治疗都可以显著改善糖尿病肾病患者的生存质量，治疗组的疗效优于对照组。说明益气养阴活血中药组合物可以比基础治疗方案更好的改善糖尿病肾病患者的生存质量。

治疗组组的空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白治疗后都有明显降低，且有显著差异(P<0.05)。对照组治疗后三者均值也有降低，糖化血红蛋白的下降差异显著(P<0.05)，空腹血糖、餐后2小时血糖下降差异不显著(P>0.05)。两组治疗前后的差值组间比较差异都不显著(P>0.05)。说明益气养阴活血中药组合物可以显著降低糖尿病肾病患者的空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白，通过对血糖和糖化血红蛋白的控制来达到延缓糖尿病肾病进展的疗效。

治疗组血脂CHO、TG、LDL、HDL在治疗后都有不同程度的降低，胆固醇、低密度脂蛋白的降低有显著差异(P<0.05)。对照组治疗后CHO、TG、LDL降低，HDL升高，但是差异不显著(P>0.05)。两组治疗前后的差值组间比较差异不显著(P>0.05)。说明益气养阴活血中药组合物可以显著降低糖尿病肾病患者的胆固醇和低密度脂蛋白，通过对脂代谢的调节达到保护肾脏的作用。基础治疗方案则没有达到显著改善血脂的功效。

治疗组疗后舒张压下降，与疗前比有显著差异(P<0.05)，对照组疗后舒张压略有升高，与疗前比无显著差异(P>0.05)，两组治疗前后的差值组间比较有显著差异(P<0.05)，说明益气养阴活血中药组合物比基础治疗方案更好的降低舒张压，达到改善肾小球高滤过状态，延缓肾功进展的功能。

高血压的病机是肝肾阴虚，风阳上扰，气血亏虚，痰浊中阻，瘀血阻窍。本发明的中药组合物可以很好地达到滋补肝肾、活血化瘀功效，因此可以降低糖尿病肾病患者的血压。

治疗组和对照组的Ccr、Scr治疗前比较数据无统计学差异(P>0.05)，说明两组具有可比性。两组患者治疗后与疗前比无统计学差异(P>0.05)，差值组间比较也无统计学差异(P>0.05)。

效果：

1本发明的中药组合物对于改善临床症状、降低UAER的综合疗效优于单纯综合治疗方案。

2本发明的中药组合物可以显著改善糖尿病肾病患者的临床症状、生存质量，疗效优于单纯综合治疗方案。

3本发明的中药组合物可以显著降低尿微量白蛋白排泄率、降低尿蛋白定量，疗效优于单纯综合治疗方案。

4本发明的中药组合物可以显著降低空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白。

5本发明的中药组合物可以显著降低胆固醇、低密度脂蛋白。

6本发明的中药组合物可以显著降低舒张压，疗效优于单纯综合治疗方案。

7本发明的中药组合物对肌酐清除率、血肌酐的改善不显著，与单纯综合治疗方案比无显著差异。

研究结果表明本发明的中药组合物可以通过改善临床症状、改善生存质量、降低尿蛋白、降低血脂、降低血糖、降低血压达到防治糖尿病肾病进展的疗效。

Claims (9)

1.一种治疗糖尿病肾病的中药组合物，其特征在于包含以重量份计的以下组分：

生黄芪2-8份；太子参1-4份；生地1-4份；山萸肉1-4份；当归1-4份；丹参1-4份；生苡仁2-6份；地龙1-4份；茯苓1-4份；泽泻1-4份；

所述1重量份为5克。

2.如权利要求1所述的治疗糖尿病肾病的中药组合物，其特征在于：

生黄芪3-6份；太子参2-3份；生地2-3份；山萸肉1-3份；当归1-3份；丹参1-3份；生苡仁2-4份；地龙1-3份；茯苓1-3份；泽泻1-3份。

3.如权利要求1所述的治疗糖尿病肾病的中药组合物，其特征在于：

生黄芪6份、太子参3份、生地2份、山萸肉2份、当归2份、丹参2份、生苡仁3份、地龙2份、茯苓2份、泽泻2份。

4.一种如权利要求1～3之一所述的治疗糖尿病肾病的中药组合物的制备方法，其特征在于所述方法包括：

将所述的原料组分加水煎煮后，取滤液浓缩而成。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：

(1)加水浸泡药材；

(2)第一煎：先大火煮沸，再改小火煎煮后，滤取药液；

(3)第二煎：药渣再加水，大火煮沸后改小火继续煎煮后，滤取药液；

(4)将两煎药液合并，浓缩药液。

6.一种治疗糖尿病肾病的中药制剂，其特征在于：

所述中药制剂包括如权利要求1～3之一所述的中药组合物。

7.如权利要求1～3之一所述的中药组合物在制备预防和/或治疗糖尿病肾病的药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的中药组合物在制备预防和/或治疗糖尿病肾病的药物中的应用，其特征在于：

所述药物为汤剂。

9.根据权利要求8所述的中药组合物在制备预防和/或治疗糖尿病肾病的药物中的应用，其特征在于：

所述药物为内服中药汤剂。