CN108558654B - 吉非罗齐晶型ⅰ的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吉非罗齐晶型Ⅰ的制备方法，包括以下步骤：1)、将吉非罗齐10g加入至20～50ml乙醇中，搅拌直至吉非罗齐溶解；2)、结晶，选择以下任一方式：方式一、将20±5ml水滴加至步骤1)所得的吉非罗齐乙醇溶液中，滴加完毕后，降温至10±2℃，搅拌1.5～2.5小时，过滤；方式二、将步骤1)所得的吉非罗齐乙醇溶液滴加至由12～15ml水和6ml乙醇所组成的混合溶剂中，滴加完毕后，降温至10～20℃，搅拌1～2小时，过滤；3)、将步骤2)过滤所得的滤饼于40±5℃真空干燥7～8小时，得吉非罗齐晶型Ⅰ。采用该方法制备吉非罗齐晶型Ⅰ收率高，并可显著降低企业环保压力。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及吉非罗齐晶型Ⅰ的制备方法。
背景技术
吉非罗齐(Gemfibrozil)，化学名2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯基氧基)-戊酸，结构如下：
吉非罗齐是氯贝丁酸脂类血脂调节药，治疗高脂血症，适用于严重Ⅳ或Ⅴ型高脂蛋白血症、冠心病、Ⅱb型高脂蛋白血症及其它血脂调节药物治疗无效者。
吉非罗齐合成方面国内外已经有多种工艺路线报导，ES545970、US3674838、CN1072823等文献均报导了合成方法。
关于吉非罗齐的晶型也有文献报道，专利EP0462066报道了一种无定型的制备方法，CN200810162023报道了用甲苯结晶得到晶型Ⅱ的制备方法。CN200810162024报道了采用丙酮-环已烷混合溶剂、石油醚或乙醇-环已烷混合溶剂结晶制备晶型Ⅰ的方法。
上述吉非罗齐晶型Ⅰ的制备方法具体为：将吉非罗齐加入到酮、醇等溶剂中(料液比为1:0.2～2)，加热回流搅拌至溶解；将所得的溶液于0～5℃的冰水浴中结晶；过滤，所得固体于40℃真空干燥8小时，得吉非罗齐晶型Ⅰ。该方法需要在0～5℃的冰水浴中结晶，采用酮、醇等溶剂，该方法收率低(收率约为60～70％)，产生三废量大。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新的吉非罗齐晶型Ⅰ的制备方法，采用该方法收率高(≥81％)，并可显著降低企业环保压力。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种吉非罗齐晶型Ⅰ的制备方法，包括以下步骤：
1)、将吉非罗齐10g加入至25～50ml乙醇中，于20～60℃搅拌直至吉非罗齐溶解；得吉非罗齐乙醇溶液；
2)、结晶，选择以下任一方式：
方式一、
将20±5ml水滴加至步骤1)所得的吉非罗齐乙醇溶液中，滴加时间为60～90分钟；滴加完毕后，降温至10±2℃，搅拌1.5～2.5小时，过滤；
方式二、
将步骤1)所得的吉非罗齐乙醇溶液滴加至由12～15ml水和6ml乙醇所组成的混合溶剂中，滴加时间为60～90分钟；滴加完毕后，降温至10～20℃，搅拌1～2小时，过滤；
3)、将步骤2)过滤所得的滤饼于40±5℃真空干燥7～8小时，得吉非罗齐晶型Ⅰ。
作为本发明的吉非罗齐晶型Ⅰ的制备方法的改进：所述方式二中，水：乙醇＝2～2.5:1的体积比。
作为本发明的吉非罗齐晶型Ⅰ的制备方法的进一步改进：所述步骤1)的加热温度为30～50℃。
本发明制备的晶型Ⅰ，其粉末衍射图谱在2θ(°，±0.2)，6.33，11.54，11.87，12.71，13.83，15.03，16.66，17.12，17.39，17.99，18.29，18.80，19.12，19.77，21.95，23.25，24.25，25.15，26.94有特征衍射峰。差示扫描量热仪显示在60.8℃有吸收。
本发明的技术优势主要体现在：本发明采用乙醇、水混合溶剂结晶，其溶剂可回收套用(进行循环利用)，乙醇、水比例可快速测定，相对于现有技术采用混合有机溶剂结晶有明显优势，采用本发明的方法工业化生产后可明显减少三废产生，收率高(81～87％)，有较明显的经济效益。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
图1为本发明(实施例1～实施例3)所得样品与晶型Ⅰ比较的粉末衍射图谱(XRPD)；
图2为本发明所得样品的DCS及TGA图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
以下案例中，在常规转速(例如为50～200转/分钟)下进行搅拌。
实施例1、一种吉非罗齐晶型Ⅰ的制备方法：
取10g吉非罗齐加入到50ml乙醇中，加热升温至30℃搅拌，直至吉非罗齐溶解，得吉非罗齐乙醇溶液；
向吉非罗齐乙醇溶液中缓慢滴加20ml水(滴加时间为60～90分钟)，滴加过程中就会析出固体，再降温至10℃，搅拌2小时，过滤，得固体，40℃真空干燥7～8小时，得8.1g吉非罗齐晶型，收率81％。
实施例2、一种吉非罗齐晶型Ⅰ的制备方法：
取10g吉非罗齐加入到25ml乙醇中，加热升温至40℃搅拌，直至吉非罗齐溶解，得吉非罗齐乙醇溶液；
将所得的吉非罗齐乙醇溶液缓慢滴加(滴加时间为60～90分钟)到15ml水和6ml乙醇所组成的溶液中，滴加完成后，降温至10℃，搅拌2小时，过滤，得固体，40℃真空干燥7～8小时，得8.5g吉非罗齐晶型Ⅰ，收率85％。
备注说明：过滤所得滤液按照常规方式浓缩，浓缩底物废弃，得乙醇-水溶液，将此乙醇-水溶液按照上述实施例2所述乙醇-水溶液比例(1:2.5)配制，从而实现循环利用(循环次数至少为5次)，所得结果为同实施例2所述的吉非罗齐晶型Ⅰ。
实施例3、
取10g吉非罗齐加入到20ml乙醇中，加热升温至50℃搅拌，直至吉非罗齐溶解，得吉非罗齐乙醇溶液；
将所得的吉非罗齐乙醇溶液缓慢滴加(滴加时间为60～90分钟)到12ml水和6ml乙醇所组成的溶液中，滴加完成后，降温至20℃，搅拌1小时，过滤，得固体，40℃真空干燥7～8小时，得8.7g吉非罗齐晶型Ⅰ，收率87％。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (2)
1.吉非罗齐晶型Ⅰ的制备方法，其特征是包括以下步骤：
1)、将吉非罗齐10g加入至20～25ml乙醇中，于30～50℃搅拌直至吉非罗齐溶解；得吉非罗齐乙醇溶液；
2)、结晶：
将步骤1)所得的吉非罗齐乙醇溶液滴加至由12～15ml水和6ml乙醇所组成的混合溶剂中，滴加时间为60～90分钟；滴加完毕后，降温至10～20℃，搅拌1～2小时，过滤；
3)、将步骤2)过滤所得的滤饼于40±5℃真空干燥7～8小时，得吉非罗齐晶型Ⅰ。
2.根据权利要求1所述的吉非罗齐晶型Ⅰ的制备方法，其特征是包括以下步骤：
取10g吉非罗齐加入到20ml乙醇中，加热升温至50℃搅拌，直至吉非罗齐溶解，得吉非罗齐乙醇溶液；
将所得的吉非罗齐乙醇溶液缓慢滴加到12ml水和6ml乙醇所组成的溶液中，滴加完成后，降温至20℃，搅拌1小时，过滤，得固体，40℃真空干燥7～8小时，得8.7g吉非罗齐晶型Ⅰ，收率87％；
缓慢滴加的时间为60～90分钟。
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