JP2002532538A - プロフェンを含有する医薬混合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 プロフェン含有量が85％を超え、HLBが9以上の非イオン性界面活性剤を1％まで含有し、さらに、通常の崩壊剤、滑沢剤、場合により微結晶セルロースを含むことを特徴とする、プロフェンを含有する医薬混合物を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明はプロフェンを含む新規の医薬混合物に関する。

【０００２】 剤形の開発においては、特にプロフェン類の場合、一般に3つの相反する目的
の間で最適な条件を見出すことが課題となる： １．製薬業者および患者両方の観点からは、できるだけ経済的に剤形を調製す
ることを可能とすべきである。錠剤の場合、このことは、治療上の必要性から前
もって特定される活性化合物の量を一定にして、錠剤に添加する他の補助物質の
量はできるだけ少量に保つべきであることを意味する。補助物質の量が少なけれ
ば少ないほど、製造コストは低くなり、それにより販売価格に影響を与えること
ができる。また錠剤の製造は、できるだけ単純であるべきであり、同様にコスト
を節約できるように少ない作業工程のみを含むべきである。 ２．錠剤は、該錠剤に含まれる活性化合物を患者が最適に利用できるようにす
るべきである。このことは、即時放出型錠剤は消化液の中で非常に速く崩壊し、
活性化合物を速く放出するべきであることを意味する。 ３．飲み込みやすくするために、錠剤はできるだけ小さな形態にすべきである
（このことは、特に高用量の活性化合物にあてはまる）。小さな剤形は、患者が
より受け入れ易く、いわゆる患者のコンプライアンスが明らかに向上する。

【０００３】 これら3つの要求を同時に満たすことはほとんど不可能である。さほど高くな
い溶解性を示す活性化合物を加工する際には、錠剤からの活性化合物の迅速な放
出は、比較的大量の溶解補助物質、および該錠剤の迅速な崩壊をもたらし、した
がって該錠剤の迅速な溶解を引き起こす物質を比較的大量に添加することによっ
てのみ達成される。さらに、活性化合物を錠剤にするのがもっぱら困難な場合、
錠剤の製造はこの低い錠剤化能力(tabletability)の不利を埋め合わせる追加の
補助物質を使用することによってのみ可能である。さらに、すぐに加圧できる(r
eady-to-press)錠剤用原料の製造において、非常に多くの場合、面倒な顆粒化工
程もまた前もって必要である。それゆえ、通常、小さくかつ経済的な形態を開発
することは不可能である。

【０００４】 これらすべての欠点が、プロフェン類の場合には存在する。したがって、例え
ば、活性化合物イブプロフェンを高用量で投与される。通常、処方承認を受ける
必要がない用量は200mgであるが、いくつかの国において最近は400mgである。リ
ウマチ性疾患の治療においては、600mgまたは800mgの用量を有する剤形でさえ、
非常に多くの国で医薬当局に承認されている。

【０００５】 プロフェン類のさらに不利な点は、溶解性が良くない点である。それゆえ、バ
イオアベイラビリティーに関して問題が生じ得る。よって、イブプロフェンに関
しては、例えば、米国薬局方XXIIIによれば、60分後に活性化合物の少なくとも8
0％の溶解速度を要求している。迅速な溶解速度を達成するには、必要とされる
高度の放出を獲得するために上記の補助物質を大量にイブプロフェンに添加しな
ければならない。

【０００６】 さらに、イブプロフェンは非常に低い錠剤化挙動を示す。それゆえ、添加され
た補助物質は、同時にこの欠点を埋め合わさなければならない。市販されている
多くのイブプロフェン錠の調査によれば、該錠剤の総重量における活性化合物の
量は概して55〜65％にすぎないことを示している。

【０００７】 さらに、これらの錠剤すべてに共通しているのは、加圧可能な錠剤用原料の調
製のためには、通常の顆粒化または圧縮成形を付け加えねばならないということ
である。さもなければ、錠剤形成中、適切な固体性を獲得できない。とはいえ、
顆粒化は高価であり、時間のかかるものである。

