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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine neue ein Profen enthaltende
galenische Mischung.
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Bei
der Entwicklung von Arzneiformen insbesondere bei Profenen besteht
generell die Aufgabe, ein Optimum zwischen 3 gegenläufigen Zielrichtungen
zu finden:
- 1. Sowohl aus der Sicht des pharmazeutischen
Herstellers als auch des Patienten sollte eine Arzneiform so preiswert
wie möglich
hergestellt werden können.
Im Falle von Tabletten heißt
dies, daß bei
einer aus therapeutischer Notwendigkeit vorgebebenen festen Wirkstoffdosis
die Menge der übrigen
Hilfsstoffe, die den Tabletten zugesetzt werden, so gering wie möglich gehalten
werden sollte. Denn je geringer die Menge an Hilfsstoffen ist, desto
niedriger sind die Produktionskosten, die sich ebenfalls auf den
Verkaufspreis auswirken können.
Auch sollte die Herstellung von Tabletten so einfach wie möglich sein
und nur wenige Arbeitsschritte umfassen, um auf diesem Wege ebenfalls
Kosten einsparen zu können.
- 2. Eine Tablette sollte den darin enthaltenen Wirkstoff optimal
für den
Patienten zur Entfaltung bringen. Das heißt, eine instant-release-Tablette
sollte sehr schnell in den Verdauungsflüssigkeiten zerfallen und den Wirkstoff
rasch freisetzen.
- 3. Die Tablette sollte, damit sie einfach einzunehmen ist, eine
möglichst
kleine Form besitzen (das gilt besonders für hoch dosierte Wirkstoffe).
Kleine Arzneiformen werden von Patienten eher akzeptiert und erhöhen deutlich
die sogenannte Patientencompliance.
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Es
ist nahezu unmöglich,
diese 3 Forderungen gleichzeitig zu erfüllen. Eine schnelle Freisetzung eines Wirkstoffs
aus einer Tablette erreicht man bei der Verarbeitung von nicht extrem
gut löslichen
Wirkstoffen nur durch den Zusatz größerer Mengen solubilisierender
Hilfsstoffe und größere Anteile
von Stoffen, die einen schnellen Zerfall und damit auch eine schnelle
Auflösung
der Tabletten bewirken. Ist der Wirkstoff darüber hinaus noch schlecht tablettierbar,
so gelingt die Herstellung einer Tablette nur mit zusätzlichen
Hilfsstoffen, die die Nachteile der schlechten Tablettierbarkeit
kompensieren. Außerdem
ist bei der Herstellung von preßfertigen
Tablettiermassen in sehr vielen Fällen vorweg noch ein aufwendiger
Granulierschritt erforderlich. Es ist daher meist unmöglich, eine
kleine und preiswerte Form zu entwickeln.
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Alle
diese Nachteile liegen bei den Profenen vor. So wird beispielsweise
der Wirkstoff Ibuprofen in hohen Dosen appliziert. Die übliche nicht
verschreibungspflichtige Dosierung beträgt 200 mg, in einigen Ländern neuerdings
400 mg. Zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen sind sogar Arzneiformen
mit einer Dosis von 600 mg und 800 mg in sehr vielen Ländern von
den Arzneimittelbehörden
zugelassen.
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Ein
weiterer nachteiliger Aspekt der Profene ist, daß sie sich nicht gut lösen. Daher
können
Probleme hinsichtlich der Bioverfügbarkeit auftreten. Deshalb
fordert zum Beispiel die amerikanische Pharmacopöe USP XXIII für das Ibuprofen
eine Lösegeschwindigkeit
von mindestens 80% des Wirkstoffs nach 60 Minuten. Um eine schnelle
Lösegeschwindigkeit
zu erreichen, müssen
große
Anteile der vorstehend beschriebenen Hilfsstoffe dem Ibuprofen zugefügt werden,
um so das geforderte hohe Maß der
Freisetzung zu erlangen.
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Weiter
zeigt Ibuprofen ein sehr schlechtes Tablettierverhalten. Die zugesetzten
Hilfsstoffe müssen daher
gleichzeitig auch diesen Nachteil ausgleichen. Eine Prüfung der
meisten auf dem Markt erhältlichen
Ibuprofen-Tabletten zeigt, daß der
Wirkstoffanteil am Gesamtgewicht der Tablette in der Regel bei nur
55–65% liegt.
