CN104983708A - 一种地氯雷他定硫酸伪麻黄碱缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方地氯雷他定硫酸伪麻黄碱缓释片药物组合物，该片剂由地氯雷他定包衣层和地氯雷他定及硫酸伪麻黄碱缓释层构成，本发明提供了一种对中枢神经系统的镇静作用小、起效快且作用强、有效作用时间长的含有地氯雷他定和硫酸伪麻黄碱的感冒药组合物。本发明将两种剂量悬殊的活性物质通过包衣的方法制备成复方缓释制剂，解决了地氯雷他定需要速释而硫酸伪麻黄碱需要缓释的问题，能够使两种药物同时作用，提高治疗效果，方法简便，易于质量控制，适合工业化生产。制剂中地氯雷他定在30min内溶出75％以上，并在12h内维持有效血药浓度，硫酸伪麻黄碱在12h或24h内缓慢释药，每天服用一次或两次，能减少服药次数，且血药浓度平稳，降低不良反应。

Description

一种地氯雷他定硫酸伪麻黄碱缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及复方氯雷他定硫酸伪麻黄碱缓释片及其制备方法。

背景技术

地氯雷他定，化学名称为8-氯-6,11-二氢-11（4-亚哌啶基）-5H-苯并-5,6庚烷1,2-b吡啶，是非镇静性的长效三环类抗组胺药，可以通过选择性地拮抗外周H1受体，缓解过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的相关症状。但不会阻滞心脏钾通道，从而改善了药物对心血管系统的安全性。本品不易进入中枢神经系统，可选择性地阻断外周H1受体，无镇静作用。体外研究显示，本品抑制人肥大细胞或嗜碱细胞释放致炎症细胞因子，并抑制内皮细胞上粘附分子P-选择蛋白的表达。

硫酸伪麻黄碱是右旋伪麻黄碱的硫酸盐。麻黄碱是从常用中药麻黄科植物草麻黄、中麻黄或木贼麻黄中提取的一种天然生物碱，有四种异构体，伪麻黄碱与麻黄碱互为异构体。硫酸伪麻黄碱为拟交感神经药，其作用机理是通过交感神经来减轻上呼吸道的充血，可产生渐进而持续的减轻充血作用，促进上呼吸区域的冲血粘膜收缩，疗效确切。它可以选择性的收缩上呼吸道血管，消除鼻咽部粘膜充血，缓解鼻塞、流涕等症状。临床研究表明，不管伪麻黄碱单独应用还是与抗组胺药联合使用治疗鼻粘膜充血，均是安全有效的。

                         

发明内容

本发明提供了一种制备工艺简单、药物的溶出和释放符合治疗要求的复方地氯雷他定硫酸伪麻黄碱缓释片。

本发明的技术方案是：由含有部分量的地氯雷他定与包衣材料制成的包衣层和含有部分量的地氯雷他及全部量的硫酸伪麻黄碱与缓释药用辅料制成的缓释片芯构成。

本发明的目的在于提供一种复方地氯雷他定硫酸伪麻黄碱缓释片剂及其制备方法。

在本发明所提供的复方地氯雷他定硫酸伪麻黄碱片剂中，所述硫酸伪麻黄碱的药理学上有效量为120mg(12小时缓释)或240mg(24小时缓释)。

在本发明所提供的复方地氯雷他定硫酸伪麻黄碱片剂中，所述地氯雷他定的药理学上有效量为包衣层5mg，缓释片芯5mg(12小时缓释)。

在本发明所提供的复方地氯雷他定硫酸伪麻黄碱片剂中，所述缓释药用辅料选自羟丙甲纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、巴西棕榈酸蜡、蜂蜡、十八醇、中的一种或者一种以上的组合。

在本发明所提供的复方地氯雷他定硫酸伪麻黄碱片剂中，所述包衣材料选自欧巴代薄膜包衣粉、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇中的一种或者一种以上的组合。

包衣液处方辅料：欧巴代薄膜包衣粉或聚乙烯醇或羟丙基纤维素或聚乙二醇：0.025～0.080mg、微粉硅胶：0.005～0.010mg、乙醇或纯化水溶液：0.500～1.200mg。

本发明提供了一种复方地氯雷他定硫酸伪麻黄碱片剂，由部分量地氯雷他定和硫酸伪麻黄碱与缓释药用辅料混合后制备缓释片芯；部分量地氯雷他定分散于包衣液中，通过包衣手段，将其包裹于缓释片芯表面制得。

本发明提供了上述复方地氯雷他定硫酸伪麻黄碱缓释片剂的制备方法方法，其包括以下步骤：

(1)将部分量的地氯雷他定及全部量的硫酸伪麻黄碱和其它药用辅料粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物；

