CZ298604B6 - Farmaceutická smes v pevné forme vhodné pro tabletování a obsahující profen - Google Patents

Abstract

Farmaceutická smes v pevné forme vhodné pro tabletování a obsahující profen v množství více než 85 % hmotnostních profenu a až 1 % hmotnostní neiontové povrchove aktivní látky s HLB .>=. 9, vztaženo na celkovou hmotnost smesi, a dále bežné dezintegracní cinidlo a bežný lubrikant. Uvedeným profenem je výhodne ibuprofen nebo flurbiprofen.

Description

(57) Anotace:

Farmaceutická směs v pevné formě vhodné pro tabletování a obsahující profen v množství více než 85 % hmotnostních profenu a až 1 % hmotnostní neiontové povrchově aktivní látky s HLB > 9, vztaženo na celkovou hmotnost směsi, a dále běžné dezintegrační činidlo a běžný lubrikant. Uvedeným profenem je výhodně ibuprofen nebo flurbiprofen.

Farmaceutická směs v pevné formě vhodné pro tabletování a obsahující profen

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutické směsi obsahující profen.

Dosavadní stav techniky

Při vývoji farmaceutických forem, zejména v případě profenů, je obecně cílem nalézt optimum mezi 3 protichůdnými požadavky:

1. Jak z hlediska farmaceutického výrobce, tak z hlediska pacienta, by mělo být možné připra15 vit farmaceutickou formu co nej ekonomičtěji. V případě tablet to znamená, že při fixní dávce účinné látky, která je předem daná terapeutickou nutností, by množství dalších přísad, které jsou přidávány do tablety, mělo být udržováno na co nejnižší úrovni. Čím nižší je množství použitých přísad, tím nižší jsou výrobní náklady, co může mít vliv rovněž na výslednou cenu. Výroba tablet by také měla být co nejjednodušší a měla by zahrnovat pouze málo výrobních stupňů, aby se dosáhlo úspor ve výrobních nákladech rovněž i tímto způsobem.

2. Tablety by měly optimálně zpřístupňovat účinnou látku, kterou obsahují, pro organismus pacienta. To znamená, že tableta s okamžitým uvolňováním by se měla rozpadat velmi rychle v trávicích šťávách a rychle uvolňovat účinnou látku.

3. Aby se léky snadno užívaly, měla by tableta být co nejmenší (to platí zejména pokud se podává vysoká dávka účinných látek). Malé farmaceutické formy jsou lépe přijatelné pro pacienty a výrazně zvyšují takzvané pohodlí pacienta.

Je téměř nemožné splnit tyto 3 požadavky zároveň. Pokud se zpracovává účinná látka, která není extrémně rozpustná, její rychlé uvolňování z tablety se dosahuje pouze přídavkem relativně velkých množství solubilizačních přísad a relativně velkých množství látek, které způsobují rychlou dezintegraci tablety, a tím rovněž urychlují rozpouštění této tablety. Pokud je navíc účinnou látkou možné tabletovat jen obtížně, výroba tablety je možná pouze s použitím dalších přísad, které kompenzují tyto nevýhody spočívající ve špatné tabletovatelnosti. Kromě toho je před výrobou materiálů připravených k lisování do tablet v mnoha případech nezbytné provést poměrně pracný stupeň granulace. Proto je obvykle nemožné vyvinout malou a ekonomickou farmaceutickou formu.

Všechny tyto nevýhody jsou přítomny v případě profenů. Tak například účinná látka označovaná jako ibuprofen se podává ve vysokých dávkách. Dávka, kterou lze podat bez lékařského předpisu, je 200 mg a v některých zemích byla tato dávka nedávno zvýšena na 400 mg. Pro léčení revmatických chorob se dokonce používají farmaceutické formy, které obsahují jednotkovou dávku

6 00 mg nebo 800 mg, přičemž tyto formy jsou schváleny příslušnými regulačními úřady ve velmi mnoha zemích.