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Allen
diesen Tabletten gemeinsam ist ferner, daß zur Herstellung des preßfähigen Tablettierguts
eine klassische Granulation oder Kompaktierung vorgeschaltet sein
muß, da
sonst keine genügende
Festigkeit beim Tablettieren zu erzielen ist. Eine Granulation ist
aber teuer und zeitaufwendig.
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Ein
weiteres Kriterium der Qualität
von Profene enthaltenden Tabletten ist die Freisetzung des Wirkstoffs
in vitro. So sollte nach Sucker, Fuchs, Speiser in: Pharmazeutische
Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978, Seite 283, die
Lösegeschwindigkeit
von schwer löslichen
Substanzen in vielen Fällen
durch die Zugabe von Solubilisatoren erhöht werden können. Versucht man jedoch,
die Lösegeschwindigkeit
beispielsweise von Ibuprofen durch den Zusatz eines Solubilisators
vom Typ der Polyethylenglycole zu erhöhen, so erzielt man nur einen
geringen Erfolg. Dasselbe gilt, wenn man den Stabilisator durch
ein Tensid wie Natriumdodecylsulfat ersetzt.
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Auf
dem Markt sind keine Tabletten bekannt, die einen hohen Anteil an
Ibuprofen enthalten. Aus der Literatur sind zwar bereits einige
Ibuprofen-haltige Tabletten mit einem hohen Wirkstoffanteil bekannt,
diese sind jedoch nicht auf dem Markt erhältlich. So sind in EP-0 607 467 A1 Pellets
beschrieben, die einen Wirkstoffgehalt über 90% besitzen und die den
Wirkstoff (nach USP XXII gemessen) nach 50 Minuten erst zu 15–28% freisetzen.
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In
EP 0 456 720 B1 wird
ein Granulat beschrieben, das einen Ibuprofen-Anteil von über 90%
besitzt. Das Granulat wurde unter Verwendung von PVP hergestellt.
Formulierungen mit PVP zeigen jedoch erhebliche Stabilitätsprobleme.
So beträgt
die Wirkstofffreisetzung aus einem PVP-haltigen Granulat bereits
3 Monate nach der Herstellung des Granulats nur noch 20–30% des
ursprünglichen
Wertes.
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In
WO/8902266 wird ein Verfahren beschrieben, bei dem mit Hilfe eines
wäßrigen Granulierungsprozesses
in einem Wirbelschicht-Granulator ein Granulat hergestellt wird,
das ohne weitere Zusätze
direkt zu Tabletten verpreßt
werden kann, die jedoch nur bis zu 85% an Ibuprofen enthalten können. Das
Verfahren ist umständlich
und wie alle Wirbelschicht-Granulierungsverfahren
aufwendig und teuer. Außerdem
wird zum Binden der Granulate PVP eingesetzt, was wie oben erwähnt zu Stabilitätsproblemen
führt.
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A.
Sakr et al. [Pharm. Ind. 60, Nr. 3 (1998) 257–262] beschreiben eine Ibuprofen-Tablette,
die 95% Ibuprofen enthält
und über
Walzenkompaktierung hergestellt wurde. Dieses Verfahren ist, besonders
bei der Durchführung
in betrieblichem Maßstab,
sehr aufwendig und schlecht reproduzierbar. Außerdem enthalten diese Tabletten
wiederum das unverträgliche
PVP. Diese Tabletten genügen
auch nicht dem Anspruch an einen schnellen Wirkungseintritt, wie
er bei einer Schmerztablette erwünscht
ist.
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In
EP-A 1 103 258 werden feste Präparationen
beschrieben, die schlecht lösliche
nichtsteroidale entzündungshemmende
Mittel (NSAID), ein nichtionisches Tensid (z. B. Tween®) und
ein wasserlösliches
Grundpolymer enthalten. Dabei beträgt das Gewichtsverhältnis des
schlecht löslichen NSAID-Wirkstoffs
zum nichtionischen Tensid 1 : (0,01 bis 5).
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Außerdem ist
allen diesen Tabletten gemeinsam, daß zur Herstellung des preßfähigen Tablettierguts wiederum
wie bereits oben erwähnt
eine klassische Feuchtgranulation oder Kompaktierung vorgeschaltet
sein muß oder
daß PVP
eingesetzt werden muß,
das zwar eine gute Bindefähigkeit
besitzt, jedoch keine Stabilität gewährleistet.