(2)将步骤(1)所得到的混合物，制备软材，制粒，得到混合物颗粒；

(3)将(2)的混合物颗粒与滑石粉混合均匀后压制成缓释片芯；

(4)将部分量的地氯雷他定粉碎过100目筛网，与微粉硅胶混合均匀，均匀混悬于欧巴代薄膜包衣溶液中；

(5)将(4)的混悬包衣溶液对(3)的缓释片芯进行包衣，直至每片中含地氯雷他定10mg，硫酸伪麻黄碱120mg，包衣温度控制在35～55℃；

(6)将(5)的片剂再以欧巴代进行包衣，增重至3～4％。

具体实施方式：

实施例1

1、地氯雷他定硫酸伪麻黄碱缓释片芯制备（以1000片计）

硫酸伪麻黄碱                    120g

地氯雷他定                      5g

羟丙甲基纤维素K100M            100g

聚维酮                          20g

微晶纤维素                      100g

羟丙基纤维素                    28g

二氧化硅                        5g

滑石粉（外加）                  2g

将物料粉碎过100目筛网，混合均匀，得到混合物；以羟丙甲纤维素(E4、E5)的75～95％乙醇/水溶液制备软材，18～24目制粒在50±5℃温度下烘干；所得颗粒与滑石粉混合均匀后，于高速压片机上压制成缓释片芯。

2、地氯雷他定包衣层制备（以1000片计）

地氯雷他定硫酸伪麻黄碱缓释片芯  378g

地氯雷他定                      5g

微粉硅胶                        5g

欧巴代                          40g

水                              800g

将物料地氯雷他定、微粉硅胶、微粉硅胶、欧巴代、水混合均匀，得到包衣液；将缓释片芯在高效包衣锅中以上述包衣液进行包衣，直至片剂中含有5g地氯雷他定，控制包衣温度在40℃左右。

将上述片剂再以欧巴代包衣液进行包衣，直至增重3％。

片剂质量研究结果表明：平均片重为440mg，片重差异＜3.0％。以蒸馏水为溶出介质，地氯雷他定30min内溶出约45％，6h累积释放度大于75％，12h的累积释放度约95％；硫酸伪麻黄碱1h累计释放率均在25％左右，6h累计释放率均在70％左右，12h的累积释放度均大于90％。

实施例2

1、地氯雷他定硫酸伪麻黄碱缓释片芯制备（以1000片计）

硫酸伪麻黄碱                    120g

地氯雷他定                      5g

羟丙甲基纤维素K100M            100g

聚维酮                          20g

磷酸氢钙                        100g

羟丙基纤维素                    28g

二氧化硅                        5g

滑石粉（外加）                  2g

将物料粉碎过100目筛网，混合均匀，得到混合物；以羟丙甲纤维素(E4、E5)的75～95％乙醇/水溶液制备软材，18～24目制粒在50±5℃温度下烘干；所得颗粒与滑石粉混合均匀后，于高速压片机上压制成缓释片芯。

2、地氯雷他定包衣层制备（以1000片计）

地氯雷他定硫酸伪麻黄碱缓释片芯  378g

地氯雷他定                      5g

微粉硅胶                        5g

欧巴代                          40g

水                              800g

将物料地氯雷他定、微粉硅胶、微粉硅胶、欧巴代、水混合均匀，得到包衣液；将缓释片芯在高效包衣锅中以上述包衣液进行包衣，直至片剂中含有5g地氯雷他定，控制包衣温度在40℃左右。

将上述片剂再以欧巴代包衣液进行包衣，直至增重3％。

片剂质量研究结果表明：平均片重为437mg，片重差异＜3.0％。以蒸馏水为溶出介质，地氯雷他定30min内溶出约40％，6h累积释放度大于70％，12h的累积释放度约95％；硫酸伪麻黄碱1h累计释放率均在30％左右，6h累计释放率均在75％左右，12小时的累积释放度均大于90％。

实施例3

1、地氯雷他定硫酸伪麻黄碱缓释片芯制备（以1000片计）

硫酸伪麻黄碱                    120g

地氯雷他定                      5g

乙基纤维素                      100g

聚维酮                          20g

磷酸氢钙                        100g

羟丙甲纤维素(E5)                25g

二氧化硅                        5g

滑石粉（外加）                  2g

将物料粉碎过100目筛网，混合均匀，得到混合物；以羟丙甲纤维素(E4、E5)的75～95％乙醇/水溶液制备软材，18～24目制粒在50±5℃温度下烘干；所得颗粒与滑石粉混合均匀后，于高速压片机上压制成缓释片芯。

2、地氯雷他定包衣层制备（以1000片计）

地氯雷他定硫酸伪麻黄碱缓释片芯  375g

地氯雷他定                      5g

微粉硅胶                        5g

欧巴代                          40g

水                              800g

将物料地氯雷他定、微粉硅胶、微粉硅胶、欧巴代、水混合均匀，得到包衣液；将缓释片芯在高效包衣锅中以上述包衣液进行包衣，直至片剂中含有5g地氯雷他定，控制包衣温度在40℃左右。

将上述片剂再以欧巴代包衣液进行包衣，直至增重3％。

片剂质量研究结果表明：平均片重为435mg，片重差异＜3.0％。以蒸馏水为溶出介质，地氯雷他定30min内溶出约50％，6h累积释放度大于75％，12h的累积释放度约90％；硫酸伪麻黄碱1h累计释放率均在20％左右，6h累计释放率均在70％左右，12小时的累积释放度均大于90％。

实施例4

1、地氯雷他定硫酸伪麻黄碱缓释片芯制备（以1000片计）

硫酸伪麻黄碱                    120g

地氯雷他定                      5g

羟丙甲纤维素K100M              100g

聚乙烯吡咯烷酮K30               20g

磷酸氢钙                        100g

羟丙甲纤维素E5                  25g

二氧化硅                        5g

滑石粉（外加）                  2g

将物料粉碎过100目筛网，混合均匀，得到混合物；以羟丙甲纤维素(E4、E5)的75～95％乙醇/水溶液制备软材，18～24目制粒在50±5℃温度下烘干；所得颗粒与滑石粉混合均匀后，于高速压片机上压制成缓释片芯。

2、地氯雷他定包衣层制备（以1000片计）

地氯雷他定硫酸伪麻黄碱缓释片芯  375g

地氯雷他定                      5g

微粉硅胶                        5g

欧巴代                          40g

水                              800g

将物料地氯雷他定、微粉硅胶、微粉硅胶、欧巴代、水混合均匀，得到包衣液；将缓释片芯在高效包衣锅中以上述包衣液进行包衣，直至片剂中含有5g地氯雷他定，控制包衣温度在40℃左右。

将上述片剂再以欧巴代包衣液进行包衣，直至增重3％。

片剂质量研究结果表明：平均片重为435mg，片重差异＜3.0％。以蒸馏水为溶出介质，地氯雷他定30min内溶出约40％，6h累积释放度大于70％，12h的累积释放度约95％；硫酸伪麻黄碱1h累计释放率均在25％左右，6h累计释放率均在70％左右，12小时的累积释放度均大于90％。

实施例5

1、地氯雷他定硫酸伪麻黄碱缓释片芯制备（以1000片计）

硫酸伪麻黄碱                    120g

地氯雷他定                      5g

羟丙甲基纤维素K100M            100g

聚维酮                          20g

微晶纤维素                      100g

乙基纤维素                      28g

单硬脂酸甘油脂                  5g

滑石粉（外加）                  2g

将物料粉碎过100目筛网，混合均匀，得到混合物；以羟丙甲纤维素(E4、E5)的75～95％乙醇/水溶液制备软材，18～24目制粒在50±5℃温度下烘干；所得颗粒与滑石粉混合均匀后，于高速压片机上压制成缓释片芯。

2、地氯雷他定包衣层制备（以1000片计）

地氯雷他定硫酸伪麻黄碱缓释片芯  378g

地氯雷他定                      5g

微粉硅胶                        5g

欧巴代                          40g

水                              800g

将物料地氯雷他定、微粉硅胶、微粉硅胶、欧巴代、水混合均匀，得到包衣液；将缓释片芯在高效包衣锅中以上述包衣液进行包衣，直至片剂中含有5g地氯雷他定，控制包衣温度在40℃左右。

将上述片剂再以欧巴代包衣液进行包衣，直至增重3％。

片剂质量研究结果表明：平均片重为443mg，片重差异＜3.0％。以蒸馏水为溶出介质，地氯雷他定30min内溶出约45％，6h累积释放度大于75％，12h的累积释放度约90％；硫酸伪麻黄碱1h累计释放率均在25％左右，6h累计释放率均在75％左右，12小时的累积释放度均大于90％。

实施例6

1、地氯雷他定硫酸伪麻黄碱缓释片芯制备（以1000片计）

硫酸伪麻黄碱                    120g

地氯雷他定                      5g

羟丙甲基纤维素K100M            100g

聚维酮                          20g

微晶纤维素                      100g

乙基纤维素                      28g

十八醇                          5g

滑石粉（外加）                  2g

将物料粉碎过100目筛网，混合均匀，得到混合物；以羟丙甲纤维素(E4、E5)的75～95％乙醇/水溶液制备软材，18～24目制粒在50±5℃温度下烘干；所得颗粒与滑石粉混合均匀后，于高速压片机上压制成缓释片芯。

2、地氯雷他定包衣层制备（以1000片计）

地氯雷他定硫酸伪麻黄碱缓释片芯  378g

地氯雷他定                      5g

微粉硅胶                        5g

欧巴代                          40g

水                              800g

将物料地氯雷他定、微粉硅胶、微粉硅胶、欧巴代、水混合均匀，得到包衣液；将缓释片芯在高效包衣锅中以上述包衣液进行包衣，直至片剂中含有5g地氯雷他定，控制包衣温度在40℃左右。

将上述片剂再以欧巴代包衣液进行包衣，直至增重3％。

片剂质量研究结果表明：平均片重为441mg，片重差异＜3.0％。以蒸馏水为溶出介质，地氯雷他定30min内溶出约40％，6h累积释放度大于75％，12h的累积释放度约95％；硫酸伪麻黄碱1h累计释放率均在25％左右，6h累计释放率均在75％左右，12小时的累积释放度均大于95％。

实施例7

1、地氯雷他定硫酸伪麻黄碱缓释片芯制备（以1000片计）

硫酸伪麻黄碱                    120g

地氯雷他定                      5g

羟丙甲基纤维素K100M            100g

聚维酮                          20g

微晶纤维素                      100g

十八醇                          5g

滑石粉（外加）                  2g

聚乙烯吡咯烷酮(K30)             28g

将物料粉碎过100目筛网，混合均匀，得到混合物；以羟丙甲纤维素(E4、E5)的75～95％乙醇/水溶液制备软材，18～24目制粒在50±5℃温度下烘干；所得颗粒与滑石粉混合均匀后，于高速压片机上压制成缓释片芯。

2、地氯雷他定包衣层制备（以1000片计）

地氯雷他定硫酸伪麻黄碱缓释片芯  378g

地氯雷他定                      5g

微粉硅胶                        5g

欧巴代                          40g

水                              800g

将物料地氯雷他定、微粉硅胶、微粉硅胶、欧巴代、水混合均匀，得到包衣液；将缓释片芯在高效包衣锅中以上述包衣液进行包衣，直至片剂中含有5g地氯雷他定，控制包衣温度在40℃左右。

将上述片剂再以欧巴代包衣液进行包衣，直至增重3％。

片剂质量研究结果表明：平均片重为438mg，片重差异＜3.0％。以蒸馏水为溶出介质，地氯雷他定30min内溶出约40％，6h累积释放度大于75％，12h的累积释放度约90％；硫酸伪麻黄碱1h累计释放率均在25％左右，6h累计释放率均在80％左右，12小时的累积释放度均大于95％。

Claims (7)

1.一种复方地氯雷他定硫酸伪麻黄碱缓释片，该片剂为包衣的缓释片剂，其中，缓释片芯是由部分地氯雷他定及硫酸伪麻黄碱缓释药用辅料制成；包衣层是由部分地氯雷他定与包衣材料制成；所述缓释片药用辅料为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、巴西棕榈酸蜡、蜂蜡、十八醇、单硬脂酸甘油脂、滑石粉、磷酸氢钙、二氧化硅、微粉硅胶中的一种或者一种以上的组合；所述包衣材料选自欧巴代薄膜包衣粉、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇中的一种或者一种以上的组合。

2.根据权利要求1所述的片剂，其中，缓释片芯是由药理学上有效量的地氯雷他定和硫酸伪麻黄碱与缓释药用辅料制成；包衣层是由药理学上有效量的地氯雷他定与包衣材料制成。

3.根据权利要求1至2中任一权利要求所述的片剂，其中，所述硫酸伪麻黄碱药理学上有效量为120mg。

4.根据权利要求1至2中任一权利要求所述的片剂，其中，所述地氯雷他定的药理学上有效量为包衣层5mg，缓释片芯5mg。

5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的片剂中硫酸伪麻黄碱为12或24小时缓释。

6.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的片剂中地氯雷他定为12小时缓释。

7.权利要求1至5中任一权利要求所述片剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)将部分量的地氯雷他定及全部量的硫酸伪麻黄碱和其它药用辅料粉碎、过100目筛网，混合均匀，得到混合物；

(2)将步骤(1)所得到的混合物，制备软材，制粒，得到混合物颗粒；

(3)压制成缓释片芯；

(4)将部分量的地氯雷他定粉碎、过筛，混悬于包衣溶液；

(5)将步骤(4)的混悬包衣溶液对步骤(3)的缓释片芯进行包衣；

(6)将步骤(5)所得到的片剂再以包衣材料进行包衣。