【０００８】 プロフェン含有錠剤の品質のさらなる判断基準は、活性化合物のin vitro放出
である。たとえば、Sucker、Fuchs、およびSpeiserら（Pharmazeutishe Technol
ogie [Pharmaceutical Technology], Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978, p
age 283）によれば、多くの場合において、低溶解性の物質の溶解速度を、可溶
化剤の添加によって増加させることができる。しかしながら、例えば、ポリエチ
レングリコールタイプの可溶化剤の添加によって、イブプロフェンの溶解速度を
増加させようと試みる場合、わずかな成果が得られるにすぎない。安定剤をドデ
シル硫酸ナトリウムのような界面活性剤と置換した場合、同様なことがあてはま
る。

【０００９】 イブプロフェンを多量に含有する錠剤は市場では知られていない。高い活性化
合物含有量を有する2,3のイブプロフェン含有錠剤はすでに文献では公知である
が、市場においては入手できない。例えば、EP 0 607 467 A1ではペレットが記
載されており、これらは90％を超える活性化合物含有量を有するが、50分後に活
性化合物を15〜28％放出するにすぎない（米国薬局方XXIIに従って測定）。

【００１０】 EP 0 456 720 B1では顆粒が記載されており、これらは90％を超えるイブプロ
フェン含有量を有する。該顆粒はPVPを使用して調製した。しかしながら、PVPを
含む製剤は、考慮すべき安定性の問題を呈する。したがって、PVP含有顆粒から
の活性化合物の放出は、調製3ヶ月後でさえ、もともとの含有量の20〜30％にす
ぎない。

【００１１】 WO/8902266では、顆粒の製造方法について記載されており、該方法では、流動
床顆粒機での水を含んだ顆粒化工程を用いて、添加物をさらに加えることなく圧
縮して直接錠剤を得ることができるけれども、85％以下のイブプロフェンしか含
むことのできない顆粒が調製される。このような方法は複雑であり、全流動床顆
粒化方法と同様に、困難かつ高価なものである。さらに、PVPを顆粒の結合に使
用し、これが上記の安定性の問題につながる。

【００１２】 A. Sakr ら［Pharm. Ind. 60, No.3 (1998) 257-262］は、95％のイブプロフ
ェンを含み、ローラー圧縮成形によって調製される、イブプロフェン錠剤を記載
している。この工程は、特にプラントスケールで実施する場合、大変困難であり
、再現性が低い。さらに、これらの錠剤は配合禁忌のPVPを含有する。またこれ
らの錠剤は、鎮痛剤の場合に求められるような、迅速に作用が開始するという要
求を満たさない。

【００１３】 さらに、これらすべての錠剤に共通しているのは、加圧可能な錠剤原料の調製
には、すでに上述したように通常の湿式顆粒法または圧縮成形を再度付け加えな
ければならず、あるいは、PVPを使用しなければならず、これは、一般の認める
ところでは、優れた結合能力を有するが、安定性は保証しないということである
。

【００１４】 驚くべきことに、今回、医薬的な要求を最大限満たす錠剤を得るために非常に
容易に加工しうる高プロフェン含有量の特定混合物が見出された。鎮痛剤の場合
、これは、小さく飲みやすい錠剤、ならびに非常に迅速な作用の開始および迅速
な痛みの消失を意味するものである。両者とも患者の観点から非常に好ましいこ
とである。

【００１５】 本発明は、プロフェンを含有する医薬混合物に関する。該混合物は、プロフェ
ン含有量が85％を超え、好ましくは95％を超え、HLBが9以上の非イオン性界面活
性剤を1％まで含有し、さらに通常の崩壊剤および滑沢剤もまた含有し、適切で
あればセルロース類および/またはヒドロキシアルキルセルロース類を含有する
。

【００１６】 HLBは、「親水性−親油性バランス（hydrophilic-lipophilic balance）」を
意味するものと理解されている(Sucker、Fuchs、およびSpeiserらのPharmazeuti
she Technologie [Pharmaceutical Technology], Georg Thieme Verlag Stuttga
rt, 1978, page 305を参照）。本発明の混合物におけるHLBは9以上であり、好ま
しくは11以上、および特に好ましくは12以上である。

【００１７】 本出願の全ての個所において、パーセンテージ(%)の項目は重量％に関する。

【００１８】 「プロフェン」という名称は、以下の構造要素を含む抗炎症性物質を意味し、
該構造中、点線部はフリーな結合である。

【００１９】

【００２０】 かかる化合物の例は、好ましくはイブプロフェンおよびその光学的に活性なS
型である。さらに好ましいプロフェン類は、フルノキサプロフェン(flunoxaprof
en)、フルルビプロフェン(flurbiprofen)、イブフェナック(ibufenac)、イブプ
ロキサム(ibuproxam)、ケトプロフェン(ketoprofen)、およびロキソプロフェン(
loxoprofen)である。これらの化合物は、任意で生理学的に許容される塩の形態
で存在し得る。それらは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、ならびに
リシンのようなアミノ酸との塩も意味するものと理解されている。好ましくは、
ナトリウム塩およびリシンとの塩である。

【００２１】 「医薬混合物」という用語は、特に、錠剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠
、ならびに硬ゼラチンカプセル内に充填された混合物およびペレットのような剤
形を含む。

【００２２】 前記剤形においてプロフェンの活性化合物を多く含有させるには、非イオン性
の界面活性剤を(剤形中のプロフェンの量に基づいて)1％までの量、好ましくは0
.01〜0.8％までの量を該剤形中に組み込む。より多量の界面活性剤を用いても、
何らさらなる利益は得られない。

【００２３】 9およびそれ以上のHLBを有する非イオン性界面活性剤としては、例えば、スク
ロースエステル類；ポリヒドロキシエチレンソルビタンの部分的な脂肪酸エステ
ル類、例えば、ポリエチレングリコール(20)ソルビタンモノラウレート、モノパ
ルミテート、モノステアレート、およびモノオレエート；ポリエチレングリコー
ル(20)ソルビタントリステアレート、およびトリオレエート(例えば、商品名Twe
en(登録商標)で利用可能)；ポリエチレングリコール(4)ソルビタンモノラウレー
ト、モノステアレート；ポリエチレングリコール(5)ソルビタンモノオレエート
、ポリヒドロキシエチレン脂肪アルコールエーテル、例えば、ポリオキシエチレ
ンセチルステアリルエーテル(例えば、商品名Cremophor(登録商標)Oで入手可能)
；対応するラウリルエーテル(例えば、商品名Brij(登録商標)30およびBrij(登録
商標)35で入手可能)；ポリヒドロキシエチレン脂肪酸エステル(例えば、商標Myr
j(登録商標)45、Myrj(登録商標)52、およびMyrj(登録商標)59で入手可能)；酸化
エチレン/酸化プロピレンブロック共重合体(例えば、商品名Pluronic(登録商標)
およびLutrol(登録商標)で入手可能)；さらに、糖エーテル類および糖エステル
類；リン脂質およびその誘導体；および、ひまし油の誘導体のようなエトキシル
化トリグリセリド類(例えば、商品名Cremophor(登録商標)EL、Cremophor(登録商
標)RH、Cremophor(登録商標)RH40、およびCremophor(登録商標)RH60で入手可能)
が挙げられる。これらの中で、Cremophor RH 40およびCremophor 60は特に適し
ている。Tweenという名称で入手可能な界面活性剤も同様に大変望ましい挙動を
示す。特に詳細な記載がTween 80についてなされている。これら界面活性剤混合
物の使用は、同様に有益である。

【００２４】 通常の崩壊剤は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースである。粗粒セルロース類も同様の特徴を有す
る。

【００２５】 剤形中の崩壊剤の量は、通常1〜4％の範囲である。

【００２６】 好適な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カル
シウム、ステアリン酸、ステアリン酸誘導体類(例えば、商用名Precirol(登録商
標）、タルク、Aerosil(登録商標)、ポリエチレングリコール類(おもに分子量が
4000以上のタイプ)、ならびに、硬化綿実油およびひまし油である。

【００２７】 剤形における滑沢剤の量は、通常0.1〜0.7％の範囲である。

【００２８】 剤形にセルロース類またはヒドロキシアルキルセルロース類を添加することは
絶対に必要であるというものではないが、かかる物質を少量添加することは有益
であることが分かっている。ヒドロキシアルキルセルロース類、特に、ヒドロキ
シメチルプロピルセルロース 3 cp、ヒドロキシメチルプロピルセルロース 6 cp
、または、例えば、Klucel(登録商標) EFのようなヒドロキシプロピルセルロー
スの添加が好まれる。

【００２９】 剤形におけるセルロース類またはヒドロキシアルキルセルロース類の量は、通
常1〜4％の範囲である。

【００３０】 剤形にさらに医薬補助物質を添加しうるけれども、それらは製造にとって必要
なものではない。

【００３１】 使用されるプロフェンの平均粒子サイズは、剤形の調製においてあまり大きな
意味はもたない。概して、それらは10〜100μmであり、好ましくは20〜80μmで
ある。

【００３２】 この新規混合物は、全重量の85〜98％、好ましくは90〜98％の量のプロフェン
を含有する、硬ゼラチンカプセル中の顆粒または錠剤のような固形剤形の製造に
、特に適している。

【００３３】 「剤形」という表現は、いわゆる「最終的な剤形」を特徴づけるばかりでなく
、コーティングされていない錠剤、または多層錠剤の場合はプロフェンを含有す
る層、またはペレットになるように成形し得るプロフェンを含有する顆粒を特徴
づけるべきである。

【００３４】 錠剤のコーティングは、剤形の％含有量の計算においては考慮されない。錠剤
が加圧コーティングされた錠剤または多層錠剤の場合、プロフェンおよび補助物
質の％の項目は、このようにプロフェンを含有する剤形の部分または層にのみ関
係する。

【００３５】 例えば、錠剤の調製では、界面活性剤をプロフェンと乾燥した形態で混合する
のが好ましく、液体界面活性剤の場合には、界面活性剤の添加および分散を、さ
らに希釈液を添加することなく行ない、固体界面活性剤の場合には、前もって微
小化することなく添加および分散を行なうケースもある。

【００３６】 しかしながら、界面活性剤を水または有機溶媒に溶解させて、プロフェン上に
均等に分配することもできる。しかし、その後やはり湿っている混合物を乾燥し
なければならない。ここで使用される水または溶媒の量は(総量に基づき)3〜10
％であり、顆粒化に必要な液体の量(例えば、総量に基づき35〜40％である)より
明らかに少ない。

【００３７】 通常の補助物質の添加後、得られた混合物を直接圧縮して、すなわち顆粒化せ
ずに、錠剤にすることができる。

【００３８】 前述の界面活性剤を添加した結果として、例えば、ポリオキシエチレンソルビ
タンエステル類がハチミツ様の粘稠度を有する通常高粘度の液体である場合に、
イブプロフェンのようなプロフェン類を簡便に加工して、非常に高い医薬的要求
を有する錠剤を提供しうることは極めて驚くべきことであった。錠剤を成形しに
くいイブプロフェンのような活性化合物に界面活性剤を添加するその結果として
、すぐれた可圧縮性を獲得できることは、すべての以前の経験と矛盾するもので
ある。以前の経験からは、可圧縮性は界面活性剤の添加の結果としてより低下し
そうに思われる。さらに、こうして得られた混合物がステアリン酸マグネシウム
およびAerosilの添加のみでは到底得られなかった流動性をも有することは、極
めて驚愕すべきことである。

【００３９】 さらに、この新規の錠剤が、比較的低い圧縮力のみを使用して圧縮してもなお
非常に高い硬度を有するということは、大変驚くべきことである。

【００４０】 以下の実施例は本発明を説明するものである。

【００４１】 活性化合物放出の全ての測定は、米国薬局方XXIIIに従って実施した。パドル
装置を使用し、pH 7.2、50 rpmで作動させた。

【００４２】 特別の事情がないかぎり、使用されたイブプロフェンは平均粒子サイズ分布が
約50μmのイブプロフェンであった(Malvern粒子計を使用して測定)。

【００４３】実施例１ A. 200gのイブプロフェン、0.5gのTween(登録商標) 80、1gのAerosil(商標登
録) 200、1gのステアリン酸マグネシウム、ならびに8.5gのナトリウムカルボキ
シメチルデンプンの混合物を5〜6kNの圧力で圧縮し、硬度80〜90Nで重量211mgの
錠剤を得た。錠剤（重量211mg、活性化合物含有量200mg）は、せいぜい0.3%の摩
損度しか示さなかった（ロシュ破砕機 (Roche Friabilator)にて400回転）。こ
の錠剤は室温で水中にて30〜60秒以内に崩壊し、5分以内にイブプロフェンを100
％放出した。