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Überraschenderweise
wurde nun gefunden, daß sich
eine bestimmte Mischung mit einem hohen Profen-Gehalt sehr einfach
zu Tabletten verarbeiten läßt, die
den höchsten
pharmazeutischen Ansprüchen
genügen.
Das heißt
im Falle eines Schmerzmittels: kleine und leicht zu schluckende
Tablette, sehr schneller Wirkungseintritt und rasche Beseitigung
des Schmerzes. Beides ist aus der Sicht des Patienten höchst erwünscht.
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Gegenstand
der Erfindung ist eine ein Profen enthaltende galenische Mischung
zur Direkttablettierung eines Profens, die einen Profengehalt von über 85%,
vorzugsweise über
90% aufweist und bis zu 1% eines nichtionogenen Tensids mit einem
HLB-Wert von ≥ 9
sowie ein übliches
Desintegrationsmittel und ein Lubricant und gegebenenfalls Cellulosen
und/oder Hydroxyalkylcellulosen enthält. Die Komponenten der galenischen
Mischung sind trocken gemischt.
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Unter
HLB-Wert wird die „hydrophilic-lipophilic
balance" verstanden,
vgl. Sucker, Fuchs, Speiser in: Pharmazeutische Technologie, Georg
Thieme Verlag Stuttgart, 1978 Seite 305. Der HLB-Wert in der erfindungsgemäßen Mischung
liegt bei ≥ 9,
vorzugsweise bei ≥ 11
und insbesondere bei ≥ 12.
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Die
Angaben in Prozent (%) beziehen sich überall in der Anmeldung auf
Gewichtsprozent.
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Die
Bezeichnung „Profen" bedeutet entzündungshemmende
Substanzen mit dem Strukturelement
worin die gestrichelten Linien
freie Bindungen bedeuten.
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Beispiele
für solche
Verbindungen sind vorzugsweise Ibuprofen und dessen optisch aktive
S-Form. Weiter kommen als Profene Flunoxaprofen, Flurbiprofen, Ibufenac,
Ibuproxam, Ketoprofen und Loxoprofen in Betracht. Die Verbindungen
können
gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen. Als
solche sind die Alkali- und Erdalkali-Salze sowie Salze mit Aminosäuren wie
Lysin zu verstehen. Bevorzugt sind die Natriumsalze und die Salze
mit Lysin.
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Die
Bezeichnung „galenische
Mischung" schließt insbesondere
Applikationsformen wie Tabletten, Filmtabletten, Dragees sowie die
Mischungen und Pellets, die in die Hartgelatinekapseln gefüllt werden,
ein.
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Der
hohe Wirkstoffgehalt an Profen in der Applikationsform wird dadurch
erreicht, daß man
in die Applikationsform eine Menge von bis zu 1%, vorzugsweise 0,01–0,8% (bezogen
auf die Menge an Profen in der Applikationsform) eines nichtionogenen
Tensids einarbeitet. Größere Mengen
an Tensid bewirken keine weiteren Vorteile.
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Als
nichtionogene Tenside mit einem HLB-Wert von 9 und darüber eignen
sich beispielsweise Saccharoseester; partielle Fettsäureester
des Polyhydroxyethylensorbitans, wie Polyethylenglycol(20)sorbitanmonolaurat,
-monopalmitat, -monostearat, -monooleat; Polyethylenglycol(20)sorbitantristearat
und -trioleat (die beispielsweise unter den Marken Tween® erhältlich sind);
Polyethylenglycol(4)sorbitanmonolaurat und -monostearat; Polyethylenglycol(5)sorbitanmonooleat,
Polyhydroxyethylenfettalkoholether wie Polyoxyethylencetylstearylether
(die beispielsweise unter der Marke Cremophor® O
erhältlich
sind); entsprechende Laurylether (die beispielsweise unter den Marken
Brij® 30
und Brij® 35
erhältlich
sind); Polyhydroxyethylenfettsäureester
(die beispielsweise unter dem Markenzeichen Myrj® 45,
Myrj® 52
und Myrj® 59
erhältlich
sind); Ethylenoxidpropylenoxid-Blockpolymere (die beispielsweise
unter den Marken Pluronic® und Lutrol® erhältlich sind);
ferner Zuckerether und Zuckerester; Phospholipide und deren Derivate;
und ethoxylierte Triglyceride wie die Derivate des Ricinusöles (die
beispielsweise unter den Marken Cremophor® EL,
Cremophor® RH,
Cremophor® RH
40, Cremophor® RH
60 erhältlich
sind). Unter diesen sind Cremophor® RH
40 und Cremophor® RH 60 besonders geeignet.