Dalším nevýhodným aspektem profenů je skutečnost, že se příliš dobře nerozpouštějí. Může proto docházet k problémům s jejich biologickou dostupností. Z tohoto důvodu vyžaduje US

Pharmacopeia USP XXIII například pro ibuprofen takovou rozpouštěcí rychlost, aby nejméně 80 % účinné látky bylo uvolněno za 60 minut. Za účelem dosažení vysoké rychlosti rozpouštění se musejí k ibuprofenu přidávat velká množství pomocných přísad popsaných shora.

Ibuprofen dále vykazuje velmi špatnou tabletovatelnost. Přidané přísady musí proto zároveň kompenzovat nevýhody, které spočívají ve špatné tabletovatelnosti. Analýza většiny

- 1 CZ 298604 B6 ibuprofenových tablet dostupných na trhu ukazuje, že množství účinné látky, vztažené na celkovou hmotnost tablety, zpravidla činí pouze 55 až 65 % hmotnostních.

Dále je všem těmto tabletám společné, že při přípravě materiálu lisovatelného do tablet se musí přistoupit ke granulaci nebo zhutňování, neboť jinak by nebylo možné dosáhnout během tabletování dostatečné pevnosti. Avšak granulace je nákladná a zabírá mnoho času.

Dalším kritériem kvality tablet obsahujících profen je uvolňování účinné látky in vitro. Tak podle stati Suckera, Fuchse a Speisere v publikaci Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag ío Stuttgart, 1978, strana 238, je rychlost rozpouštění málo rozpustných látek možno v mnoha případech zvýšit přidáním solubilizačních činidel. Avšak při pokusu o zvýšení rychlosti rozpouštění, například ibuprofenu, přidáním solubilizačního činidla polyethylenglykolového typu se dosahuje jen velmi malého úspěchu. Situace je stejná, pokud se stabilizátor nahradí povrchově aktivním činidlem, jako např. dodecylsulfátem sodným.

Na trhu nejsou známy žádné tablety, které by obsahovaly vysoké množství ibuprofenu. Ačkoli je z literatury již známo několik typů tablet obsahujících ibuprofen, které mají vysoký obsah účinné látky, nejsou tyto tablety dosud dostupné na trhu. EP 0 607 467 AI tak popisuje pelety, které obsahují přes 90 % účinné látky a které po 50 minutách uvolňují pouze 15 až 28 % účinné látky (měřeno podle USP XXII).

V EP 0 456 720 B1 jsou popsány granule, které obsahují přes 90 % ibuprofenu. Tyto granule byly připraveny s použitím PVP. Prostředky obsahující PVP však vykazují závažné problémy se stabilitou. Proto granule obsahující PVP uvolňují 3 měsíce po jejich přípravě jen 20 až 30 % z původně obsaženého množství účinné látky.

Ve WO 89/02266 je popsán způsob, při kterém se pomocí procesu granulace ve vodném prostředí v granulátoru s fluidním ložem připravují granule, které mohou být bez použití dalších přísad přímo lisovány za vzniku tablet, které však mohou obsahovat nejvýše 85 % ibuprofenu.

V dokumentu je diskutován uvedený způsob a podobně jako všechny způsoby, které využívají granulace ve fluidním loži, je pracný a nákladný. Kromě toho se jako pojivo granulí používá PVP, což vede k problémům se stabilitou, jak bylo již zmíněno výše.

A. Sakr a kol. [Pharm. Ind. 60, No. 3 (1998) 257-262] popisují tabletu ibuprofenu, která obsahuje

95 % ibuprofenu a byla připravena zhutňováním mezi válci. Tento způsob, zejména pokud se provádí v průmyslovém měřítku, je velmi pracný a velmi obtížně reprodukovatelný. Kromě toho tyto tablety opět obsahují nekompatibilní PVP. Uvedené tablety také nesplňují požadavky na rychlý nástup účinku, jak je požadováno v případě léků proti bolesti.