【００４４】 B. Aで得られた錠剤の一部を、以下の組成のフィルムコートでコーティング
した： ポリデキストロース 28% ヒドロキシメチルプロピルセルロース 2910 3 cp 30% ヒドロキシメチルプロピルセルロース 2910 15 cp 10% ポリエチレングリコール 400 6% 二酸化チタン 18% 酸化鉄 8% この混合物1重量部を、脱イオン水とエタノールの混合物4重量と共に激しく
攪拌して懸濁液を得た。実験室用コーティング機中で錠剤にこの懸濁液をコーテ
ィングした。1錠あたりのフィルムコートの重量は12mgであった。 同様に、これらのフィルムコーティング錠は活性化合物を上記の条件のもと
で5分以内に放出した。

【００４５】実施例2 実施例1と同様に、イブプロフェン400mg、600mg、または800mgの活性化合物含
有量を有する錠剤（すなわち、総重量が422mg、633mg、または844mgである錠剤
）を調製した。これらの錠剤は、実施例1で得られる錠剤とまったく同一の挙動
を示した。すなわち、低圧縮力での非常に高い硬度、非常に低い摩損度、1分以
内の崩壊、および5分以内における錠剤からの活性化合物の定量的放出。 これらの錠剤は、実施例1Bと同様に、22mg、33mg、または44mgのフィルムコー
トでコーティングした。活性化合物は実施例1Bに示した試験条件のもとで5分以
内にこれらの錠剤から放出された。

【００４６】実施例3 実施例1および実施例2を繰り返したが、Tween 80の代わりにTween 60、Tween
40、またはTween 20を添加して実施した。実施例1または実施例2における錠剤と
類似した性質を有する錠剤を得た。

【００４７】実施例4 この実施例においては、3バッチずつの200mg、400mg、600mg、および800mg錠
剤(すなわち、全部で12バッチ)を実施例1または実施例2と同様に、それぞれの場
合に、製造スケール(バッチサイズ：1380kg)で製造した。錠剤の組成は次の通り
であった： イブプロフェン 91.0% 微結晶セルロース 3.75% ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4.0% Tween 80 0.25% Aerosil 200 0.5% ステアリン酸マグネシウム 0.5% 200mg錠剤は219.8mgの重量、400mg錠剤は439.6mgの重量、600mg錠剤は659.3mgの
重量、および800mg錠剤は879.1mgの重量があった。

【００４８】 それぞれの場合に、このようにして得られた錠剤の半分に１錠あたり以下の量
のコート層をコーティングした： 200mg錠剤は8mgまたは90mgのフィルムコート層を有する 400mg錠剤は12mgまたは120mgのフィルムコート層を有する 600mg錠剤は16mgまたは180mgのフィルムコート層を有する 800mg錠剤は20mgまたは220mgのフィルムコート層を有する

【００４９】 このようにして得られた錠剤(A列にmgで表した活性化合物量を含む)は、Nで表
した硬度(B列）、秒で表した崩壊時間(C列）、および活性化合物を完全に放出す
る(米国薬局方XXIIIによる100%溶解)までの分で表した時間(D列）について調べ
た。次の表は、コーティングしていない錠剤の結果を示したものである：

【００５０】 上記の錠剤から調製された、低コーティング量のフィルムコーティング錠が定
量的に溶解する時間は、コーティングしていない錠剤で得られる時間よりも約1
〜2分長かった。フィルムコーティングされた、きわめて高いコーティング含有
量の錠剤が溶解する時間は約2〜3分長かった。 実施例1Aに示した試験条件のもとでは、低コーティング含有量のフィルムコー
ティング錠から５分以内で活性化合物が放出された。コーティング含有量のより
大きいフィルムコーティング錠からは６分後に活性化合物が放出された。低コー
ティング含有量は、コーティング錠を飲み込む際の活性化合物の味の悪さを気づ
かないものにするには十分であった。 すべてのコアの場合において、摩損度は0.5%未満であった。

【００５１】実施例5 本実施例においては、実施例1とは対照的に、界面活性剤を水溶液中に添加し
た： 20kgのイブプロフェンを50ｇのTween 80の水溶液により脱イオン水1.4kg中に
溶解し、攪拌・粉砕ステージ1のDiosna(登録商標)ウェットミキサーにゆっくり
と添加した。つづいて、それぞれの場合に、ステージ2でさらに何分か攪拌した
。水分を含んだ材料を流動床乾燥器で60℃の流入空気により乾燥させた。それぞ
れの場合に、100gずつのAerosil 200およびステアリン酸マグネシウムならびに8
50gのナトリウムカルボキシメチルデンプンを乾燥粉末に添加して混合し、1mmの
メッシュサイズのふるいにかけた。混合物を圧縮し、200mgのイブプロフェンに
相当する、重量211mgの錠剤を得た。得られた錠剤(圧縮力4〜5kNで)の硬度は70
〜80Nであり、摩損度は0.2％であり、かつ崩壊性は実施例1で得られた錠剤と同
一であった。５分後の活性化合物の放出は96％であった。

【００５２】実施例6 実施例5を繰り返したが、相違点として各錠剤は3mgのヒドロキシプロピルセル
ロース(Klucel(登録商標)EF)を含有していた。圧縮力4〜5kNで、重量214mgの錠
剤は90〜110Nの硬度を示した。このように、ヒドロキシプロピルセルロースは、
活性化合物の崩壊時間および溶解に悪影響を与えることなく、硬度に対して相加
効果を奏した。

【００５３】実施例7 実施例5を繰り返したが、Tween 80のかわりに、Tween 60またはTween 40を添
加することによって実施した。実施例1におけるものと実質的に同じ性質の錠剤
を得た。

【００５４】実施例8 実施例5を繰り返したが、Tween のかわりに、同量のCremophor RH40を使用し
た。これらの錠剤で得られた結果は、実施例1における結果に一致した。

【００５５】実施例9 フルルビプロフェン10kgを50gのPolaxomar(登録商標)127と混合し、それから1
00gのAerosil 200、100gのステアリン酸マグネシウム、および950gのナトリウム
カルボキシメチルデンプンを添加し混合した。活性化合物を100mgの用量で含む
重量111mgの錠剤を得た。圧縮力が5kNの場合に得られる錠剤の硬度は50Nであっ
た。コアの崩壊時間は30秒であり、摩損度は0.2％未満であり、米国薬局方XXIII
によれば、4分後に100％の活性化合物が溶解した。 錠剤を上記のフィルムコート10mgずつでコーティングした。5分後には、活性
化合物は溶解試験において定量的に溶解した。

【００５６】実施例10 684gのイブプロフェンリシン塩を2gのTween 80と混合し、それから2gのAerosi
l 200、2.5gのステアリン酸マグネシウム、および19gのナトリウムカルボキシメ
チルセルロースを添加し混合した。混合物を圧縮し、355mgの重量を有する錠剤
を得た。圧縮力5kNで得られる錠剤の硬度は120Nであった。摩損度は0.5%未満で
あった。コアの崩壊時間は45秒であった。米国薬局方XXIIIによれば、4分後に10
0％の活性化合物が溶解した。 これらの錠剤を実施例1Bと同様にフィルムコート15mgでコーティングした。実
施例1Bで示した条件のもと５分以内で錠剤から活性化合物が放出された。

【００５７】実施例11 イブプロフェン酸ナトリウム2水和物256gをMyrj(登録商標)1gと混合し、それ
から1gのAerosil 200、1gのステアリン酸マグネシウム、および10gの微結晶セル
ロース、8gのナトリウムカルボキシメチルセルロース、および3gのKlucel EFを
添加し混合した。混合物を圧縮し、重量280mgの錠剤を得た。圧縮力6kNで得られ
る錠剤の硬度は90〜110Nであった。摩損度は0.6%未満であった。コアの崩壊時間
は60秒であった。米国薬局方XXIIIによれば、4分後に100％の活性化合物が溶解
した。

【００５８】比較例1 錠剤を実施例1と同様に製造したが、Tween 80を添加しなかった。錠剤は適度
な硬度を有していなかったので使用に適さなかった。

【００５９】比較例2 20kgのイブプロフェンおよび(実施例5で使用したTweenの代わりの)50gのAvice
l(登録商標)PH102またはAvicel PH200の混合物を1.4kgの脱イオン水で顆粒化し
、流動床乾燥器で乾燥した。それから、この材料をメッシュサイズ1mmのふるい
にかけた。Aerosil 200およびステアリン酸マグネシウムをそれぞれ100gずつ、
さらにナトリウムカルボキシメチルデンプン850gを添加して混合した。その後こ
の混合物を錠剤化した。このようにして得られた重量211mgの錠剤を、15〜18kN
の圧縮力で圧縮しても、20〜30Nという低い硬度の錠剤しか得られなかった。非
常に低い硬度ゆえに、4〜5%という高い摩損度が注目に値した。さらに、個々の
錠剤がこなごなに砕けてしまった。上記の条件においては、５分間で10%の活性
化合物しか放出されなかった。 顆粒化水溶液にラウリル硫酸ナトリウム100gを添加して本実験を繰り返したと
ころ、同様に、5分後に20％、10分後に29％の活性化合物を放出したにすぎなか
った。ラウリル硫酸ナトリウムを添加しない実験と比較した場合、硬度および摩
損度における改善を記録することはできなかった。

【００６０】比較例3 比較例2を繰り返したが、粒子サイズ50のイブプロフェンのかわりに粒子サイ
ズ25のイブプロフェンを使用した。18〜19kNの圧縮力で、わずかに30Nの硬度し
か得られなかった。この錠剤は５分間で活性化合物を約30％放出したにすぎなか
った。ラウリル硫酸ナトリウムを添加しても、５分後の放出は約45％に増加した
だけだった。 この比較例は、本発明により非イオン性界面活性剤を添加しないと、小さい粒
子の方が大きい粒子よりもより速く錠剤から溶け出すことを示している。

【００６１】比較例4 市販品Dolomin(登録商標)からのイブプロフェンの放出速度を測定した。この
製品は、非常に速く溶解し、したがって活性化合物が非常に速く吸収される剤形
であると認められている。該製品はイブプロフェンをリシン塩の形で含有する。
この錠剤から活性化合物が放出される速度の測定結果は、５分後で28％、10分後
で59％、および15分後で83％であった。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年７月１７日（２００１．７．１７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 トンプソン，リチャード，シー． アメリカ合衆国 71105 ルイジアナ州， シュレヴェポート，スティーレ ドライブ 4507 (72)発明者 イーサン，レイモンド アメリカ合衆国 71106 ルイジアナ州， シュレヴェポート，ルトレッジ 527 (72)発明者 ミュラー，ベルンド，ヴェー． ドイツ連邦共和国 ディー‐24220 フリ ントべク，スチロトフェルッツベルグ 14 アー Ｆターム(参考） 4C076 AA44 BB01 CC05 DD01 DD03 DD65 EE23 EE32 EE38 4C206 DA23 DA24 MA05 MA29 MA55 MA72 NA02 ZB11

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 プロフェン含有量が85％を超え、HLBが9以上の非イオン性界
   面活性剤を1％まで含有し、さらに、通常の崩壊剤および滑沢剤を含むことを特
   徴とする、プロフェンを含有する医薬混合物。
2. 【請求項２】 使用する界面活性剤が11以上のHLBを有する、請求項1に記載
   のプロフェンを含有する医薬混合物。
3. 【請求項３】 使用する界面活性剤が12以上のHLBを有する、請求項1に記載
   のプロフェンを含有する医薬混合物。
4. 【請求項４】 混合物が錠剤である、プロフェンを含有する医薬混合物。
5. 【請求項５】 活性化合物の含有量が90％以上である、請求項1に記載のプ
   ロフェンを含有する医薬混合物。
6. 【請求項６】 ５分後の活性化合物のin vitro放出が80％以上である、請求
   項1に記載のプロフェンを含有する医薬混合物。
7. 【請求項７】 ５分後の活性化合物のin vitro放出が90％以上である、請求
   項1に記載のプロフェンを含有する医薬混合物。
8. 【請求項８】 含まれるプロフェンがイブプロフェンである、請求項1に記
   載のプロフェンを含有する医薬混合物。
9. 【請求項９】 含まれるプロフェンがフルルビプロフェンである、請求項1
   に記載のプロフェンを含有する医薬混合物。