ES2224743T3 - Mezcla farmaceutica que comprende un profeno. - Google Patents

Mezcla farmaceutica que comprende un profeno.

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Abstract

Una mezcla farmacéutica para la obtención directa de comprimidos de un profeno, que tiene un contenido en profeno mayor del 85% y contiene hasta 1% de un surfactante no iónico que tiene un HLB de 9% y también un desintegrante usual y un lubricante y en donde los componentes se han mezclado en una forma en seco.

Description

Mezcla farmacéutica que comprende un profeno.
La presente invención se refiere a una nueva mezcla farmacéutica que comprende un profeno.
En el desarrollo de formas farmacéuticas, en particular en el caso de profenos, el objeto es encontrar generalmente un objetivo óptimo entre tres objetivos opuestos:
1. Tanto desde el punto de vista del fabricante de productos farmacéuticos como del paciente, ha de ser posible preparar una forma farmacéutica lo más económicamente posible. En el caso de comprimidos, esto significa que, con una dosis fija de compuesto activo que se especifica previamente en función de la necesidad terapéutica, la cantidad de los otros auxiliares que se añaden a los comprimidos deberá mantenerse lo más baja posible. Cuanto más baja sea la cantidad de auxiliares, más bajos serán los costes de producción, lo cual tendrá probablemente un efecto sobre el precio de venta. La producción de comprimidos deberá ser también lo más simple posible y comprender únicamente unas pocas etapas de trabajo para, de manera análoga, poder reducir los costes de este modo.
2. Un comprimido deberá suministrar al paciente de manera óptima el compuesto activo contenido en el mismo. Esto significa que un comprimido de liberación instantánea deberá desintegrarse muy rápidamente en los fluidos digestivos y liberar rápidamente el compuesto activo.
3. Con el fin de que pueda ser ingerido fácilmente, el comprimido deberá tener la forma más pequeña posible (esto es de aplicación particular en el caso de los compuestos activos a elevadas dosis). Las formas farmacéuticas pequeñas son mejor aceptadas por los pacientes y aumentan de manera notable la así denominada complacencia del paciente.
Es casi imposible satisfacer al mismo tiempo estos tres requisitos. Cuando se procesan compuestos activos que no son solubles en un grado extremadamente alto, la liberación rápida del compuesto activo de un comprimido se consigue únicamente mediante la adición de cantidades relativamente grandes de auxiliares solubilizantes y cantidades relativamente grandes de sustancias que logran una desintegración rápida y de este modo también una disolución rápida de los comprimidos. En el caso de que el compuesto activo únicamente pueda transformarse en comprimidos con dificultad, la producción de un comprimido solo es posible empleando auxiliares adicionales que compensan los inconvenientes de la pobre capacidad de transformación en comprimidos. Además, en la producción de materiales para formar comprimidos, listos para ser prensados, se necesita también previamente, en muchos casos, una etapa de granulación laboriosa. Por tanto, normalmente es imposible desarrollar una forma pequeña y económica.
Todos estos inconvenientes están presentes en el caso de los profenos. Así, el compuesto activo ibuprofeno, por ejemplo, se administra en altas dosis. La dosis que normalmente no es objeto de prescripción es de 200 mg y recientemente, en algunos países, de 400 mg. Para el tratamiento de trastornos reumáticos, incluso las formas farmacéuticas que contienen una dosis de 600 mg u 800 mg son aprobadas por las autoridades farmacéuticas de muchos países.
Otro aspecto desventajoso de los profenos es que los mismos no se disuelven bien. Por tanto, pueden presentarse problemas con respecto a la biodisponibilidad. En consecuencia, para ibuprofeno, la US Pharmacopeia USP XXIII, por ejemplo, requiere una velocidad de disolución de al menos 80% del compuesto activo después de 60 minutos. Con el fin de conseguir una rápida velocidad de disolución, se deben añadir al ibuprofeno grandes cantidades de los auxiliares descritos anteriormente, al objeto de lograr así el alto grado de liberación requerido.
Por otro lado, el ibuprofeno muestra un comportamiento muy pobre en su transformación a comprimidos. Por tanto, los auxiliares añadidos deben compensar también, al mismo tiempo, dicho inconveniente. Una revisión de la mayoría de los comprimidos de ibuprofeno, disponibles en el mercado revela que la cantidad de compuesto activo en el peso total de los comprimidos es como norma de solo 55- 65%.
Además, un hecho común a todos estos comprimidos es que, para la preparación del material comprimible para formar comprimidos, ha de incorporarse una etapa de granulación o compactación convencional, puesto que de otro modo no se puede conseguir una solidificación adecuada durante la producción de comprimidos. Sin embargo, la granulación es una etapa costosa y de larga duración.
Otro criterio respecto de la calidad de los comprimidos que contienen un profeno es la liberación del compuesto activo in vitro. Así, de acuerdo con Sucker, Fuchs y Speiser en: Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical Technology], Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978, página 283, la velocidad de disolución de sustancias pobremente solubles se puede aumentar en muchos casos por la adición de solubilizantes. Sin embargo, en el caso de que se intente aumentar la velocidad de disolución, por ejemplo, de ibuprofeno mediante la adición de un solubilizante del tipo de polietilenglicol, solo se consigue un éxito pequeño. Lo mismo puede decirse en el caso de que el estabilizante se sustituya por un surfactante tal como dodecilsulfato sódico.
En el mercado no se conocen comprimidos que contengan una alta cantidad de ibuprofeno. Aunque por la bibliografía al respecto se conocen ya unos cuantos comprimidos que contienen ibuprofeno y que tienen un alto contenido en compuesto activo, tales comprimidos no se encuentran disponibles en el mercado. Así, en EP 0 607 467 A1, se describen pellets que tienen un contenido en compuesto activo mayor del 90% y que liberan el compuesto activo (medido según USP XXII) después de 50 minutos en solo una proporción de 15-28%.
En EP 0 456 720 B1 se describen gránulos que tienen un contenido en ibuprofeno mayor del 90%. Los gránulos fueron preparados empleando PVP. Sin embargo, las formulaciones que contienen PVP exhiben considerables problemas de estabilidad. Así, la liberación de compuesto activo a partir de gránulos que contienen PVP es de solo 20-30% del valor original incluso tres meses después de la preparación.
En WO/8902266, se describe un procedimiento en donde, con ayuda de un método de granulación acuosa en un granulador de lecho fluidificado, se preparan gránulos que pueden ser prensados directamente para obtener comprimidos sin más aditivos, pero que únicamente pueden contener hasta 85% de ibuprofeno. El procedimiento, al igual que todos los métodos de granulación en lecho fluidificado, es laborioso y costoso. Además, se emplea PVP para aglutinar los gránulos, lo cual conduce a problemas de estabilidad como antes se ha mencionado.
En A.Sakr et al. [Pharm. Ind. 60, No. 3 (1998) 257-262] se describe un comprimido de ibuprofeno que contiene 95% de ibuprofeno y que fue preparado mediante compactación con rodillos. Este procedimiento, particularmente cuando se efectúa a la escala de una planta, es muy laborioso y pobremente repodrucilbe. Por otro lado, estos comprimidos contienen de nuevo la PVP incompatible. Dichos comprimidos tampoco satisfacen el requisito de un inicio rápido de acción, como es deseable en el caso de un trastorno muy doloroso.
La EP-A 1 103 258 describe preparados sólidos que contienen NSAIDs escasamente solubles, un surfactante no iónico (por ejemplo Tween®) y una base polimérica soluble en agua. La relación en peso del NSAID escasamente soluble al surfactante no iónico es de 1:(0,01 a 5).
Además, un hecho común a todos estos comprimidos es que, para la preparación del material prensable a comprimidos, debe incorporarse de nuevo una granulación o compactación en húmedo convencional como antes se ha mencionado, o bien debe emplearse PVP, que como es admitido presenta una buena capacidad de aglutinación, pero no garantiza la estabilidad.
Se ha encontrado ahora, de manera sorprendente, que una mezcla específica que tiene un alto contenido en profeno puede ser procesada de manera muy simple para obtener comprimidos que satisfacen las demandas farmacéuticas más exigentes. En el caso de un analgésico, esto significa: comprimidos pequeños y fáciles de ingerir, inicio muy rápido de la acción y eliminación rápida del dolor. Todo ello es sumamente conveniente desde el punto de vista del paciente.
La invención se refiere a una mezcla farmacéutica que contiene un profeno, para la formación directa de un comprimido de un profeno que tiene un contenido en profeno mayor del 85%, preferentemente mayor del 90%, y que contiene hasta 1% de un surfactante no iónico que tiene un HLB de \geq9 y un desintegrante usual y también un lubricante y, si resulta adecuado, celulosas y/o hidroxialquilcelulosas. Los componentes de la mezcla farmacéutica se mezclan en seco.
El HLB se entiende como el "equilibrio hidrófilo-lipófilo", véase Sucker, Fuchs and Speiser en: Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical Technology], Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978, página 305. El HLB de la mezcla según la invención es \geq9, preferentemente \geq11 y en particular \geq12.
Los detalles en porcentaje (%) se refieren al porcentaje en peso en toda esta descripción.
La designación "profeno" significa sustancias antiinflamatorias que contienen el elemento estructural
1
en donde las líneas de puntos son enlaces libres.
Ejemplos de dichos compuestos son preferentemente ibuprofeno y su forma S ópticamente activa. Otros profenos adecuados son flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibufenaco, ibuproxam, cetoprofeno y loxoprofeno. Los compuestos pueden estar presentes opcionalmente en forma de sus sales fisiológicamente tolerables. Estas han de ser entendidas como significando las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos y también sales con aminoácidos tal como lisina. Se prefieren las sales sódicas y las sales con lisina.
El término "mezcla farmacéutica" incluye particularmente formas de administración tales como comprimidos, comprimidos revestidos con película, comprimidos revestidos con azúcar y también las mezclas y pellets que se introducen en cápsulas de gelatina dura.
El alto contenido en compuesto activo de profeno en la forma de administración se consigue incorporando, en la forma de administración, una cantidad de hasta 1%, preferentemente 0,01-0,8% (basado en la cantidad de profeno en la forma de administración) de un surfactante no iónico. Las cantidades más grandes de surfactante no dan lugar a ventajas adicionales.
Los surfactantes no iónicos adecuados que tienen un HLB de 9 y mayor son, por ejemplo, ésteres de sucrosa; ésteres parciales de ácidos grasos de polihidroxietilensorbitan, tales como monolaurato, monopalmitato, monoestearato y monooleato de polioxietilenglicol(20)sorbitan; triestearato y trioleato de polietilenglicol(20)sorbitan (disponibles, por ejemplo, con el nombre comercial Tween®); monolaurato y monoestearato de polietilenglicol(4)sorbitan; monooleato de polietilenglicol(5)sorbitan; éteres de polihidroxietileno y alcoholes grasos, tal como cetilestearileter de polioxietileno(disponibles, por ejemplo, con el nombre comercial Cremophor® O); los correspondientes laurileteres (disponibles, por ejemplo, con los nombres comerciales Brij® 30 y Brij® 35); ésteres de polihidroxietileno y ácidos grasos (disponibles, por ejemplo, con las marcas registyradas Myrj® 45, Myrj® 52 y Myrj® 59); copolimeros en bloque de óxido de etileno/óxido de polipropileno (disponibles, por ejemplo, con los nombres comerciales Pluronic® y Lutrol®); además, éteres de azúcares y ésteres de azúcares; fosfolípidos y sus derivados; y triglicéridos etoxilados tales como los derivados de aceite de ricino (disponibles, por ejemplo, con los nombres comerciales Cremophor® EL, Cremophor® RH, Cremophor® RH 40, Cremophor® RH 60). Entre estos, resultan particularmente adecuados Cremophor® RH 40 y Cremophor® 60. Los surfactantes disponibles con la designación Tween® se comportan similarmente de forma muy favorable. Se hace una mención muy particular a Tween® 80. Igualmente, es conveniente el uso de mezclas de tales surfactantes.
Los desintegrantes usuales son, por ejemplo, carboximetilalmidón sódico y carboximetilcelulosa sódica. Las celulosas de grano basto tienen las mismas propiedades.
La cantidad de desintegrante en la forma farmacéutica es normalmente de 1 a 4%.
Los lubricantes adecuados son, por ejemplo, estearato de magnesio y estearato cálcico, ácido esteárico, derivados de ácido esteárico (disponibles, por ejemplo, con los nombres comerciales Precirol®, talco, Aerosil®), polietilenglicoles (principalmente de los tipos que tienen un peso molecular de 4000 y mayor) y aceites de algodón y ricino hidrogenados.
La cantidad de lubricante en la forma farmacéutica es normalmente de 0,1 a 0,7%.
La adición de celulosas o hidroxialquilcelulosas a la forma farmacéutica no es absolutamente necesario, pero ha resultado ser ventajoso la adición de una pequeña cantidad de dichas sustancias. Es preferible la adición de hidroxialquilcelulosas, en particular de hidroximetilpropilcelulosa 3 cp, hidroximetilpropilcelulosa 6 cp o hidroxipropilcelulosa tal como, por ejemplo, Klucel® EF.
La cantidad de celulosas e hidroxialquilcelulosas en la forma farmacéutica es normalmente de 1 a 4%.
Aunque se pueden añadir otros auxiliares farmacéuticos a las formas farmacéuticas, los mismos no son necesarios para la producción de estas últimas.
El tamaño medio de partícula del profeno utilizado no juega una parte importante en la preparación de las formas de administración y, como norma, es de 10-100 \mum, preferentemente de 20-80 \mum.
La nueva mezcla es adecuada para la producción de formas farmacéuticas sólidas tales como gránulos en cápsulas de gelatina dura o comprimidos que contienen el profeno en una cantidad de 85-98%, preferentemente 90-98%, de su peso total.
La expresión "forma farmacéutica" deberá distinguir no solo la denominada "forma farmacéutica acabada", sino también comprimidos sin un revestimiento o, en el caso de comprimidos de múltiples capas, la capa que contiene el profeno o los gránulos que contienen el profeno, los cuales pueden ser conformados para obtener pellets.
Los revestimientos de los comprimidos no se tienen en cuenta en el cálculo del contenido en porcentaje de la forma farmacéutica. Si los comprimidos son comprimidos revestidos en la prensa o de múltiples capas, el porcentaje se refiere al profeno y los auxiliares se refieren así únicamente a las porciones o capas de la forma farmacéutica que contienen el profeno.
Para la preparación de comprimidos, los surfactantes se mezclan en seco con el profeno, es decir, en el caso de un surfactante líquido, la adición y dispersión del surfactante se lleva a cabo sin otra adición de un diluyente y, en el caso de un surfactante sólido, en algunos casos sin una micronización previa.
Después de la adición de los auxiliares usuales, la mezcla así obtenida puede ser comprimida directamente, es decir, sin granulación, para proporcionar comprimidos.
Resultó ser extremadamente sorprendente que, como resultado de la adición de los referidos surfactantes, que, por ejemplo, en el caso de los ésteres de polioxietilensorbitan son líquidos normalmente muy viscosos que tienen una consistencia similar a la miel, los profenos tal como ibuprofeno pueden ser procesados de manera simple para proporcionar comprimidos que tienen demandas farmacéuticas muy elevadas. Ello contradice todas las experiencias anteriores que, como resultado de la adición de un surfactante a un compuesto activo con pobre capacidad para conformarse en comprimidos, tal como ibuprofeno, pueda obtenerse una buena capacidad de compresión. Las experiencias previas asumen que la capacidad de compresión disminuye con mucha probabilidad como resultado de la adición de surfactantes. Además, resultó ser completamente sorprendente que las mezclas así obtenidas tengan una capacidad de flujo que apenas tampoco puede conseguirse mediante la exclusiva adición de estearato de magnesio y Aerosil®.
Por otro lado, resulta muy sorprendente que los nuevos comprimidos tengan incluso una dureza muy elevada cuando los mismos se comprimen empleando una fuerza de compresión solo relativamente baja.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Todas las mediciones de las liberaciones de compuesto activo fueron realizadas de acuerdo con USP XXIII. Se utilizó un aparato de paleta que se hizo funcionar a 50 rpm y pH 7,2.
Salvo que se indique lo contrario, el ibuprofeno usado fue un ibuprofeno que tiene una distribución del tamaño medio de partícula de aproximadamente 50 \mum (medida empleando un medidor de partículas Malvern).
Ejemplo 1
A. Una mezcla de 200 g de ibuprofeno, 0,5 g de Tween® 80, 1 g de Aerosil® 200 y 1 g de estearato de magnesio, así como 8,5 g de carboximetilalmidón sódico, se comprimió empleando una fuerza de presión de 5-6 kN, para obtener comprimidos con un peso de 211 mg y que tienen una dureza de 80-90 N. Los comprimidos, que tenían un peso de 211 mg y un contenido en compuesto activo de 200 mg, exhibieron una friabilidad de como máximo 0,3% (400 revoluciones en un Friabilador Roche). Los comprimidos se desintegraron en el plazo de 30-60 segundos en agua a temperatura ambiente. El ibuprofeno se liberó en un 100% a partir de estos comprimidos en el plazo de 5 minutos.
B. Algunos de los comprimidos obtenidos según A fueron revestidos con un revestimiento en película de la siguiente composición:
Polidextrosa 28%
Hidroximetilpropilcelulosa 2910 3 cp 30%
Hidroximetilpropilcelulosa 2910 15 cp 10%
Polietilenglicol 400 6%
Dióxido de titanio 18%
Oxido de hierro 8%
Se procesó 1 parte en peso de esta mezcla con 4 partes en peso de una mezcla de agua desionizada y etanol con agitación intensiva, para obtener una suspensión. Los comprimidos fueron revestidos con esta suspensión en un aparato de revestimiento de laboratorio. El peso del revestimiento de película por comprimido fue de 12 mg.
El compuesto activo se liberó similarmente a partir de estos comprimidos revestidos con película en el plazo de 5 minutos bajo las condiciones antes mencionadas.
Ejemplo 2
De forma análoga al Ejemplo 1, se prepararon comprimidos que tienen un contenido en compuesto activo de 400, 600 u 800 mg de ibuprofeno, es decir, comprimidos que tienen un peso total de 422 mg, 633 mg u 844 mg. Dichos comprimidos exhibieron un comportamiento totalmente idéntico al de los obtenidos según el Ejemplo 1: dureza extrema a baja presión en la prensa, friabilidad muy baja, desintegración en el plazo de 1 minuto y liberación cuantitativa del compuesto activo de los comprimidos en el plazo de 5 minutos.
Se revistieron estos comprimidos con 22, 33 o 44 mg de un revestimiento en película de manera análoga al Ejemplo 1 B. El compuesto activo se liberó de dichos comprimidos en el plazo de 5 minutos bajo las condiciones de ensayo indicadas en el Ejemplo 1 B.
Ejemplo 3
Se repitieron los Ejemplos 1 y 2, pero el procedimiento se llevó a cabo con la adición de Tween® 60 o Tween® 40 o Tween® 20 en lugar de Tween® 80. Se obtuvieron comprimidos que tienen propiedades análogas a las exhibidas por aquellos del Ejemplo 1 ó 2.
Ejemplo 4
En este ejemplo, se produjeron 3 lotes de comprimidos de 200 mg, 400 mg, 600 mg y 800 mg (es decir, un total de 12 lotes) a la escala de producción (tamaño del lote: 1380 kg) en cada caso de manera análoga a la descrita
en el Ejemplo 1 ó 2. La composición de los comprimidos fue como sigue:
Ibuprofeno 91,0%
celulosa microcristalina 3,75%
carboximetilalmidón sódico 4,0%
Tween® 80 0,25%
Aerosil® 200 0,5%
Estearato de magnesio 0,5%
Los comprimidos de 200 mg tenían un peso de 219,8 mg, los comprimidos de 400 mg un peso de 439,6 mg, los comprimidos de 600 mg un peso de 659,3 mg y los comprimidos de 800 mg un peso de 879,1 mg.
En cada caso, la mitad de los comprimidos así obtenidos se revistieron con las siguientes cantidades de capa de revestimiento por comprimido:
comprimidos de 200 mg con una capa de revestimiento en película de 8 mg o 90 mg.
comprimidos de 400 mg con una capa de revestimiento en película de 12 mg o 120 mg.
comprimidos de 600 mg con una capa de revestimiento en película de 16 mg o 180 mg.
comprimidos de 800 mg con una capa de revestimiento en película de 20 mg o 220 mg.
Los comprimidos así obtenidos que tienen las cantidades de compuesto activo en mg indicadas en la columna A fueron investigados respecto a sus durezas en N (columna B), sus tiempos de desintegración en segundos (columna C) y respecto al tiempo hasta la liberación completa del compuesto activo (disolución según USP XXIII a 100%) en minutos (columna D). La siguiente tabla muestra los resultados obtenidos con los comprimidos no revestidos:
Lote A B C D
1 200 80-90 30 3
2 200 85-90 30 5
3 200 85-95 25 3,5
4 400 85-90 25 3,5
5 400 85-95 30 4
6 400 85-90 25 3,5
7 600 120-130 35 4
8 600 130-140 25 3,5
9 600 110-120 30 4
10 800 140-150 35 3,5
11 800 150-170 30 4
12 800 130-150 30 3,5
El tiempo en el cual se disolvieron cuantitativamente los comprimidos revestidos con película, preparados a partir de los comprimidos anteriores y que contienen una baja cantidad de revestimiento, fue de aproximadamente 1-2 minutos mayor que los tiempos obtenidos con los comprimidos sin revestir. El tiempo en el cual se disolvieron los comprimidos revestidos con película, que tienen una cantidad de revestimiento extremadamente elevada, fue aproximadamente 2-3 minutos mayor.
El compuesto activo se liberó en el plazo de 5 minutos a partir de los comprimidos revestidos con película que presentan el bajo contenido en revestimiento, en las condiciones de ensayo indicadas en el Ejemplo 1A. El compuesto activo se liberó después de 6 minutos a partir de los comprimidos revestidos con película que tienen el contenido en revestimiento más grande. El contenido bajo en revestimiento fue suficiente para enmascarar el mal
sabor del compuesto activo cuando se ingieren los comprimidos revestidos.
En el caso de todos los núcleos, la friabilidad fue menor de 0,5%.
Ejemplo 5
Se mezclaron 10 kg de flurbiprofeno con 50 g de Polaxomer® 127 y luego se mezclaron 100 g de Aerosil® 200, 100g de estearato de magnesio y 950 g de carboximetilalmidón sódico. Se obtuvieron comprimidos que contienen una dosis de 100 mg de compuesto activo y un peso de 111 mg. A una fuerza en la prensa de 5 kN, la dureza resultante de los comprimidos fue de 50 N. El tiempo de desintegración de los núcleos fue de 30 segundos, la friabilidad fue menor de 0,2% y, después de 4 minutos, se había disuelto el 100% de compuesto activo, según USP XXIII.
Los comprimidos se revistieron cada uno de ellos con 10 mg del revestimiento en película descrito anteriormente. Después de 5 minutos, el compuesto activo se había disuelto cuantitativamente en el ensayo de disolución.
Ejemplo 6
Se mezclaron 684 g de lisinato de ibuprofeno con 2 g de Tween® 80 y luego se mezclaron 2 g de Aerosil® 200, 2,5g de estearato de magnesio y 19 g de carboximetilcelulosa sódica. La mezcla se prensó para obtener comprimidos que tienen un peso de 355 mg. A una fuerza en la prensa de 5 kN, la dureza resultante de los comprimidos fue de 120 N. La friabilidad fue menor de 0,5%. El tiempo de desintegración de los núcleos fue de 45 segundos. Después de 4 minutos, se disolvió el 100% de compuesto activo, según USP XXIII.
Se revistieron estos comprimidos con 15 mg del revestimiento en película de manera análoga al Ejemplo 1B. El compuesto activo se liberó de los comprimidos en el plazo de 5 minutos bajo las condiciones indicadas en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 7
Se mezclaron 256 g de ibuprofenato sódico dihidratado con 1 g de Myrj® y luego se mezclaron 1 g de Aerosil® 200, 1g de estearato de magnesio, 10 g de celulosa microcristalina, 8 g de carboximetilcelulosa sódica y 3 g de Klucel® EF. La mezcla se prensó para obtener comprimidos que tienen un peso de 280 mg. A una fuerza en la prensa de 6 kN, la dureza resultante de los comprimidos fue de 90-110 N. La friabilidad fue de 0,6%. El tiempo de desintegración de los núcleos en agua fue de 60 segundos. Después de 4 minutos, se disolvió el 100% de compuesto activo, según USP XXIII.
Ejemplo comparativo 1
Se produjeron comprimidos de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1, pero sin la adición de Tween® 80. Los comprimidos fueron inutilizables, puesto que no presentaban la dureza adecuada.
Ejemplo comparativo 2
Una mezcla de 20 kg de ibuprofeno y 50 g de Avicel® PH 102 o Avicel® PH 200 se granuló con 1,4 kg de agua desmineralizada y se secó en un secador de lecho fluidificado. El material fue forzado entonces a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1mm. Se mezclaron 100 g de cada uno de Aerosil® 200 y estearato de magnesio y también 850 g de carboximetilalmidón sódico. La mezcla se transformó entonces en comprimidos. Los comprimidos con un peso de 211 mg así obtenidos únicamente pudieron ser prensados para proporcionar comprimidos de una baja dureza del orden de 20-30 N a una fuerza en la prensa de 15-18 kN. La dureza excesivamente baja se puso de manifiesto por sí misma en la elevada friabilidad de 4-5%. Además, los comprimidos individuales se rompieron en piezas. Bajo las condiciones antes indicadas, sólo se liberó el 10% del compuesto activo en el transcurso de 6 minutos.
La repetición de este experimento, pero con la adición de 100 g de laurilsulfato sódico a la solución acuosa de granulación, condujo similarmente a una liberación del compuesto activo de sólo 20% después de 5 minutos y de 19% después de 10 minutos. No pudo anotarse una mejora en la dureza y en la friabilidad en comparación con el experimento sin la adición de laurilsulfato sódico.
Ejemplo comparativo 3
Se repitió el Ejemplo Comparativo 2, pero en lugar de ibuprofeno con una tamaño de partícula de 50 se utilizó ibuprofeno con un tamaño de partícula de 25. A una fuerza en la prensa de 18-19 kN, únicamente puede conseguirse una dureza de 30 N. Los comprimidos liberaron aproximadamente sólo el 30% del compuesto activo en 5 minutos. Como resultado de la adición de laurilsulfato sódico, la liberación, después de 5 minutos, sólo pudo aumentarse a 45% aproximadamente.
Este Ejemplo Comparativo demuestra que, de acuerdo con la invención, sin la adición de surfactantes no iónicos las partículas más pequeñas se disuelven de los comprimidos más rápidamente que aquellas más grandes.
Ejemplo comparativo 4
Se midió la velocidad de liberación de ibuprofeno a partir del producto comercial Dolomin®, el cual es reconocido como una forma que tiene una disolución muy rápida y, en consecuencia, también una absorción muy rápida del compuesto activo. El producto contiene el ibuprofeno en forma de su lisinato. La medición de la velocidad de liberación del compuesto activo a partir de este comprimido fue de 28% después de 5 minutos, 59% después de 10 minutos y 83% después de 15 minutos.

Claims (9)

1. Una mezcla farmacéutica para la obtención directa de comprimidos de un profeno, que tiene un contenido en profeno mayor del 85% y contiene hasta 1% de un surfactante no iónico que tiene un HLB de \geq9% y también un desintegrante usual y un lubricante y en donde los componentes se han mezclado en una forma en seco.
2. Una mezcla farmacéutica que comprende un profeno según la reivindicación 1, en donde el surfactante empleado tiene preferentemente un HLB de \geq11.
3. Una mezcla farmacéutica que comprende un profeno según la reivindicación 1, en donde el surfactante empleado tiene preferentemente un HLB de \geq12.
4. Una mezcla farmacéutica que comprende un profeno, en donde la mezcla es un comprimido.
5. Una mezcla farmacéutica que comprende un profeno según la reivindicación 1, que tiene un contenido en compuesto activo de \geq90%.
6. Una mezcla farmacéutica que comprende un profeno según la reivindicación 1, que tiene una velocidad de liberación in vitro del compuesto activo de \geq80% después de 5 minutos.
7. Una mezcla farmacéutica que comprende un profeno según la reivindicación 1, que tiene una velocidad de liberación in vitro del compuesto activo de \geq90% después de 5 minutos.
8. Una mezcla farmacéutica que comprende un profeno según la reivindicación 1, en donde el profeno contenido es ibuprofeno.
9. Una mezcla farmacéutica que comprende un profeno según la reivindicación 1, en donde el profeno contenido es flurbiprofeno.
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