Kromě toho je všem těmto tabletám společné, že za účelem přípravy materiálu lisovatelného do tablet musí být opět použit stupeň, ve kterém se provádí běžná granulace za vlhka nebo zhutňování, jak již bylo uvedeno výše, nebo že musí být použit PVP, který je sice dobrým pojivém, avšak není zárukou stability produktu.

Podstata vynálezu

Claims (11)

1. Překvapivě bylo nyní zjištěno, že určitou směs s vysokým obsahem profenu je možné velmi jednoduše zpracovat za vzniku tablet, které splňují nej vyšší farmaceutické nároky. V případě

   50 analgetik se těmito nároky rozumí: malé a snadno polykatelné tablety, velmi rychlý nástup účinku a rychlé potlačení bolesti. Oba tyto požadavky jsou z hlediska pacienta vysoce žádoucí.

   Vynález se týká farmaceutické směsi v pevné formě vhodné pro tabletování a obsahující profen, která obsahuje více než 85 % hmotnostních, výhodně více než 90 % hmotnostních, profenu a až

   55 1 % hmotnostní neiontové povrchově aktivní látky s HLB > 9, vztaženo na celkovou hmotnost

   -
2. 2CZ 298604 B6 směsi, a dále běžné dezintegrační činidlo a běžný lubrikant a, pokud je to vhodné, celulosy a/nebo hydroxyalkylcelulosy.

   Zkratku HLB se rozumí „hydrofilně-lipofilní rovnováha“, viz stať Sucker, Fuchs a Speiser 5 v publikaci Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978, strana 305.

   HLB ve směsi podle vynálezu je > 9, výhodně > 11 a zvlášť výhodně > 12.

   Přesné údaje v procentech (%) se týkají procent hmotnostních, a to v celém tomto textu.

   ío Označením „profen“ se rozumí protizánětlivé látky, obsahující strukturální prvek kde tečkované linie označují volné vazby.

   Příkladem takovýchto sloučenin jsou výhodně ibuprofen a jeho opticky aktivní S forma. Dalšími

   15 vhodnými profeny jsou flunoxaprofen, flurbiprofen, ibufenac, ibuproxarm, ketoprofen a loxoprofen. Tyto sloučeniny mohou být případně přítomny ve formě svých fyziologicky tolerovaných solí. Těmito solemi se rozumí soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin a také soli s aminokyselinami, jako je lysin. Výhodnými solemi jsou sodné soli a soli s lysinem.

   20 Výraz „farmaceutická směs“ konkrétně zahrnuje formy léku vhodné k podávání, jako jsou tablety, tablety potažené filmem, tablety potažené cukrem a také směsi a pelety, které jsou plněny do tvrdých želatinových kapslí.

   Vysokého obsahu účinné látky, tj. profenu, v uvedené lékové formě vhodné pro podávání je

   25 dosaženo tak, že se do této lékové formy přidá určité množství neiontové povrchově aktivní látky, přičemž toto množství činí až 1 % hmotnostní, výhodně 0,01 až 0,8 % hmotnostního, vztaženo na celkovou hmotnost uvedené lékové formy. Použití větších množství povrchově aktivní látky nepřináší jakékoli další výhody.

   30 Vhodnými neiontovými povrchově aktivními látkami s hodnotou HLB 9 a vyšší jsou například estery sacharosy; parciální estery mastných kyselin s polyhydroxyethylensorbitanem, jako je např. polyethylenglykol(20)sorbitanmonolaurát, -monopalmitát, -monostearát a -monooleát; polyethylenglykol(20)sorbitantristearát a -trioleát, který je dostupný např. pod obchodním názvem Tween®; polyethylenglykol(4) sorbitanmonolaurát a -monostearát; polyethylenglykol(5)

   35 sorbitanmonooleát, ethery polyhydroxyethylen-mastného alkoholu, jako je polyoxyethylencetylstearylether (který je dostupný např. pod obchodním názvem Cremophor® O); odpovídající laurylethery (které jsou dostupné např. pod obchodními názvy Brij® 30 a Brij® 35); estery polyhydroxyethylen-mastných kyselin (které jsou dostupné např. pod obchodními názvy Myrj® 45, Myrj® 52 a Myrj® 59); ethylenoxid/propylenoxidové blokové kopolymery (které jsou dostupné

   40 např. pod obchodními názvy Pluronic® a Lutrol®); dále ethery a estery sacharidů; fosfolipidy a jejich deriváty; a ethoxylované triglyceridy, jako jsou deriváty ricinového oleje (které jsou dostupné např. pod obchodními názvy Cremophor® EL, Cremophor® RH, Cremophor® RH 40, Cremophor® RH 60). Z těchto povrchově aktivních látek jsou zvlášť vhodné Cremophor® RH 40 a Cremophor® RH 60. Povrchově aktivní látky dostupné pod označením Tween® se také chovají

   45 velmi příznivě. Velmi silný důraz je třeba klást na Tween® 80. Výhodné je také použití směsí těchto povrchově aktivních látek.

   Obvyklými dezintegračními činidly jsou např. sodná sůl karboxymethylškrobu a sodná sůl karboxymethylcelulosy. Stejné vlastnosti mají celulosy s velkými zrny.

   -
3. 3CZ 298604 B6

   Množství dezintegračního činidla ve farmaceutické formě podle vynálezu je obvykle v rozmezí od 1 do
4. 4 %.

   Vhodnými lubrikanty jsou např. stearan horečnatý a stearan vápenatý, kyselina stearová, deriváty
5. 5 kyseliny stearové (které jsou dostupné např. pod obchodními názvy Precirol®), mastek, Aerosil®, polyethylenglykoly (zejména typy, které mají molekulovou hmotnost 4000 a vyšší) a hydrogenované oleje z bavlněných semínek a ricinové oleje.

   Množství lubrikantu ve farmaceutické formě podle tohoto vynálezu je obvykle v rozmezí od 0,1 ío do 0,7 %.

   Přidávání celulos a hydroxyalkylcelulos do farmaceutické formy podle vynálezu není absolutně nutné, ale přidání malého množství takovéto látky poskytuje výhody. Přidání hydroxyalkylcelulos, zejména hydroxymethylpropylcelulosy 3 cp, hydroxymethylpropylcelulosy 6 cp nebo

   15 hydroxypropylcelulosy, jako je například Klucel® EF, je výhodné.

   Množství celulos a hydroxyalkylcelulos ve farmaceutické formě podle vynálezu je normálně v rozmezí od 1 do 4 %.

   20 Ačkoli mohou být do uvedených farmaceutických forem přidávány další farmaceutické přísady, nejsou tyto přísady nezbytné pro jejich přípravu.

   Střední velikost částic profenu, který se používá podle tohoto vynálezu, nehraje příliš velkou roli, avšak zpravidla činí 10 až 100 pm, výhodně 20 až 80 pm.

   Směs podle vynálezu je zejména vhodná pro výrobu pevných farmaceutických lékových forem jako jsou granule plněné do tvrdých želatinových kapslí nebo tablety, které obsahují profen v množství od 85 do 98 %, výhodně od 90 do 98 %, vztaženo na jejich celkovou hmotnost.

   30 Výraz „farmaceutická forma“ zahrnuje nejen takzvané „výsledné farmaceutické formy“, ale také tablety bez potahu nebo, v případě vícevrstvých tablet, vrstvu obsahující profen nebo granule obsahující profen, které mohou být tvarovány za vzniku pelet.

   Při výpočtech procentického složení farmaceutické formy podle tohoto vynálezu není hmotnost

   35 potahu brána v potaz. To znamená, že pokud jsou uvedenými tabletami lisované potažené tablety nebo vícevrstvé tablety, jsou procentické údaje týkající se obsahu profenu a pomocných přísad vztaženy pouze na ty části nebo vrstvy dané farmaceutické formy, které obsahují profen.