Ebenfalls sehr günstig
verhalten sich die unter der Bezeichnung Tween® erhältlichen
Tenside. Ganz besonders ist Tween® 80
zu nennen. Vorteilhaft ist ebenfalls die Anwendung von Mischungen
dieser Tenside.
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Übliche Desintegrationsmittel
sind beispielsweise Natriumcarboxymethyl-Stärke und Natriumcarboxymethyl-Cellulose. Grobkörnige Cellulosen
haben dieselben Eigenschaften.
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Die
Menge an Desintegrationsmittel in der Arzneiform liegt normalerweise
im Bereich von 1 bis 4%.
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Als
Lubricantien kommen beispielsweise Magnesium- und Calciumstearat,
Stearinsäure,
Stearinsäurederivate
(die beispielsweise unter den Marken Precirol® erhältlich sind),
Talkum, Aerosil®,
Polyethylenglycole (hauptsächlich
Typen mit einem Molekulargewicht von 4000 und größer) und hydrierte Baumwollsamen-
und Rizinusöle
in Betracht.
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Die
Mengen an Lubricant in der Arzneiform liegt normalerweise im Bereich
von 0,1 bis 0,7%.
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Die
Zugabe von Cellulosen bzw. Hydroxyalkylcellulosen zur Arzneiform
ist nicht unbedingt notwendig, jedoch erweist sich die Zugabe einer
kleinen Menge eines solchen Stoffs als vorteilhaft. Bevorzugt ist
die Zugabe von Hydroxyalkylcellulosen, insbesondere von Hydroxymethylpropylcellulose
3 cp, Hydroxymethylpropylcellulose 6 cp oder Hydroxypropylcellulose
wie z. B. Klucel® EF.
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Die
Menge an Cellulosen und Hydroxyalkylcellulosen in der Arzneiform
liegt normalerweise im Bereich von 1 bis 4%.
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Weitere
galenische Hilfsstoffe können
zwar den Arzneiformen zugesetzt werden, sie sind zu deren Herstellung
nicht erforderlich.
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Die
mittlere Partikelgröße des verwendeten
Profens spielt für
die Herstellung der Applikationsformen keine größere Rolle, in der Regel liegt
sie bei 10–100 μm, vorzugsweise
20–80 μm.
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Die
neue Mischung eignet sich vorzüglich
zur Herstellung von festen Arzneiformen wie Granulaten in Gelatinesteckkapseln
oder Tabletten, die das Profen in einer Menge von 85–98%, vorzugsweise
90–98%
ihres Gesamtgewichts enthalten.
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Der
Ausdruck „Arzneiform" soll nicht nur die
sogenannte „fertige
Arzneiform" kennzeichnen,
sondern auch Tabletten ohne Überzug
oder bei Mehrschichttabletten die das Profen enthaltende Schicht
oder das das Profen enthaltende Granulat, das zu Pellets geformt
sein kann.
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Tablettenüberzüge werden
bei der Berechnung des %-Gehalts
der Arzneiform nicht mitberücksichtigt. Handelt
es sich bei den Tabletten um Mantel- oder Mehrschichttabletten,
so betreffen die %-Angaben für
das Profen und die Hilfsstoffe also lediglich die Anteile bzw. Schichten
der Arzneiform, die das Profen enthalten.
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Zur
Herstellung von Tabletten werden die Tenside in trockener Form mit
dem Profen vermischt, das heißt
im Falle eines flüssigen
Tensids die Zugabe und Verteilung des Tensids erfolgt ohne weitere
Zugabe eines Verdünnungsmittels
und bei einem festen Tensid in manchen Fällen ohne eine vorherige Mikronisierung.
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Das
so erhaltene Gemisch kann nach Zusatz der üblichen Hilfsstoffe direkt,
das heißt
ohne Granulierung, zu Tabletten verpreßt werden.
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Es
war außerordentlich überraschend,
daß sich
durch die Zugabe der genannten Tenside, die beispielsweise im Falle
der Polyoxyethylensorbitanester meist hochviskose Flüssigkeiten
mit einer honigartigen Konsistenz sind, Profene wie Ibuprofen einfach
zu Tabletten mit höchsten
pharmazeutischen Ansprüchen
verarbeiten lassen. Es widerspricht allen bisherigen Erfahrungen,
daß sich
durch die Zugabe eines Tensids zu einem schlecht tablettierbaren
Wirkstoffes wie Ibuprofen eine gute Verpreßbarkeit erreichen läßt. Denn
die bisherigen Erfahrungen gehen davon aus, daß eine Verpreßbarkeit
eher durch die Zugabe von Tensiden abnimmt. Außerdem war vollkommen überraschend,
daß die
so erhaltenen Mischungen eine Fließbarkeit besitzen, die sich
durch alleinigen Zusatz von Magnesiumstearat und Aerosil® auch
nicht annähernd
erreichen läßt.
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Darüber hinaus
ist es sehr erstaunlich, daß die
neuen Tabletten bereits eine sehr hohe Härte besitzen, wenn sie mit
einer nur relativ geringen Kompressionskraft gepreßt werden.
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Die
nachfolgenden Beispiele erläutern
die Erfindung.
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Alle
Messungen der Wirkstoff-Freisetzungen wurden nach USP XXIII durchgeführt. Es
wurde ein Paddle-Apparat benutzt und mit 50 UpM bei pH 7,2 gearbeitet.
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Wenn
nicht anders erwähnt,
wurde als Ibuprofen ein Ibuprofen mit einer mittleren Partikelgrößenverteilung
von etwa 50 μm
(gemessen mit einem Malvern-Partikelmeser)
verwendet.
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Beispiel 1
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- A. Eine Mischung aus 200 g Ibuprofen, 0,5 g
Tween® 80,
1 g Aerosil® 200
und 1 g Magnesiumstearat sowie 8,5 g Natriumcarboxymethyl-Stärke wurden
mit einer Preßkraft
von 5–6
kN zu 211 mg schweren Tabletten mit einer Härte von 80–90 N verpreßt. Die
Tabletten, die ein Gewicht von 211 mg und einen Wirkstoffgehalt von
200 mg besaßen,
zeigten eine Friabilität
von maximal 0,3% (400 Umdrehungen im Roche Friabilator). Die Tabletten
zerfielen innerhalb von 30–60
sec in Wasser bei Raumtemperatur. Das Ibuprofen wurde aus diesen
Tabletten innerhalb von 5 min zu 100% freigesetzt.
- B. Ein Teil der gemäß A erhaltenen
Tabletten wurden mit einem Filmlack folgender Zusammensetzung überzogen:
| Polydextrose | 28% |
| Hydroxymethylpropylcellulose
2910 3 cp | 30% |
| Hydroxymethylpropylcellulose
2910 15 cp | 10% |
| Polyethylenglycol
400 | 6% |
| Titaniumdioxid | 18% |
| Eisenoxid | 8% |
1 Gewichtsteil dieser Mischung wurde mit 4 Gewichtsteilen
einer Mischung aus deionisiertem Wasser und Ethanol unter intensivem
Rühren
zu einer Suspension verarbeitet. Das Coating der Tabletten mit dieser Suspension
erfolgte in einem Laborcoater. Das Gewicht des Filmüberzugs
pro Tablette betrug 12 mg.
Aus diesen Film-Tabletten wurde
der Wirkstoff unter den oben genannten Bedingungen ebenfalls innerhalb von
5 min freigesetzt.
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Beispiel 2
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Analog
Beispiel 1 wurden Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 400, 600
und 800 mg Ibuprofen, also Tabletten mit einem Gesamtgewicht von
422 mg, 633 mg und 844 mg hergestellt. Diese Tabletten zeigten ein völlig gleiches
Verhalten wie die nach Beispiel 1 erhaltenen: extreme Härte bei
niedrigem Preßdruck,
geringste Friabilität,
Zerfall innerhalb 1 min und quantitative Freisetzung des Wirkstoffs
aus den Tabletten innerhalb von 5 min.
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Diese
Tabletten wurden mit 22, 33 bzw. 44 mg Filmüberzug analog Beispiel 1B überzogen.
Auch aus diesen Tabletten wurde der Wirkstoff unter den in Beispiel
1B angegebenen Testbedingungen innerhalb von 5 min freigesetzt.
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Beispiel 3
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Die
Beispiele 1 und 2 wurden wiederholt, jedoch wurde anstelle von Tween® 80
mit einem Zusatz von Tween® 60 oder Tween® 40
oder Tween® 20
gearbeitet. Es wurden Tabletten mit analogen Eigenschaften wie in
Beispiel 1 und 2 erhalten.
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Beispiel 4
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In
diesem Beispiel wurden im Produktionsmaßstab (Batchgröße: 1,380
kg) jeweils 3 Batches von 200 mg-, 400 mg-, 600 mg- und 800 mg-Tabletten
(also insgesamt 12 Batches) hergestellt. Die Zusammensetzung der
Tabletten war wie folgt:
| Ibuprofen | 91,0% |
| Mikrokristalline
Cellulose | 3,75% |
| Natriumcarboxymethylstärke | 4,0% |
| Tween® 80 | 0,25% |
| Aerosil® 200 | 0,5% |
| Magnesiumstearat | 0,5% |
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Die
200 mg-Tabletten besaßen
das Gewicht 219,8 mg, die 400 mg-Tabletten das Gewicht 439,6 mg, die
600 mg-Tabletten das Gewicht 659,3 mg und die 800 mg-Tabletten das Gewicht
879,1 mg.
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Jeweils
die Hälfte
der so erhaltenen Tabletten wurde mit folgenden Mengen an Coatingschicht
pro Tablette überzogen:
200
mg-Tabletten mit 8 mg- und 90 mg-Filmcoatingschicht
400 mg-Tabletten
mit 12 mg- und 120 mg-Filmcoatingschicht
600 mg-Tabletten mit
16 mg- und 180 mg-Filmcoatingschicht
800 mg-Tabletten mit 20
mg- und 220 mg-Filmcoatingschicht
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Die
so erhaltenen Tabletten mit den in Spalte A angegebenen Wirkstoffmengen
in mg wurden auf ihre Härten
in N (Spalte B), ihre Zerfallszeiten in sec (Spalte C) und die Dauer
bis zur vollständigen
Wirkstofffreisetzung (Dissolution nach USP XXIII zu 100%) in min
(Spalte D) untersucht. Die Ergebnisse mit den nicht gecoateten Tabletten
zeigt folgende Tabelle:
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Die
Zeit, in der sich die aus den vorstehenden Tabletten hergestellten
Filmtabletten mit dem geringen Coatinganteil quantitativ lösten, war
etwa 1–2
Minuten länger
als die mit den ungecoateten Tabletten erhaltenen Zeiten. Die Zeit,
in der sich die Filmtabletten mit dem extrem hohen Coatinganteil
lösten,
war etwa 2–3 Minuten
länger.
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Aus
den Filmtabletten mit dem geringen Coatinganteil wurde der Wirkstoff
unter den in Beispiel 1A angegebenen Testbedingungen innerhalb von
5 min freigesetzt. Aus den Filmtabletten mit dem größten Coatinganteil
war der Wirkstoff nach 6 min freigesetzt. Der geringe Coatinganteil
reichte bereits aus, um den schlechten Geschmack des Wirkstoffs
beim Schlucken der überzogenen
Tabletten nicht merkbar werden zu lassen.
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Bei
allen Kernen lag die Friabilität
unter 0,5%.
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Beispiel 5
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10
kg Flurbiprofen wurden mit 50 g Polaxomer® 127
gemischt und anschließend
100 g Aerosil® 200, 100
g Magnesiumstearat und 950 g Natriumcarboxylmethylstärke zugemischt.
Es wurden Tabletten mit einer Dosis von 100 mg Wirkstoff und einem
Gewicht von 111 mg erhalten. Sie besaßen bei einer Preßkraft von
5 kN eine resultierende Härte
von 50 N. Die Zerfallszeit der Kerne lag bei 30 sec, die Friabilität lag unter
0,2% und nach 4 min waren nach USP XXIII 100% Wirkstoff gelöst.
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Die
Tabletten wurden mit je 10 mg des oben beschriebenen Filmlacks überzogen.
Nach 5 min war der Wirkstoff im Dissolutionstest quantitativ gelöst.
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Beispiel 6
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684
g Ibuprofenlysinat wurden mit 2 g Tween® 80
gemischt und anschließend
2 g Aerosil® 200,
2,5 g Magnesiumstearat und 19 g Natriumcarboxymethylcellulose zugemischt.
Die Mischung wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von 355 mg verpreßt. Sie
besaßen
bei einer Preßkraft
von 5 kN eine resultierende Härte
von 120 N. Die Friabilität
lag unter 0,5%. Die Zerfallszeit der Kerne lag bei 45 sec Nach 4
min waren nach USP XXIII 100% Wirkstoff gelöst.
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Die
Tabletten wurden mit 15 mg des Filmlacks analog Beispiel 1B überzogen.
Aus diesen Tabletten wurde der Wirkstoff unter den in Beispiel 1B
angegebenen Bedingungen innerhalb von 5 min freigesetzt.
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Beispiel 7
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256
g Natriumibuprofenatdihydrat wurden mit 1 g Myrj® gemischt
und anschließend
1 g Aerosil® 200, 1
g Magnesiumstearat, 10 g mikrokristalline Cellulose, 8 g Natriumcarboxymethylcellulose
und 3 g Klucel® EF zugemischt.
Die Mischung wurde zu Tabletten mit einem Gewicht von 280 mg verpreßt. Sie
besaßen
bei einer Preßkraft
von 6 kN eine resultierende Härte
von 90–110
N. Die Friabilität
lag bei 0,6%. Die Zerfallszeit der Kerne lag bei 60 sec Nach 4 min
waren nach USP XXIII 100% Wirkstoff gelöst.
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Vergleichsbeispiel 1
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Es
wurden Tabletten analog Beispiel 1 jedoch ohne Zusatz von Tween® 80
hergestellt. Die Tabletten waren nicht brauchbar, da sie keine genügende Härte aufwiesen.
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Vergleichsbeispiel 2
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Eine
Mischung aus 20 kg Ibuprofen und 50 g Avicel® PH
102 bzw. Avicel® PH
200 wurde mit 1,4 kg demineralisiertem Wasser granuliert und in
einem Wirbelschichtrockner getrocknet. Danach wurde die Masse über ein
Sieb der Maschenweite 1 mm getrieben. Es wurden jeweils 100 g Aerosil
200 und Magnesiumstearat sowie 850 g Natriumcarboxymethylstärke zugemischt.
Dann wurde tablettiert. Die so erhaltenen Tabletten von einem Gewicht
von 211 mg ließen
sich erst bei einer Preßkraft
von 15–18
kN zu Tabletten einer geringen Härte von
20–30
N pressen. Die zu geringe Härte
machte sich in der hohen Friabilität von 4–5% bemerkbar.
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Außerdem waren
einzelne Tabletten zerbrochen. Innerhalb von 5 min wurden unter
den oben genannten Bedingungen nur 10% des Wirkstoffs freigesetzt.
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Die
Wiederholung dieses Versuchs, jedoch unter Zusatz von 100 g Natriumlaurylsulfat
zur wäßrigen Granulierlösung, führte ebenfalls
nur zu einer Freisetzung des Wirkstoffs von 20% nach 5 min und 29%
nach 10 min. Eine Verbesserung der Härte und der Friabilität war gegenüber dem
Versuch ohne das zugesetzte Natriumlaurylsulfat nicht zu verzeichnen.
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Vergleichsbeispiel 3
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Das
Vergleichsbeispiel 2 wurde wiederholt, jedoch wurde anstelle von
Ibuprofen mit der Partikelgröße 50 Ibuprofen
mit der Partikelgröße 25 eingesetzt.
Bei einer Preßkraft
von 18–19
kN war nur eine Härte
von 30 N zu erreichen. Die Tabletten setzten in 5 min nur etwa 30%
des Wirkstoffs frei. Durch die Zugabe von Natriumlarylsulfat ließ sich die
Freisetzung nach 5 min lediglich auf etwa 45% erhöhen.
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Dieses
Vergleichsbeispiel zeigt, daß sich
erfindungsgemäß ohne den
Zusatz von nichtionogenen Tensiden kleinere Partikel aus den Tabletten
schneller lösen
als größere.
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Vergleichsbeispiel 4
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Es
wurde die Freisetzungsgeschwindigkeit von Ibuprofen aus dem Handelsprodukt
Dolomin®,
welches als eine Form mit einer sehr schnellen Auflösung und
dementsprechend auch einer sehr schnellen Absorption des Wirkstoffs
gilt, gemessen. Das Produkt enthält
das Ibuprofen in der Form seines Lysinats. Die Messung der Freisetzungsgeschwindigkeit
des Wirkstoffs aus dieser Tablette betrug 28% nach 5 min, 59% nach
10 min und 83% nach 15 min.
