CN1356903A - 含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法 - Google Patents

含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1356903A
CN1356903A CN00807574A CN00807574A CN1356903A CN 1356903 A CN1356903 A CN 1356903A CN 00807574 A CN00807574 A CN 00807574A CN 00807574 A CN00807574 A CN 00807574A CN 1356903 A CN1356903 A CN 1356903A
Authority
CN
China
Prior art keywords
mirtazapine
phenyl
methyl
piperazine
described method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN00807574A
Other languages
English (en)
Inventor
克劳德·辛格
安尼塔·利伯曼
尼娜·芬克尔斯坦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Publication of CN1356903A publication Critical patent/CN1356903A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明提供了一种制备含哌嗪环的化合物,特别是制备米氮平的方法,按照本发明,米氮平中间体1－(3－羧基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基－哌嗪的制备是通过将1－(3－氰基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基－哌嗪用碱水解,其中碱的比例是每一摩尔1－(3－氰基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基－哌嗪最多用约12摩尔碱。米氮平中间体1－(3－羧基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基－哌嗪可以用氢氧化钾将1－(3－氰基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基－哌嗪水解而制备,反应温度至少在约130℃。本发明的方法还包括将2－氨基－3－羟甲基吡啶与N－甲基－1－苯基－2,2’－亚氨基二乙基氯化物反应,形成1－(3－羟甲基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基哌嗪,在1－(3－羟甲基吡啶基－2)－苯基－4－甲基哌嗪中加入硫酸,形成米氮平。本发明还涉及新的从粗品米氮平重结晶米氮平的方法。

Description

含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法
相关申请的相互参照
本申请要求US临时申请60/130,047(1999年4月19日提交)作为优先权基础。
本发明的领域
本发明涉及有机化学合成，特别是涉及含哌嗪环化合物，如米氮平的合成，以及涉及米氮平用不同溶剂和溶剂系统结晶。
发明背景
米氮平是1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并吖庚因，结构为式I：该物质被美国食品药品管理局批准，商标为Remeron，用于治疗抑郁症。米氮平具有四环结构，与其它类型的抗抑郁症剂不同，如不同于选择性血清素重摄取抑制剂、三环类抗忧郁药或单胺氧化酶抑制剂。米氮平属于哌嗪并吖庚因类化合物。
米氮平可用美国专利No.4,062,848公开的方法制备。按照美国专利No.4,062,848(“848专利”)的方法，米氮平中间体1-(3-羟甲基吡啶基-2-4-甲基-2-苯基-哌嗪的制备是从2，3-取代吡啶衍生物开始。因此，如合成路线1所示，当从2-氨基-3-氰基-吡啶开始制备时，“848专利”的方法需要4步才能合成米氮平。需要有一种步骤较少，因此只需消耗较少试剂、溶剂和时间的方法制备米氮平。
                     合成路线1
Figure A0080757400061
按照美国专利No.4,062,848(“848专利”)的方法，米氮平中间体1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的制备是在强的碱性条件下(每摩尔腈用25摩尔氢氧化钾)将腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪水解，反应在高温下进行，反应长达24小时。由于反应条件苛刻，在纯化所得产物及处理反应废弃物(中和并处理大量的浓碱溶液)时需要做很多工作。强碱条件和长的反应时间使得用“848专利”的方法费用很高，尤其是在反应器中的时间和费用。
根据美国专利No.4,062,848的方法，粗品米氮平重结晶只能在醚和石油醚40-60中进行，而对于大规模生产来说，溶剂醚和石油醚40-60均难于处理。
发明概要
本发明提供了一种制备米氮平的方法，包括以下步骤：将式
Figure A0080757400071
与式 化合物反应，形成下式
Figure A0080757400073
化合物，及在下式化合物中加入一种闭环试剂，
Figure A0080757400074
形成米氮平，其中R1选自羟甲基，氯甲基，溴甲基和碘甲基；R2是胺；R3选自氯、氟、溴和碘。
本发明的一个优选实施例提供了一种制备米氮平的方法，包括将2-氨基-3-羟甲基吡啶与N-甲基-1-苯基-2，2’-亚氨基二乙基氯化物反应，形成1-(3-羟甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基哌嗪，在1-(3-羟甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪中加入硫酸，形成米氮平。
另外，已发现米氮平中间体1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的制备可以将腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪用新的较理想的反应条件进行水解。本发明中该新反应条件包括低的氢氧化钾对腈的摩尔比与较短的反应时间。
本发明涉及制备1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的一种改进的方法，即通过将1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪水解，反应步骤包括将1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪与一种碱进行反应，其中碱的比例是每摩尔1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪最多用12摩尔碱。
本发明的一个优选实施例中，碱对1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的摩尔比约为12比1至9比1。
本发明另一个优选实施例中，碱是氢氧化钾或氢氧化钠。
本发明另一个实施例中，1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪和碱的混合物至少加热到约130℃。
在本发明另一个实施例中，1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的水解在水和一种溶剂的混合物中进行，溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
本发明涉及从粗品米氮平中制备米氮平的改进方法，包括步骤(a)加热米氮平和溶剂的混合物；(b)分离米氮平。
在本发明一个优选的实施例中，将水加入加热的米氮平和溶剂的混合物中，使米氮平利于析出。
在本发明另一个实施例中，优选的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲苯和已烷及它们的混合物。
在本发明另一个实施例中，优选的溶剂是甲苯、已烷和二氯甲烷。发明详述
本发明涉及含哌嗪环的化合物，如米氮平的新制备方法，如以下合成路线2所述。本发明的方法优于现有技术，与可选择的其它方法相比，特别是产率较高、反应步骤较少及减少了原料的费用。
                    合成路线2
Figure A0080757400081
更特别的是，本发明涉及从式II，III和IV化合物制备米氮平的方法。在本发明的方法中，上述合成路线2的式II化合物，其中R1是羟甲基、氯甲基、溴甲基或碘甲基，R2是胺，优选的是-NH2，与上述合成路线2的式III化合物反应，其中R3是氯、氟、溴或碘，形成式IV化合物，其中R1定义如上。
本发明的方法中，将式II化合物溶于一种溶剂，如二氯甲烷中，将式III化合物加入溶剂混合物中，加热所产生的混合物。优选地，是加热至溶剂的回流温度。该混合物被加热形成式IV化合物。然后将式IV化合物进行闭环反应，生成米氮平。式IV化合物进行闭环反应可用一种闭环试剂进行。适宜的闭环试剂是脱水或脱卤化氢试剂。用于此目的加入反应混合物中的脱水或脱卤化氢试剂包括酸，如硫酸、浓硫酸、浓盐酸、三氟乙酸、磷酸、多磷酸(PPA)、磷酰氯、三氧化磷、五氧化磷和路易氏酸(Lewis acids)，如氯化铝、氯化铁、氯化锌、氯化锡、氯化钛、三氟化硼、五氯化锑和四氯化锆。
特别优选的脱水剂是硫酸和磷酸衍生物，如PPA和磷酰氯，最优选的是浓硫酸。特别优选的脱卤化氢试剂是氯化铝。
在本发明优选的实施例中，式II、III和IV化合物是式II’、III’和IV’化合物，在下述合成路线3中分别示出。本发明一个实施例中，2-氨基-3-羟甲基吡啶与N-甲基-1-苯基-2，2’-亚氨基二乙基氯化物反应，形成1-(3-羟甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪。在本发明中，将2-氨基-3-羟甲基吡啶(II’)加至一种溶剂中，适宜的溶剂包括1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。将N-甲基-1-苯基-2，2’-亚氨基二乙基氯化物(III’)加至该溶剂混合物中，并将所得混合物加热。优选地是加热至溶剂的回流温度。加热该混合物至1-(3-羟甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪形成，反应进行完全。适当的时间约6-24小时。然后将1-(3-羟甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪经闭环反应转为米氮平。
1-(3-羟甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的闭环反应在强脱水(R’＝OH)条件下进行，优选在加热温度下进行。适宜的脱水剂包括酸，如硫酸、浓盐酸、三氟乙酸、磷酸、多磷酸(PPA)、磷酰氯、三氧化磷和五氧化磷。特别优选的脱水剂是硫酸和磷酸衍生物，如PPA和磷酰氯，最优选的是浓硫酸。合成路线3
本发明还提供了一种从腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪制备米氮平中间体1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的新方法，其中所述腈(i)被碱水解，所用碱与腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的摩尔比例较低；和(ii)用较短的反应时间水解。
本发明提供改进的制备米氮平中间体1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的方法，将腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪溶于一种水和有机溶剂的混合物中。优选的有机溶剂包括极性质子惰性溶剂和醇。极性质子惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜等为优选。优选的醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等。将适量的碱，如氢氧化钾或氢氧化钠加至反应混合物中。一定量的碱，如氢氧化钾或氢氧化钠，每摩尔腈比不多于12摩尔碱(如12∶1 KOH∶腈)为优选。碱，如氢氧化钾，的量按摩尔比约是9摩尔碱比1摩尔腈(9∶1KOH∶腈)至12摩尔氢氧化钾比1摩尔腈(12∶1 KOH∶腈)为优选。
在本发明中，将腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪、溶剂和碱的混合物加热到至少130℃，优选的反应温度在约130-150℃。在本发明的一个实施例中，反应可在加压下进行，以易于达到高的温度。优选的是至少3个大气压。更优选地，压力至少为3-4个大气压。加热反应混合物，直到反应完成。可用HPLC检测反应完成。腈水解反应完成所需的时间随反应温度而改变。通常较高温度所需反应时间较短，而较低反应温度往往需较长反应时间。本发明虽不限制反应时间，优选的反应时间约2-8小时。反应一旦完成，将反应混合物的pH降低，优选降至约6-7。优选地，用盐酸降低pH。洗涤和过滤反应混合物，将米氮平中间体1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪分离。
在本发明另一个实施例中，将腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪和氢氧化钾的混合物加热，而用最小量的水，如每克KOH约0.25-1mL水和少量质子惰性溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜，如每克腈用约0.1-0.5克质子惰性溶剂，在浓度极高或几乎纯净条件下，在大气压下进行反应。洗涤和过滤反应混合物，将米氮平中间体1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪分离。
本发明从腈1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪制备米氮平中间体1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的新方法明显减少氢氧化钾用量，从“848专利”方法的每摩尔腈用25摩尔氢氧化钾减少为1摩尔腈用12摩尔或更少氢氧化钾。减少所需碱的量明显简化了反应的后处理工作并减小了环境问题。
本发明还提供了一种用重结晶纯化粗品制备纯米氮平的新方法。当1-(3-羟甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪闭环形成米氮平后，就可进行米氮平粗品重结晶而纯化。
已经发现，普通溶剂，如甲苯或二氯甲烷和溶剂系统如醇-水可用于米氮平粗品重结晶。根据本发明，将米氮平粗品悬浮于适当的溶剂中。优选的溶剂包括甲、乙醇、异丙醇、丙酮及这些溶剂的混合物，或一种或多种这些溶剂与水的混合物。其它优选的溶剂还包括甲苯、已烷、二氯甲烷。较优选的是水和乙醇的溶剂混合物。溶剂混合物的优选比例是乙醇∶水为约1∶1-1∶4。
在本发明中，将粗品米氮平及溶剂的悬浮液加热到适当的温度，适当的温度包括，如，在本发明任一特别实施例中所用溶剂系统的回流温度。如，在本发明一个实施例中用甲苯作为溶剂时，适当的温度约为110℃。反应混合物冷却时，纯化的米氮平即沉淀出。过滤并干燥所得的沉淀物，得到纯化的重结晶米氮平。
在另一实施例中，将粗品米氮平悬浮于一种溶剂如乙醇中，加热该混合物至回流，然后滴加水，将溶液冷却，易于使米氮平沉淀。经过滤纯化该沉淀物，洗涤并干燥得到纯化的米氮平。结晶的米氮平可以是一种水加合物，水含量可达3％(3％w/w)。
本发明的溶剂和溶剂系统适于大规模反应，比醚或石油醚40-60更适于大规模反应。此外，用本发明的溶剂系统时，结晶的产量也提高很多。
米氮平和米氮平中间体1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪和1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪，每个含有一个不对称的碳原子，因此，除了外消旋体，还可以分别制备出光学异构体。正象包括外消旋混合物一样，本发明的方法也包括这些光学异构体。
按照本发明，本发明的方法所制备的米氮平可以制成专用于治疗抑郁症的药物组合物，这样的组合物由疗效量的米氮平与本领域技术人员熟知的药物可接受的载体和/或赋形剂组成。
实施例
以下给出的实施例的目的是说明本发明，并不解释为对本发明范围或精神的限定。
实施例11-(3-羟甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的制备
在一个50ml三颈瓶中安装一个机械搅拌器，一个冷凝器和一个温度计，装入1g(0.008摩尔)2-氨基-3-羟甲基吡啶和20ml1，2-二氯乙烷，反应物开始混合，并往此悬浮液中加入2.8g(0.012摩尔)N-甲基-1-苯基-2，2’-亚氨基二乙基-氯化物。将反应混合物加热至回流(～80℃)，并在该温度下保持6小时。
6小时后，将反应混合物冷却，在无水蒸馏条件下除去溶剂(1，2-二氯乙烷)，得到黄色粉末，其含1.8g 1-(3-羟甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪(产率80％)。该粉末可用于制备米氮平，无需进一步纯化。
实施例2制备米氮平
在一个50ml三颈瓶中安装一个机械搅拌器，一个冷凝器和一个温度计。将1.8g 1-(3-羟甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪加至5ml预先冷却到10℃的浓硫酸中。在室温混合所得的溶液4小时，然后加热1小时至约50～60℃。冷却后，在用浓氨水或氢氧化钠混合及中和的条件下，将反应物加入25g冰中。经过滤分离出所形成的沉淀。将母液减压蒸发至干。将所形成的沉淀和母液中所得的残存物分别悬浮于20ml异丙醇中。蒸发合并的异丙醇提取液至干。得到一油状物，其含1.35g米氮平(产率80％)。
实施例3
制备米氮平
将1-(3-羟甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪(1.8g)加至约5ml浓硫酸中，所得溶液在35℃混合6小时。冷却后，在用浓氨水或氢氧化钠混合及碱化至pH＝10的条件下，将反应物加入25g冰中。用二氯甲烷提取分离出的沉淀，蒸发该提取液至干，得到1.6g米氮平(产率95％)。
实施例4
制备1-(3-羧基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基-哌嗪
将1-(3-氰基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基-哌嗪(54g)溶于340ml乙醇和34ml水中。加入85％(113g)的固体氢氧化钾，在高压容器中加热反应混合物至140℃。将压力增至3-4个大气压，在此压力下将反应混合物保持混合5小时。5小时后，冷却该反应混合物，从反应混合物中减压蒸除乙醇，加入新鲜水和甲苯，使分成两相。用盐酸(HCl)中和水溶液至pH＝6.5-7。在pH＝6.5-7时，蒸发出水，并加入甲苯，过滤出无机盐，将甲苯溶液蒸发至干，得出52g 1-(3-羧基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基-哌嗪(产率：90％)。
实施例5
制备1-(3-羧基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基-哌嗪
将固体氢氧化钾(150g，85％)和75ml水及6.5g DMSO加至1-(3-氰基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基-哌嗪(54g)中，将反应混合物加热至145-150℃并混合8小时。8小时后，分出含水和氢氧化钾的无机相，将主要含油状产物的有机相冷却。加入新鲜水和甲苯，分出两相。用盐酸中和水溶液至pH＝6.5-7。在pH＝6.5-7时，蒸发除去水，加入甲苯。滤除无机盐，将甲苯溶液蒸发至干，得到52g1-(3-羧基吡啶基-2-)-4-甲基-2-苯基-哌嗪(产率：90％)。
实施例6
米氮平的重结晶
将实施例2和3得到的米氮平(20g)悬浮于20ml乙醇中并加热回流。回流中用1小时时间在溶液中滴加40mL水，然后冷却至10℃。用水∶乙醇(2∶1)的溶液洗涤所得到的滤饼，并在60℃真空干燥。获得结晶的米氮平18g，产率90％。
表1列出了与上述实验过程大体一致的其它一些实验的概况，其中产率％指从粗品米氮平中所得米氮平结晶收率的百分数，纯度％指与米氮平标准品相比的百分纯度。
                表1用重结晶法纯化粗品米氮平
    溶剂系统     溶剂比ml∶ml/g     条件     产率1％
    已烷     10     回流     55
    甲苯     3     回流     32
    甲苯     2     回流     53
    丙酮/水     6∶25     25℃     65
    乙醇/水     7∶10     回流     67
    甲醇/水     2.25∶1.5     回流     67
    乙醇/水     1.5∶2     回流     72
    异丙醇/水     1.65∶2     回流     60
    丙酮/水     3∶2     回流     53
    乙醇/水     1∶1.3     回流     70
    乙醇/水     1.3∶1.75     回流     90.3
    乙醇/水     1∶4     回流     100
    乙醇/水     1.1∶1.2     回流     87.8
    乙醇/水     0.8∶0.9     回流     90
    乙醇/水     0.8∶1     回流     57
    乙醇/水     0.6∶0.7     回流     89.1
    乙醇/水     0.35∶0.7     回流     91.5
    乙醇/水     0.6∶0.69     回流     87
    乙醇/水     2∶2.8     回流     95.6
1米氮平结晶克数×100％/米氮平粗品克数×100％
虽然本发明在此列出一些优选的实施例，但对于本领域的技术人员来讲，显然可以在不脱离本发明精神实质的情况下对已给出的实施例做改变和修饰。因此，本发明仅由所附加权利要求书所包括的范围和可适用的法律来限定。

Claims (28)

1.一种制备米氮平的方法，包括以下步骤：(a)将式 化合物与式 化合物反应，形成下式
Figure A0080757400023
化合物；和(b)在式 化合物中加入一种闭环试剂，形成米氮平，其中R1选自羟甲基、氯甲基、溴甲基和碘甲基；R2是胺，R3选自氯、氟、溴和碘。
2.权利要求1所述的方法，其中R1是羟甲基，R2是-NH2，R3是氯。
3.权利要求1所述的方法，其中所述闭环试剂选自硫酸、浓硫酸、浓盐酸、三氟乙酸、磷酸、多磷酸、磷酰氯、三氧化磷、五氧化磷、路易氏酸、氯化铝、氯化铁、氯化锌、氯化锡、氯化钛、三氟化硼、五氯化锑和四氯化锆。
4.权利要求2所述的方法，其中所述闭环试剂是硫酸。
5.权利要求1所述的方法，还包括加热步骤。
6.一种制备米氮平的方法，包括以下步骤：
(a)将2-氨基-3-羟甲基吡啶与N-甲基-1-苯基-2，2’-亚氨基二乙基氯化物反应，形成1-(3-羟甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪，及
(b)在1-(3-羟甲基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪中加入闭环试剂，形成米氮平。
7.权利要求6所述的方法，其中所述闭环试剂选自硫酸、浓硫酸、浓盐酸、三氟乙酸、磷酸、多磷酸、磷酰氯、三氧化磷、五氧化磷、路易氏酸、氯化铝、氯化铁、氯化锌、氯化锡、氯化钛、三氟化硼、五氯化锑和四氯化锆。
8.权利要求6所述的方法，其中所述闭环试剂是硫酸。
9.权利要求6所述的方法，还包括加热步骤。
10.一种通过水解1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪制备1-(3-羧基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的方法，包括将1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪与一种碱反应，其中碱浓度的最大比例为每摩尔1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪用12摩尔碱。
11.权利要求10所述的方法，其中碱对1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪的比例约为12摩尔碱比1摩尔1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪至约9摩尔碱比1摩尔1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪。
12.权利要求10所述的方法，其中所述碱是氢氧化钾或氢氧化钠。
13.权利要求12所述的方法，其中所述1-(3-氰基吡啶基-2)-4-甲基-2-苯基-哌嗪和碱的混合物被加热到至少130℃。
14.权利要求13所述的方法，其中混合物被加热到约130℃至约150℃。
15.权利要求12所述的方法，其中水解是在水中或一种质子惰性溶剂中进行。
16.权利要求12所述的方法，其中水解是在水和一种溶剂中进行的，所述溶剂选自甲醇、乙醇，丙醇、异丙醇、丁醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
17.权利要求12所述的方法，其中水解是在大约3～4个大气压下进行的。
18.权利要求12所述的方法，其中水解是在几乎纯净条件下进行的。
19.一种从粗品米氮平中重结晶米氮平的方法，包括：
(a)将粗品米氮平和一种溶剂的混合物加热；
(b)冷却该混合物，以使纯化的米氮平沉淀；和
(c)分离重结晶的米氮平。
20.权利要求19所述的方法，其中溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮，以及这些溶剂的混合物。
21.权利要求20所述的方法，还包括在米氮平和溶剂的混合物中加入水，以利于米氮平析出。
22.权利要求19所述的方法，其中溶剂选自甲苯、已烷和二氯甲烷，以及这些溶剂的混合物。
23.权利要求20所述的方法，其中溶剂是乙醇。
24.权利要求19所述的方法，其中重结晶的米氮平是米氮平水加合物。
25.权利要求24所述方法的产物。
26.根据权利要求1的方法制备的米氮平。
27.一种药物组合物，含有疗效量的权利要求26所述的米氮平及一种药物可接受的载体。
28.一种治疗抑郁症的方法，包括对需要进行此种治疗的人用权利要求27所述的药物组合物给药。
CN00807574A 1999-04-19 2000-04-18 含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法 Pending CN1356903A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13004799P 1999-04-19 1999-04-19
US60/130,047 1999-04-19

Related Child Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005100042880A Division CN1679586A (zh) 1999-04-19 2000-04-18 含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法