   Například za účelem přípravy tablet se povrchově aktivní látky výhodně smísí v suché formě

   40 s profenem, což znamená, že v případě použití kapalné povrchově aktivní látky se přidání a dispergace povrchově aktivní látky provádí bez přidání dalšího ředidla a v případě použití pevné povrchově aktivní látky se toho v některých případech přidává bez předchozí mikronizace.

   Povrchově aktivní látky se však mohou rovněž rozpouštět ve vodě nebo organických rozpouštěd45 lech a rovnoměrně distribuovat na povrch profenu. Avšak vzniklou vlhkou směs je následně třeba ještě vysušit. Množství vody nebo rozpouštědla, které se používá v tomto stupni, činí 3 až 10 % (vztaženo na celkové množství), což je zcela zjevně méně, než činí množství tekutiny, jež je třeba k provedení granulace (které činí například 35 až 40 %, vztaženo na celkové množství).

   50 Po přidání běžných přísad se může takto získaná směs přímo lisovat, to znamená bez granulace, za vzniku tablet.

   Bylo mimořádně překvapivé, že výsledkem přidání uvedených povrchově aktivních látek, které například v případě polyoxyethylensorbitanových esterů jsou obvykle vysoce viskózními kapali55 námi, jež mají medovitou konzistenci, byla možnost velmi snadno zpracovat profeny, jako je

   -4CZ 298604 B6 například ibuprofen, za vzniku tablet splňujících velmi vysoké farmaceutické požadavky. V rozporu se všemi předchozími zkušenostmi je výsledkem přidání povrchově aktivní látky ke špatně tabletovatelné účinné látce, jako je ibuprofen, dosažení dobré lisovatelnosti. Na základě dřívějších zkušeností se předpokládalo, že lisovatelnost bude v důsledku přidání povrchově aktivních

   5 látek pravděpodobněji klesat. Kromě toho bylo naprosto překvapivé, že směsi, které byly takto získány, mají sypatelnost, které je rovněž téměř nemožné dosáhnout při přidání samotného stearanu hořečnatého a produktu Aerosil®.

   Dále je velmi překvapivé, že nové tablety mají dokonce velmi vysokou tvrdost, pokud jsou
6. 10 vylisovány s použitím relativně nízkých lisovacích sil.

   Příklady provedení vynálezu
7. 15 Následující příklady ilustrují předmětný vynález.

   Veškerá měření rychlostí uvolňování účinné látky byla prováděna podle USP XXIII. Byla použita lopatková aparatura, přičemž rychlost otáčení byla 50 otáček za minutu při pH 7,2.
8. 20 Pokud není uvedeno jinak, byl ibuprofenem použitým v následujících příkladech ibuprofen, který měl distribuci střední velikosti částic přibližně 50 pm (měřeno pomocí Malvemova měřiče částic).

   Příklad 1

   A. Směs 200 g ibuprofenu, 0,5 g produktu Tween® 80, 1 g Aerosilu® 200 a 1 g stearanu horečnatého s přísadou 8,5 g sodné soli karboxymethylškrobu byla lisována s použitím lisovací síly 5 až 6 kN, čímž byly získány tablety o hmotnosti 211 mg, které měly tvrdost 80 až 90 N. Tyto tablety, které měly hmotnost 211 mg a obsah účinné látky 200 mg, vykazovaly drobivost nejvýše

   30 0,3 % (400 otáček na Rocheově friabilátoru). Uvedené tablety se rozpadaly ve vodě při teplotě místnosti během 30 až 60 sekund. Ibuprofen byl 100% uvolněn z těchto tablet během 5 minut.

   B. Některé z tablet získané postupem popsaným v odstavci A byly potaženy filmem, který měl následující složení:

   35 Polydextrosa 28 %

   Hydroxymethylpropylcelulosa 2910 3 cp 30 %

   Hydroxymethylpropylcelulosa 2910 15 cp 10 %

   Polyethylenglykol 400 6 %

   Oxid titaničitý 18 %

   40 Oxid železa 8 %

   Jeden hmotnostní díl této směsi byl za intenzivního míchání zpracován se 4 hmotnostními díly směsi deionizované vody a ethanolu, čímž byla získána suspenze. Tablety byly potaženy touto suspenzí v laboratorním zařízení pro potahování tablet. Hmotnost filmového potahu byla 12 mg

   45 na tabletu.

   Účinná látka byla podobně jako v předešlém případě uvolňována z těchto filmem potažených tablet během 5 minut, a to za výše popsaných podmínek.

   50 Příklad 2

   Analogicky k příkladu 1 byly připraveny tablety, které obsahovaly 400, 600 nebo 800 mg účinné látky, kterou byl ibuprofenu, tj. tablety, jejichž celková hmotnost byla 422 mg, 633 mg nebo

   -5CZ 298604 B6

   844 mg. Tyto tablety vykazovaly úplně identické chování, jako tablety, které byly připraveny v příkladu 1: mimořádnou tvrdost při použití nízké lisovací síly, velmi nízkou drobivost, rozpad během 1 minuty a kvantitativní uvolnění účinné látky z tablet během 5 minut.

   5 Analogicky k postupu v příkladu 1 B byly tyto tablety potaženy 22, 33 nebo 44 mg filmového potahu. Účinná látka byla uvolňována z těchto tablet během 5 minut, přičemž bylo použito stejných testovacích podmínek jako v příkladu 1 B.

   Příklad 3

   Příklady 1 a 2 byly zopakovány, ale způsob byl prováděn s přidáváním povrchově aktivních látek vybraných ze skupiny zahrnující Tween® 60, Tween® 40, Tween® 20, které byly použity místo produktu Tween® 80. Tablety měly analogické vlastnosti k vlastnostem tablet získaným v příkladech 1 nebo 2.

   Příklad 4

   V tomto příkladu bylo analogicky k postupům popsaným v příkladech 1 a 2 vyrobeno v průmyslovém měřítku po 3 šaržích tablet obsahujících 200 mg, 400 mg, 600 mg a 800 mg účinné látky

   20 (tj. celkem 12 šarží), přičemž každá šarže měla velikost 1380 kg). Složení tablet bylo následující:

   Ibuprofen 91,0%

   Mikrokrystalická celulosa 3,75 %

   Sodná sůl karboxymethylškrobu 4,0 %

   Tween® 80 0,25 %
9. 25 Aerosil® 200 0,5 %

   Stearan hořečnatý 0,5 %

   Tablety obsahující 200 mg ibuprofenu měly hmotnost 219,8 mg, tablety obsahující 400 mg ibuprofenu měly hmotnost 439,6 mg, tablety obsahující 600 mg ibuprofenu měly hmotnost
10. 30 659,3 mg a tablety obsahující 800 mg ibuprofenu měly hmotnost 879,1 mg.

    V každém případě byla polovina tablet, které byly takto získány, potažena následujícími množstvími potahu na jednu tabletu:
11. 35 Tablety obsahující 200 mg ibuprofenu byly potaženy 8 mg nebo 90 mg potahu;

    tablety obsahující 400 mg ibuprofenu byly potaženy 12 mg nebo 120 mg potahu;

    tablety obsahující 600 mg ibuprofenu byly potaženy 16 mg nebo 180 mg potahu;

    tablety obsahující 800 mg ibuprofenu byly potaženy 20 mg nebo 220 mg potahu, přičemž potah měl ve všech případech podobu filmu.

    Tablety, které byly takto získány, obsahovaly množství účinných látek v mg, které je uvedeno ve sloupci A, a byly testovány na tvrdost vN (sloupec B), na dobu potřebnou k jejich rozpadu, vyjádřenou v sekundách (sloupec C) a na dobu, která byla nutná k úplnému uvolnění účinné látky (rozpuštění 100% účinné látky podle USP XXIII), vyjádřenou v minutách (sloupec D).

    45 Následující tabulka uvádí výsledky pro nepotažené tablety: