TW575434B - A pharmaceutical mixture comprising a profen - Google Patents

Description

575434 五 、發明說明d) 有關新賴之含坡芬醫藥混合物。 =特別是坡芬 目私中尋出最適當者 敢疋在3個相對 h由醫藥製造者盥症/ 醫藥型。就鍵劑；：患之觀點，其應是儘可能製傷經濟之 固定劑量之活性化此意謂著其具有因治療需求所預定 儘可能低量。佐劑命而添加至錠劑中其它佐劑之量應 售價格。錠劑之生=♦置則生產成本愈低，而其能影響販 驟以能經由此法節2應儘可能簡單且僅包含數個加工步 0 ’成本。 Z ·旋劑應能使含於装 處。此意謂立即釋/出I之活性化合物對病患有最理想之用 釋出活性化合物。之錠劑應在消化液中快速崩裂而快速 3 ·為了易於服用， 活性化合物）。小的^★應儘可能為小型（特別是對高劑量 所謂病患順服性。藥劑較易被病患接受且顯著地增加 同k達到此3個需卡继 高溶解性之活性化合物乎是不可能的。當加工並非相當 劑與極大量之物質二“僅能經由添加極大量之增溶佐 使活性化人鉍Iϋ 速崩散因而能快速溶解錠劑才能 == 劑中快速釋出。甚i，假若活性化合物 Γ二劑，則生產錠劑僅能藉由其它佐劑以彌補難以 r ΐ ί鈉之缺憾"匕外，在製造預先壓好之錠劑物質中， 許夕月况亦而預先有勞工之粒化步驟。因此，通常不可能 研發小而經濟之型式。 所有的缺點均存在坡芬之情況中。因此，例如異丁基坡·-

第5頁 575434 五、發明說明（2) 芬是以高劑量投藥。通常無處方之劑量是2 〇 〇毫克，近來 在某些國家則為4 0 〇毫克。在治療風濕性疾病時，甚至在 坪多國豕之醫樂當局認同之醫樂型為60〇毫克至毫克劑 量 0 坡芬另一缺點是其溶解性不佳。因而在生物效性上會產 生問題。因此，例如異丁基坡芬在美國藥典U S p X X I π需 在6 0分鐘後有至少8 0 %活性化合物之溶解率。為獲得快速 >谷解率’故需在異丁基坡务中添加大量上述之佐劑以能獲 得所需之高度釋出。 此外，異丁基坡芬顯示極差之製錠性。因而所添加之佐 劑需同時能彌補此缺憾。檢測市場上所用異丁基坡芬鍵劑 顯示活性化合物在錠劑總重中一般僅有5 5 - 6 5 %。 在製備可壓縮錠劑物質時，對所有之銳劑更常加入習用 之粒化或緊壓化，否則在製成錠劑時不能達到適當之固化 度。然而，粒化是昂貴且耗時的。 含坡芬錠劑品質之另一準則是活體外釋出活性化合物。 因此，根據沙克（Sucker)，富曲（Fuchs)與史貝塞 (Speiser)在：Pharmazeutische Technologie[醫藥技術]

，Georg Thieme Verlag Stuttgart， 1978 ，第283頁中， 在許多情況中，可經由添加增溶劑而增加溶解度極差之物 質的溶解率。然而，假若企圖以例如添加增溶劑聚乙二醇 型以增加異丁基坡芬溶解率，則僅可達到極小之成果。假 若增溶劑由界面活性劑，如十二烷基硫酸鈉會得到相同結

果。

575434 五、發明說明（3) "— -- I %中並無已知含高含量異丁基坡芬之錠劑。雖然，文 ,已知一些具咼活性化合物含量之含異丁基坡芬錠劑， 二而、、此等並未用在市場上。因此，歐洲專利〇 6 〇 7 4 6 7 描述小丸粒活性化合物含量超過9 〇%，而其在5〇分鐘後 釋=活性化合物（根據USP XXII測量）僅只15-28%。 歐洲專利0 45 6 720 B1中描述粒劑具異丁基坡芬含量超 過。此粒劑是使用PVP製備。然而含pvp之調配物顯示 相當多之安定性問題。因此，甚至在製備後3個月，由含 PVP粒劑釋出之活性化合物僅只是最初值之2〇 —3〇%。

世界專利/ 8 9 0 2 2 6 6中描述之方法是在流化床粒化機中藉 含水之粒化法，所製備之粒劑可直接壓縮產生錠劑而母需 其它添加劑，但是其至多僅含8 5 %異丁基坡芬。此法如同 所有流化床粒化法牽涉到勞力與昂貴。此外，p V p是用以 結合粒劑，如上所述其會造成安定性之問題。 A·沙可（Sakr)等人[Pharm. Ind. 60，Νο·3 (1998)

2 57-26 2 ]描述含95%異丁基坡芬之異丁基坡芬錠劑，其是 由滾動壓縮法製備。此方法特別是以工廠尺度進行時，其 是極耗人力與具極差之再現性。此外，再次地，此錠劑含 不相容之PVP。此錠劑亦不能如止痛劑所需般能滿足快速 開始作用的需求。 此外，如所有此種錠劑般，在製備可壓縮錠劑物質時， 再次必須加入上述之習用濕潤粒化法或壓縮法或者需使用 PVP，其一般認為具良好之結合力但卻不能保證安定.。

令人訝異地，咸發現具高含量坡芬之特別混合物可經極

O:\61\61591.PTD 第7頁 575434 、發明說明（4) 為f單之加工即能產生能滿足最佳醫藥需求之錠劑。在止 痛劑的情況中，此意謂：小型且易於呑嚥之劑，極快 ^ ® λ . ^ /、快速減輕疼痛。由病患的觀點而言，二者是極 度想望的。 。本發明係有關含坡芬之醫藥混合物，其坡芬含量超過 8 5/車乂佳為超過9 0%，和含至多1 %具HLB - 9之非離子界面 活性劑與習用崩裂劑與另外之潤滑劑。 HLB意為”親水性—親脂性之平衡"，參見沙克、富曲和史 貝塞在：Pharmazeutische Technologie[醫藥技術]，

Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1 978，第 3 0 5 頁。根據 本1明之混合物HLB是-9，較佳為-11且特別是g 1 2。 ，申請，中所有詳述之百分比（％ )係為重量百分比。 Π坡芬”名稱意為含以下結構成份之抗發炎物質

c〇——· 其中虛線為自由鍵。 此種化合物之範例較佳者為異丁基坡芬與其光學活性s 型。其它適合之坡芬為弗諾甚坡芬（flunoxaprofen)、氟 基雙坡芬（flurbiprofen)、異丁基芬拿克（ibufenac)、異. 丁基坡克森（ibuproxam)、苯曱醯基坡芬（ket〇pr〇fen)和 艾梭坡芬（loxoprofen)。化合物可視需要為其生理上可耐. 文性鹽之形式。當然，此意謂鹼金屬和鹼土金屬鹽與和胺 基酸，如離胺酸形成之鹽。較佳者為納鹽和與離胺酸形成-

)/M34 五、發明說明（5) 之鹽。 π 醫藥、、曰人 " 錠劑、、给勿—詞特別是包括投藥型，例如錠劑、塗膜 粒。 亚包括填入硬式膠囊之混合物與小丸 才又樂型中高人旦 加入至多1 % i t S坡芬活性化合物含量是經由在投藥塑中 量而計算）°非雜車Λ佳為〇· 〇1—0· 8%，（依據坡芬在投藥型中之 並不合:语 > 子界面活性劑而得。較大量之界面活性劑 曰有更多之益處。 具HLB 9式φ古 g旨；聚、义/灵向之適當非離子界面活性劑是例如，嚴糖 山:》工基乙烯山梨糖之部份脂肪酸酯，如聚乙二醇（2 0) 糖早月桂酸醋、單棕彳間酸I旨、單硬脂酸酷和早油酸 §曰，聚乙二醇（2 〇)山梨糠彡硬脂酸酯和三油酸酯（其可用 例如商品名吐溫®(Twe^，））；聚乙二醇（4)山梨糠單月桂 酸酯和單硬脂酸酯；聚乙 > 醇（5)山梨糖單油酸酯，聚羥 基乙烯脂肪族醇醚，例聚氧化乙烯十六基硬脂醯醚（其可 得自例如商品名克雷莫費®(Cremophor®)0);相對應之月 桂㈣其可得自例如商，布瑞哲 ® 35);聚經基乙稀脂肪酸4其可得自列如商; (Myrj®) 45，米瑞®52和 *^59);環氧乙二丙 ^ 九 ^商品名普魯藍J®(Pluronic®) 阻斷共聚物（其可得自例\糖域和糖醋；鱗脂質與其衍生

和魯左®(Lutr〇1®)2、，如藥麻油衍生物（其可用例 物’和乙軋化，：⑫夂二/，兔雷莫費"η、克雷莫費⑫RH 如商品名克雷莫費 ，在此之中，克雷莫費® RH 40與 40、克雷莫費®!^ 60)。在

575434 五、發明說明（6) 克雷莫費® 6 0特別適合。同樣地，所用吐溫®界面活性劑 作用極佳。特佳者是吐溫® 8 0所組成者。此等界面活性劑 之混合物的效能同樣良好。 · 習用之崩裂劑是例如羧甲基澱粉鈉和羧曱基纖維素鈉。 / 粗粒纖維素具相同特性。/ 醫藥型中崩裂劑量一般是1至4%。 · 適當潤滑劑是例如硬脂酸錤和硬脂酸弼、硬脂酸、硬脂 · 酸竹生物（其可用例如商品名普里塞若® ( p r e c i r 0 1 ® ))、滑 石、阿若々®(Aerosil®)、聚乙二醇（主要為具分子量4000 與更高者之類型）和氫化之棉花子和蓖麻油。 _ 醫藥型中潤滑劑量一般是〇. 1至〇. 7%。 在醫藥型中添加纖維素或羥烷基纖維素並非絕對需要， 但是添加少量此種物質證明是有益的。較佳是添加羥烷基 纖維素’特別是羥甲基丙基纖維素3 cp、羥曱基丙基纖維 素6〇?或羥丙基纖維素，例如克魯色气1(111(^1(|))5：1?。 面表型中纖維素與沒烧基纖維素量一般是1至4 %。 雖然可在醫藥型中添加另外之醫藥佐劑，但其並非生產 所必需。 所用坡芬平均顆粒大小在製備投藥型中並未扮演任何重 要角色，然其一般為10一 100微米，較佳為20 - 80微米。 此新穎混合物特別適於製造固體醫藥型，例如含在硬式 膠囊中之粒劑或錠劑，其坡芬含量是其總重之85_98%，較、 佳為90-98% 。 "醫藥型"一詞應不僅代表所謂的"完成之醫藥髮"，同時：

O:\61\61591.PTD 第10頁 575434

亦表示無塗膜之鍵劑，或對多層鍵劑而士曰人 或可製成小丸粒形狀之含坡芬顆粒。 疋s坡务之薄層 五、發明說明（7) 攸右錠劑為壓縮塗 述僅是指醫藥型中含 錠劑塗膜不計算在#藥型％含量中 佈或多層錠劑，則坡芬和佐劑之％敘 坡务之部份或疊層。 製備例如錠劑時 混合，亦即在液體 散活性劑時並無另 況中，許多情形並 ，界面活性劑較佳 界面活性劑之情況 外添加稀釋劑，在 無事先粉化。 是以無水型式與坡芬 中 在進行添加與分 固體界面活性劑之情 然而，界面活性劑亦可溶在水中或有機溶劑中並均 塗佈於坡芬上。但是，潮濕之混合物仍需將之乾燥^此 所用之水或溶劑之量為3-10%(根據總量計算），其顯然低 於需用在粒化之液體（例如根據總量計算為35 —4〇ϋ。…、- 加入習用佐劑後，所得混合物可直接壓縮，亦°即不需粒 化即產生旋劑。 ,

極令人意外的是’在加入所提及之界面活性劑，例如一 般具類似蜂蜜般黏性之商黏稠液體之聚氡化乙稀山梨糖 酿，結果可簡單地加工坡芬，如果丁基坡芬產生具極高醫 藥需求之銳劑。其與先前之經驗相抵觸，在將界面活性劑 加入不易製造成錠劑之活性化合物，如異丁基坡芬，則結 果可得到良好之壓縮性。先前經驗假設加入界面活性劑結 果更可能造成壓縮性降低。此外，非常含人訝異的是，因 之所得之混合物所具之流動性幾乎不可能由只添加硬脂酸 鎂和阿若夕即可得。

第11頁 575434

At甚至極度令人意外的是當僅使用相 b使旋劑有相當高之硬度。 以下範例說明本發明。 當低之壓縮力時 即 所有對活性化合物釋出之測量法均是根據usp χχιπ而 行。使用攪拌設備並在pH 7 · 2於每分鐘5 〇轉下操作。 八ΐ非另有所指，否則所用異丁基坡芬是具平均顆粒大小 二 約5 0微米（以馬文（M a 1V erη )顆粒計測量）之異丁基坡 例1 Α·以壓力5-6仟牛頓壓縮2〇〇克異丁基坡芬、〇· 5克吐溫® 80、1克阿若夕® 200和1克硬脂酸鎂與8·5克羧曱基澱粉鈉 以產生重g：211宅克具80-90牛頓硬度之旋劑。此鍵劑重量 211毫克且活性化合物含量為2〇〇毫克，其顯示至多〇·3%之 脆性（若曲（Roche)量脆機40 0轉）。此錠劑在室溫水中於 3 〇 - 6 0秒内崩裂。在5分鐘内由此錠劑釋出之異丁基坡芬達 100% 〇 β ·根據A所得之一些錠劑以以下組成物之薄膜塗佈： 聚葡萄糖 28% 羥甲基丙基纖維素29 1 0 3 cp 30% 羥曱基丙基纖維素291 0 1 5 cp 10°/〇 聚乙二醇4 0 0 6% 一氧化欽 18% 氧化鐵 8 % 1份重量比之此種混合物以4份重量比之去離子水和乙醇

第12頁 575434 五、發明說明（9) 混合物處理並強烈攪拌產生懸浮液。在實驗室塗料器將鍵 劑以此懸浮液塗佈。每個錠劑之薄膜塗層重量為丨2毫克。 同樣地，在上述條件下，活性化合物在5分鐘内由薄膜 塗層錠劑中釋出。 ' 例2 同於例1，製備具4 0 0、6 0 0或8 0 0毫克異丁基坡芬活性成 份之鍵劑，亦即錠劑總重為422毫克、633毫克或844毫 克。此鍵劑與根據例1所得者顯示完全之相同性：在低壓縮 力下具相當之硬度、極低之脆性、在1分鐘内崩 鐘内由錠劑釋出定量活性化合物。 “並在5刀 此錠劑類似於例…塗佈22、33或44毫克薄膜塗層。以例 1 B所述測试條件下旋劑於5分鐘内釋出活性化合物。 例3 ° 重覆例1和2，但是方法中添加吐溫®6〇或吐溫@4〇或吐溫 〇20代替吐溫©8〇。錠劑與例i或2所得者具相同之性。 例4 600 >此例中’以類似例1或例2將3批2 0 0毫克、4〇〇毫* =克和80 0耄克錠劑（亦即共有12批）以生產尺度（批 里·· 1，3 8 0公斤）生產每一種。錠劑組合物如下· 異丁基坡芬 a · ^ 91. 〇〇/〇 微粒纖維素 丄 ^ 3. 75°/〇 竣曱基澱粉鈉 4 吐溫®80 · 〇 0. 25%

阿若夕®20 0 A 〇. 5% 575434 五、發明說明G〇) 硬脂酸鎂 200毫克錠劑重量為219.8毫克 0. 5% ζϋυ宅克錠劑重量為219.8毫克，4〇〇毫克錠劑重量為 439· 6毫克，60 0毫克錠劑重量為65 9· 3毫克和8 0 0毫克疑劑 重量為879.1毫克。 每一情況中，將所得錠劑之半數在每一錠劑塗佈以下塗 層量： 2〇〇，克錠劑以8毫克或90毫克薄膜塗層 4〇〇毫克錠劑以12毫克或12〇毫克薄膜塗層 6 0 0毫克錠劑以丨6毫克或丨8 〇毫克薄膜塗層 8 00毫克錠劑以20毫克或22〇毫克薄膜塗層 因之而得之鍵劑所含活性化合物之量以毫克示於Α欄， 以=頓測試其硬度（B攔），以秒為其崩裂時間（C攔）和分鐘 XXIII 1100« 批號 *1 A 爽劑之結果 C : 0 D 1 200 、_ 80-90 2 200 85-90 O VJ 飞0 3 C 3 200 s 85-95 2S J Ί ς 4 400 85-90 25 -—--------- 3.5 5 400 ---------^ 、_ 85-95 30 4 6 400 、85-90 25 ^ ς 7 600 、120-130 35 4 8 600 130-140 25 3.5 9 600 110-120 30 4 10 800 140-150 35 3.5 11 800 150-170 30 4 12 11IW.UM MAK.-ia . 800 130-150 30 3.5

第14頁 575434 — —— 五、發明說明（11) 由以上錠劑所製備且具低塗層 解㈣間較未塗佈錠劑長約卜2分鐘佈古=定量溶 之薄膜塗佈旋劑溶解時間則長約2-3分鐘。田層έ量 不於例1 Α中，具低塗層含量 下，活性化合物在5分鐘内釋出/μ/ /入^劑在測試條件 由具較大塗層含量之、/膜/ΛΛ 合物則在6分鐘後 以使不良味旋劑中釋出。低塗層含量足 所有核心脆性小於〇. 5%。 不痛古。 例5 ==相反，界面活性劑是加在水溶液中. 溫⑧8〇水溶液再徐徐加入在攪拌和： = (D1〇Sna®)濕式混合機中。每一 戴氏諾® 一分鐘。濕潤之物質在^F D %再繼續攪拌另外

= —十月況中，將100克阿若夕@2〇〇和硬工H 羧甲基澱粉粉與此乾燥粉末混 έ 850克 壓縮混合物產生重量2"毫孔：：= 70 — 80牛頓，脆性是〇.2%和崩裂性則同於 ^牛頓）疋 劑。5分鐘後所釋出之活性化合物是96%。&彳1所付之錠 例6 重覆例5，但是不同點為每—

(克魯色⑬⑴UCel@) EF)。在壓縮力4_5g=基=素 214毫克之旋劑顯示之硬度為9(Miqm 1 J

O:\61\61591.PTD 575434 五、發明說明（12) 纖維素在硬度上有加成之效果而對崩裂時間與活性化合物 之溶度並無不良影響。 例7 重覆例5 ’但是此方法是以添加吐溫® 6 0或吐溫® 4 〇以代 替吐溫®8 0。可得如例1般栢同之特性的鍵劑。 例8 重覆例5，但是使用相同量之克雷莫費®RH40代替吐 溫®。所得結果相當於例1所得之錠劑。 例9 將10公斤氟基雙坡芬與50克帕洛梭莫®(P〇lax〇mer®)127 混合，再與1〇〇克阿若夕©2〇〇、1〇〇克硬脂酸鎂和95〇克叛 曱基澱粉鈉混合。可得1 〇 〇毫克活性化合物劑量與重量1 i i 毫克之錠劑。壓縮力5仟牛頓時。所得硬度為5 〇牛頓。核 心之崩裂時間是3 0秒，脆性小於〇 · 2 %且根據U S P X X I I I， 在4分鐘後可溶解1 00%活性化合物。 每一旋劑以1 0毫克上述薄膜塗層塗佈。5分鐘後，活性 化合物在溶解測試中已定量溶解。 例1 0 將684克異丁基坡芬離胺酸鹽與2克吐溫® 8 〇混合再與2克 阿若夕®2 〇 〇、2 · 5克硬脂酸鎮和1 9克緩曱基纖維素納混合 物。將混合物壓縮成重量3 5 5毫克之旋劑。壓縮力5仟牛頓 時，所得硬度為1 2 0牛頓。核心之崩裂時間是4 5秒。根據 USP XX 111，4分鐘後可溶解100%活性化合物。 此錠劑類似於例1 B以1 5毫克薄膜塗層塗佈。在例丨B所示

第16頁 575434 五、發明說明（13) 條件下，活性化合物在5分鐘内由錠劑 例11 將25 6克異丁基坡芬鈉二水合物與i克米瑞@混合再與丨克 阿若夕®2〇〇，丨克硬脂酸鎂，1〇克微粒纖維素、8克叛甲基 纖維素鈉和3克克魯色® EF混合。將混合物壓縮成重量28〇 毫克之錠劑。壓縮力6仟牛頓時，所得硬度為9〇 ιι〇牛 頓。脆性為0. 6%。核心在水中之崩裂時間為6〇秒。根據 USP XX III ’ 4分鐘後有1 〇〇%活性化合物溶解。 比較例1 以類似例1之法製造錠劑但並無添加吐溫8 〇。因錠劑無 適當硬度故無法使用。 比較例2 將20公斤異丁基坡芬和5〇克艾文梭®(Avicel®)pH 1〇2或 艾文梭®PH 2 0 0 (代替例5所用吐溫®)混合物以14公斤軟水 粒化並在流化床乾燥機乾燥。將物質強力穿過篩孔大小為 1毫米之篩子。混合每一者1 〇 〇克之阿若夕2 〇 〇與硬脂鎂與'' 8 5 0克羧曱基殿粉鈉。再將混合物製成錠劑。因而所得^ 量211毫克之錠劑在壓縮力15-18仟牛頓僅能壓縮產生 2 0 - 3 0牛頓低硬度之旋劑。相當低之硬度使其具明顯的 4-5%之高脆性。甚至各個錠劑會斷裂成碎片。在上述條 下，在5分鐘内只釋出1 0 %之活性化合物。 ' 重覆此實驗，但在粒化水溶液中加入1 〇〇克月桂基琉酸 鈉，同樣地，在5分鐘後只釋出2 0 %活性化合物且1 〇分鐘後 只釋出2 9 %與未添加月桂基硫酸鈉之實驗相比較，其在石更

575434 五、發明說明（14) 度和脆性上並無改良。 比較例3 重覆比較例2 ’但以顆/粒大小為25之異丁基坡芬代替顆 粒大小50之異丁基坡芬。壓縮力18-19仟牛頓時，僅能得 到3 0牛頓之硬度。在5分鐘時，錠劑僅釋出約3 〇 %活性化合 物。添加月桂基硫酸鈉之4士旦θ R a & μ 土 ；,L义奶之結果疋在5分鐘後，釋出僅增加 至約45%。 此比較例顯示’根據本發明，未添加較小顆粒之非離子 界面活性劑者由錠劑溶出較較大顆粒者快速。 比較例4 由被視為具極快速溶解率且因而亦具快速吸收活性化合 物之商品多洛米@(Do l〇m in)測量異丁基坡芬釋出率。此產 品所含異丁基坡芬是其離胺酸鹽型。所量得活性化合物由 此鍵劑之釋出率在5分鐘後是28%，1 〇分鐘後是59%和15分 鐘後是83%。 第18頁

Claims (1)

1. 575434 !# ,1 8 本 11 • 4 9 f 範 利 專 請 申 六 #分 坡 有 含 *tgtl 種 且有 5含 8 ^ 過亦 超， 係劑 量性 含 包 裂 山朋 u 7 m /11.

   含 芬 坡 該 中 其 物 合 組 藥 醫 之 具 % ο r1 至劑 %滑 ο潤 ο與 自 劑 活 面 界 子 離 tr 之 9 >11 圍 L Η 範為 ru4 t)-* 矛齊 專fi 請活 申面 據界 根用 2所 中 第 >|一 物 合 組 藥 醫 之 芬 坡 有。 含者 項1 物 合 組 藥 醫 之 芬 坡 有。 含者 項2 11 ;1>一 第 B 圍 L Η 範為 利劑 專f± 請活 申面 據界 根用 3所 中 其 其 物 合 組 藥 醫 之 芬 坡 有 含 之 項 1X 第 圍 〇 範劑 利錠 專為 請物 申合 據組 根該 4中 其 物 合 組 藥 醫 之 芬 坡 有 含 項 11 第 圍 範ο 9 利ΛΙΙ 專量 請含 申物 據合 根化 5性 活 % 第 圍 範 利 專 請 申 據 根 6 在 在 性 活 出 釋 外 體 活 後 鐘 分 物 合 組 藥 醫 之ο 8 芬ΛΙΙ 坡為 有物 含合 項化 % 項 第 圍 範 利 專 請 申 據 根 化 性 活 出 釋 外 體 活 後 鐘 分 物 合 組 藥 醫 之ο 9 芬>11 坡為 有物 含合 % 物 合 組 藥 醫 之 芬 坡 有 含 項 〇 IX 第芬 圍坡 範基 利丁 專異 請是 申芬 據坡 根含 〇〇所 中 其 其 其 其 其 物 合 組 藥 醫 之 芬 坡 有 含 項 ο 第芬 圍坡 範雙 利基 專氟 請是 申芬 據坡 根含 9所 中

   O:\61\61591-920909.ptc 第20頁