CNA2005100042908A Division CN1680365A (zh) 1999-04-19 2000-04-18 含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法
CNA2005100042895A Division CN1680374A (zh) 1999-04-19 2000-04-18 含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1356903A true CN1356903A (zh) 2002-07-03

Family

ID=22442814

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005100042880A Pending CN1679586A (zh) 1999-04-19 2000-04-18 含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法
CNA2005100042895A Pending CN1680374A (zh) 1999-04-19 2000-04-18 含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法
CN00807574A Pending CN1356903A (zh) 1999-04-19 2000-04-18 含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法
CNA2005100042908A Pending CN1680365A (zh) 1999-04-19 2000-04-18 含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005100042880A Pending CN1679586A (zh) 1999-04-19 2000-04-18 含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法
CNA2005100042895A Pending CN1680374A (zh) 1999-04-19 2000-04-18 含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005100042908A Pending CN1680365A (zh) 1999-04-19 2000-04-18 含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JP2004500324A (zh)
KR (1) KR20020019902A (zh)
CN (4) CN1679586A (zh)
CA (1) CA2368815A1 (zh)
CZ (1) CZ20013658A3 (zh)
HK (1) HK1044116A1 (zh)
HR (1) HRP20010747A2 (zh)
HU (1) HUP0200839A3 (zh)
IL (1) IL146023A0 (zh)
PL (1) PL366289A1 (zh)
RU (1) RU2001128229A (zh)
SK (1) SK14672001A3 (zh)
TR (1) TR200103028T2 (zh)
WO (1) WO2000062782A1 (zh)
YU (1) YU74101A (zh)
ZA (1) ZA200108220B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101541798B (zh) * 2007-03-22 2011-09-14 住友化学株式会社 米氮平的制造方法
CN108191873A (zh) * 2018-01-08 2018-06-22 山东省食品药品检验研究院 一种盐酸米安色林的纯化方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6019900A (en) 1999-11-24 2001-06-04 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Anhydrous mirtazapine crystals and process for producing the same
WO2001042239A1 (fr) * 1999-12-13 2001-06-14 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Procede de preparation d'un compose pyridinemethanol
US6660730B2 (en) * 2000-11-27 2003-12-09 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Anhydrous mirtazapine and process for preparing the same
UA83666C2 (ru) 2003-07-10 2008-08-11 Н.В. Органон Способ получения энантиомерно чистого миртазапина
ES2246161B1 (es) * 2004-07-22 2007-04-01 Medichem, S.A. Proceso mejorado para la fabricacion de mirtazapina.
JP4848704B2 (ja) * 2004-08-24 2011-12-28 住友化学株式会社 ２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンの製造方法
US7994314B2 (en) 2007-04-11 2011-08-09 N.V. Organon Method for the preparation of an enantiomerically pure benzazepine
CN101679431B (zh) 2007-04-11 2013-08-14 Msd欧斯股份有限公司 制备四环苯并氮杂卓的对映异构体的方法
KR101485418B1 (ko) * 2013-05-29 2015-01-26 주식회사 메디켐코리아 고순도 미르타자핀의 제조방법
JP6571497B2 (ja) * 2015-11-13 2019-09-04 株式会社トクヤマ ミルタザピンの製造方法
JP2017088564A (ja) * 2015-11-13 2017-05-25 株式会社トクヤマ ミルタザピンの製造方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL189199C (nl) * 1975-04-05 1993-02-01 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met werking op het centraal zenuwstelsel op basis van benz(aryl)azepinederivaten, de verkregen gevormde farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van de toe te passen benz(aryl)azepinederivaten.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101541798B (zh) * 2007-03-22 2011-09-14 住友化学株式会社 米氮平的制造方法
CN108191873A (zh) * 2018-01-08 2018-06-22 山东省食品药品检验研究院 一种盐酸米安色林的纯化方法

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0200839A2 (en) 2002-08-28
WO2000062782A1 (en) 2000-10-26
CN1680374A (zh) 2005-10-12
SK14672001A3 (sk) 2002-11-06
JP2004500324A (ja) 2004-01-08
CA2368815A1 (en) 2000-10-26
CN1679586A (zh) 2005-10-12
TR200103028T2 (tr) 2002-01-21
PL366289A1 (en) 2005-01-24
IL146023A0 (en) 2002-07-25
CZ20013658A3 (cs) 2002-08-14
HK1044116A1 (zh) 2002-10-11
HRP20010747A2 (en) 2002-12-31
CN1680365A (zh) 2005-10-12
KR20020019902A (ko) 2002-03-13
YU74101A (sh) 2004-09-03
RU2001128229A (ru) 2003-07-10
ZA200108220B (en) 2006-02-26
HUP0200839A3 (en) 2003-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1356903A (zh) 含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法
US7314930B2 (en) Process for preparing dibenzothiazepine derivatives
CN110183445B (zh) 莫西沙星及其衍生物的合成方法
CN108947800B (zh) 一种(1s)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法
US6545149B2 (en) Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
CN113717063B (zh) 一种妥洛特罗的制备及纯化方法
CN109836424B (zh) 一种环保型茶碱钠盐甲基化制备咖啡因的方法
CN114105800A (zh) 一种2,3-二氨基苯甲酸甲酯的制备方法
CN108017658B (zh) 一种头孢丙烯的合成方法
CN112552336A (zh) 一种二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的制备方法
KR101338297B1 (ko) 2,9-디메틸-4,7-디페닐-1,10-페난트롤린의 단일 단계 합성방법
US7476760B2 (en) Purification and production methods of 1-aminocyclopropanecarboxylic acid
CN114957288B (zh) 一种盐酸四咪唑的合成方法
CN114539244B (zh) 一种盐酸莫西沙星制备方法
CN116354884B (zh) 一种高纯度10-甲氧基亚氨基芪及其高收率的制备方法
CN111848419B (zh) (e)-4-羟基-3-甲基-2-丁烯基胺及玉米素的合成方法
CN111320622A (zh) 一种莫西沙星盐酸盐的合成方法
AU781221B2 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
CN112521298B (zh) 一种利多卡因的合成方法
CN115448893A (zh) 一种焦磷酸哌嗪阻燃剂制备方法
CN112759590A (zh) 一种莫西沙星的制备方法
CN114249693A (zh) (r)-(1-苯乙基)-1h-咪唑-5-羧酸酯的制备方法
CN1387521A (zh) 苄胺化合物的制造方法
AU2005201117A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication