CN112552336A - 一种二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的制备方法,包括以下步骤:(1)在碱性条件下,将式(Ⅱ)所示的甘油磷脂酰乙醇胺与含有氨基保护基的化合物通过氨基保护反应得到如式(Ⅲ)所示的中间体a;(2)在催化剂作用下,将中间体a与硬脂酸酐通过酰基化反应得到如式(Ⅳ)所示的中间体b;(3)在酸性条件下,将中间体b进行脱氨基保护基反应,得到如式(Ⅴ)所示的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺;其中,式(Ⅲ)、式(Ⅳ)和式(Ⅴ)中的R表示氨基保护基。该制备方法操作简单、产品收率高,易于工业化生产。
Description
技术领域
本申请涉及药物合成领域,具体涉及一种二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的制备方法。
背景技术
磷脂是生物膜的重要组成部分,既有亲水性又有亲脂性,在水中磷脂可以形成双分子膜的结构,能够作为基因或药物的载体将基因或药物送入细胞内部,因此磷脂在药物合成中具有广泛的应用。
二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)属于磷脂的一种,目前二硬脂酰磷脂酰乙醇胺主要采用天然磷脂提纯法和化学合成法来获得。由于天然磷脂的含量较低,提纯成本昂贵,缺乏经济实用性,因此采用化学合成法制备DSPE具有重要意义。然而,现有的DSPE制备方法步骤繁琐、操作不便、反应时间长且产率较低。因此,有必要提供一种操作简单、生产成本低、收率高的DSPE制备方法以适应DSPE大规模生产的需要。
发明内容
有鉴于此,本申请提供了一种操作简单、生产成本低、收率高的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺制备方法,该制备方法的合成路线可行性强,易于工业化生产。
本申请提供了一种二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的制备方法,包括以下步骤:
(1)在碱性条件下,将如式(Ⅱ)所示的甘油磷脂酰乙醇胺与含有氨基保护基的化合物通过氨基保护反应,得到如式(Ⅲ)所示的中间体a;
(2)在催化剂作用下,将所述中间体a与硬脂酸酐通过酰基化反应,得到如式(Ⅳ)所示的中间体b;
(3)在酸性条件下,将所述中间体b进行脱氨基保护基反应,得到如式(Ⅴ)所示的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺;
其中,式(Ⅲ)、式(Ⅳ)和式(Ⅴ)中的R表示所述氨基保护基。
本申请提供的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺制备方法以甘油磷脂酰乙醇胺为原料,依次经过氨基保护反应、酰基化反应、脱除氨基保护基反应得到了二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。该合成路线避免了传统合成路线中的氧化反应步骤,减少了副反应,提高了产率,并且制备方法步骤简便,有利于进行大规模生产。
可选地,所述氨基保护基化合物包括二碳酸二叔丁酯。
可选地,所述氨基保护基包括叔丁氧羰基(t-Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(Pmb)、苄基(Bn)、2-联苯基-2-丙氧羰基(BPoc)、对甲苯磺酰基(Tosyl)和三苯甲基(Trityl)中的一种或多种。
可选地,步骤(1)中,所述甘油磷脂酰乙醇胺与所述含有氨基保护基的化合物的摩尔比为1∶(1-10)。
可选地,步骤(1)中,所述氨基保护反应的溶剂包括甲醇、乙醇、氯仿和水中的一种或多种。
可选地,步骤(1)中,所述甘油磷脂酰乙醇胺的浓度为1mg/mL-50mg/mL。
可选地,步骤(1)中,所述含有氨基保护基的化合物的浓度为1mg/mL-250mg/mL。
可选地,步骤(1)中,所述碱性条件是通过加入碱性试剂来调节的;所述碱性试剂包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾中的一种或多种。
可选地,步骤(1)中,所述碱性条件的pH为8-11。
可选地,步骤(1)中,所述氨基保护反应的反应时间为1h-24h。
可选地,步骤(1)中,所述甘油磷脂酰乙醇胺的制备方法包括:将式(Ⅰ)所示的1,3-环甘油磷酸酯与乙醇胺反应,得到甘油磷脂酰乙醇胺(GPE):
可选地,所述1,3-环甘油磷酸酯与所述乙醇胺反应的pH为6-11。
可选地,所述1,3-环甘油磷酸酯与所述乙醇胺反应的溶剂包括水。
可选地,所述硬脂酸酐的制备方法中,回流反应的反应温度为100℃-300℃;回流反应的反应时间为0.5h-5h。
可选地,所述硬脂酸酐的制备方法中,回流反应的溶剂包括二氯甲烷。
可选地,步骤(2)中,所述催化剂包括三乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种。
可选地,步骤(2)中,所述中间体a、所述催化剂与所述硬脂酸酐的摩尔比为1∶(1-5)∶(0.1-10)。
可选地,步骤(2)中,所述酰基化反应的温度为30℃-50℃。
可选地,步骤(2)中,所述酰基化反应的反应时间为1h-24h。进一步地,所述酰基化反应的反应时间为2h-5h。
可选地,步骤(2)中,所述酰基化反应的溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、水、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
可选地,步骤(3)中,所述酸性条件是通过加入酸性试剂来调节的;所述酸性试剂包括氯化氢、硫酸和磷酸中的一种或多种。
可选地,步骤(3)中,所述酸性条件的pH为1-3。
可选地,步骤(3)中,所述脱氨基保护基反应的反应时间为1h-5h。
可选地,所述步骤(3)还包括以下步骤:向反应后的溶液加入饱和NaHCO3溶液进行洗涤,使用无水Na2SO4进行干燥,蒸干后得到二硬脂酰磷脂酰乙醇胺粗品;将所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺粗品通过离子交换柱进行纯化,得到二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。
本申请提供的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的制备方法以甘油磷脂酰乙醇胺作为起始原料,经氨基保护反应、酰基化反应和脱氨基保护基反应得到二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。该制备方法合成路线简短,条件易控,后处理简单,收率较高,可达到60%-85%。
附图说明
图1为本申请的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的合成路线图。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例中的附图,对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本申请保护的范围。
本申请实施例提供一种二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)的制备方法,包括以下步骤:
(1)在碱性条件下,将甘油磷脂酰乙醇胺(GPE)与含有氨基保护基的化合物通过氨基保护反应得到中间体a;
(2)在催化剂作用下,将中间体a与硬脂酸酐通过酰基化反应得到中间体b;
(3)在酸性条件下,将中间体b进行脱氨基保护基反应,得到二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)。
请参阅图1,图1为本申请的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的合成路线图。本申请中,采用甘油磷脂酰乙醇胺(GPE)与硬脂酸酐作为起始原料制备二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE),为避免酰基化反应过程中硬脂酸酐与GPE的氨基反应,故采用氨基保护基对氨基进行保护得到中间体a,再通过酰基化反应得到DSPE的前体产物,即中间体b,再将中间体b脱去氨基保护基得到DSPE。
本申请中,步骤(1)中,氨基保护反应的反应方程式如式(1)所示:
其中,式(Ⅱ)为甘油磷脂酰乙醇胺(GPE);式(Ⅲ)为中间体a;R表示氨基保护基。
本申请实施方式中,氨基保护基包括叔丁氧羰基(t-Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(Pmb)、苄基(Bn)、2-联苯基-2-丙氧羰基(BPoc)、对甲苯磺酰基(Tosyl)和三苯甲基(Trityl)中的一种或多种。上述氨基保护基可以有效取代代GPE中氨基的氢原子,从而避免GPE的氨基与硬脂酸酐反应。
本申请一些实施方式中,含有氨基保护基的化合物包括二碳酸二叔丁酯(Boc2O)、芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)和氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)中的一种或多种。本申请一些实施方式中,含有氨基保护基的化合物为二碳酸二叔丁酯。采用二碳酸二叔丁酯与GPE进行氨基保护反应操作步骤简单,并且能够有效保护氨基。
本申请实施方式中,GPE与含有氨基保护基的化合物的摩尔比为1∶(1-10)。GPE与含有氨基保护基的化合物的摩尔比具体可以但不限于为1∶1、1∶2、1∶4、1∶5、1∶7、1∶9或1∶10。在上述配比范围下,GPE的氨基能够被完全取代,从而保证GPE的氨基在后续步骤中不发生反应。本申请实施方式中,氨基保护反应的反应时间为1h-24h。氨基保护反应的反应时间具体可以但不限于为1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h、15h、20h或24h。本申请一些实施方式中,氨基保护反应的反应时间为4h,反应时间为4h时,氨基保护反应可充分进行,并保证反应效率。
本申请实施方式中,反应体系的溶剂包括甲醇、乙醇、氯仿和水中的一种或多种。上述溶剂能够将GPE和含有氨基保护基的化合物充分溶解。本申请一些实施方式中,反应体系的溶剂为水。GPE具有良好的水溶性,以水作为溶剂有利于氨基保护反应的进行。本申请实施方式中,GPE在反应体系中的浓度为1mg/mL-50mg/mL。GPE在反应体系中的浓度具体可以但不限于为1mg/mL、4mg/mL、8mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL或50mg/mL。本申请实施方式中,含有氨基保护基的化合物在反应体系中的浓度为1mg/mL-250mg/mL。含有氨基保护基的化合物在反应体系中的浓度具体可以但不限于为1mg/mL、10mg/mL、30mg/mL、60mg/mL、90mg/mL、150mg/mL、200mg/mL或250mg/mL。控制GPE与含有氨基保护基的化合物在反应体系中的浓度能够保证二者充分反应,并且有利于减少反应的副产物,提高产率。
本申请实施方式中,碱性条件是通过加入碱性试剂来调节的,本申请实施方式中,碱性试剂包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾中的一种或多种。本申请实施方式中,碱性条件的pH为8-11。碱性条件的pH具体可以但不限于为8、9、10或11。控制碱性条件有利于氨基保护基取代GPE中氨基的氢原子,从而反应得到中间体a。
本申请实施方式中,步骤(1)还包括将氨基保护反应的产物通过柱层析进行分离纯化。本申请实施方式中,柱层析的硅胶为200目-300目,柱层析的洗脱剂为环己烷。
本申请实施方式中,GPE是通过将1,3-环甘油磷酸酯与乙醇胺反应得到的,反应方程式如式(2)所示:
其中,式(Ⅰ)为1,3-环甘油磷酸酯;式(Ⅱ)为甘油磷脂酰乙醇胺(GPE)。
本申请实施方式中,GPE的制备方法具体为:将1,3-环甘油磷酸酯溶解后加入乙醇胺,再加入酸性试剂调节pH,反应后得到GPE。本申请实施方式中,反应体系的溶剂包括水、甲醇和乙醇中的一种或多种。本申请实施方式中,酸性试剂包括盐酸、硫酸、磷酸和醋酸中的一种或多种。本申请实施方式中,反应的pH为6-11。反应的pH具体可以但不限于为6、7、8、9、10或11。
本申请实施方式中,1,3-环甘油磷酸酯与乙醇胺的摩尔比为1∶(1-10)。1,3-环甘油磷酸酯与乙醇胺的摩尔比具体可以但不限于为1∶1、1∶2、1∶4、1∶7、1∶9或1∶10。本申请实施方式中,反应的温度为20℃-70℃。反应的温度具体可以但不限于为20℃、30℃、40℃、50℃、60℃或70℃。本申请实施方式中,反应的时间为1h-48h。反应的时间具体可以但不限于为1h、2h、5h、8h、15h、24h、36h或48h。本申请实施方式中,1,3-环甘油磷酸酯与乙醇胺反应结束后将产物采用柱层析进行分离纯化,旋蒸除去溶剂后得到甘油磷脂酰乙醇胺。
本申请中,步骤(2)中,酰基化反应的反应方程式如式(3)所示:
其中,式(Ⅵ)为硬脂酸酐;式(Ⅲ)为中间体a;式(Ⅳ)为中间体b;R表示氨基保护基。
本申请实施方式中,步骤(2)中的催化剂包括三乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种。上述催化剂能够催化GPE与硬脂酸酐的反应,提高反应速率。本申请一些实施方式中,催化剂为三乙胺。三乙胺能够对酸酐进行亲和进攻,可以与酸酐反应生成季铵盐形式的酰胺结构,从而促进形成中间体b。
本申请实施方式中,中间体a与硬脂酸酐的摩尔比为1∶(0.1-10)。中间体a与硬脂酸酐的摩尔比具体可以但不限于为1∶0.1、1∶0.5、1∶1、1∶2、1∶4、1∶6、1∶8、1∶9或1∶10。控制中间体a与硬脂酸酐的摩尔比能够保证酰基化反应具有较高的产率。本申请实施方式中,中间体a与催化剂的摩尔比为1∶(1-5)。中间体a与催化剂的摩尔比具体可以但不限于为1∶1、1∶2、1∶4或1∶5。在该摩尔比范围内,催化剂能够有效提升反应速率。
本申请实施方式中,酰基化反应的反应温度为30℃-50℃。酰基化反应的反应温度具体可以但不限于为30℃、35℃、40℃、45℃或50℃。在上述温度范围内,反应的副产物较少,有效提高了反应的产率。本申请实施方式中,酰基化反应的反应时间为1h-24h。本申请一些实施方式中,酰基化反应的反应时间为2h-4h。酰基化反应的反应时间具体可以但不限于为1h、2h、3h、4h、6h、10h、15h、20h或24h。
本申请实施方式中,反应体系的溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、水、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。本申请一些实施方式中,反应体系的溶剂为三氯甲烷。在三氯甲烷中,中间体a具有良好的溶解性,并且三氯甲烷性质稳定,易于从体系中除去。
本申请实施方式中,步骤(2)还包括将反应产物进行纯化,纯化的具体过程为:在酰基化反应结束后,将反应体系冷却至室温,过滤除去不溶物,将滤液中的溶剂去除后得到中间体b。本申请实施方式中,滤液中的溶剂是通过旋转蒸发除去的。
本申请实施方式中,硬脂酸酐是将硬脂酸在催化剂作用下回流反应得到的,反应方程式如式(4)所示:
本申请实施方式中,硬脂酸酐的制备方法为:将硬脂酸溶解后加入催化剂,升高温度进行回流反应,得到硬脂酸酐。本申请实施方式中,溶解硬脂酸的溶解包括二氯甲烷、甲醇和乙醇中的一种或多种。本申请实施方式中,催化剂为二环己基碳二亚胺。本申请实施方式中,硬脂酸与催化剂的摩尔比为1∶(1-5)。本申请实施方式中,回流反应的温度为100℃-300℃。回流反应的温度具体可以但不限于为100℃、150℃、200℃或300℃。本申请实施方式中,回流反应的反应时间为0.5h-5h。
本申请中,步骤(3)中,脱氨基保护基反应的反应方程式如式(5)所示:
其中,式(Ⅴ)为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)。
本申请实施方式中,步骤(3)的制备过程具体为:将中间体b溶解后加入酸性试剂,反应后得到DSPE。本申请实施方式中,酸性试剂包括盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。本申请实施方式中,酸性条件的pH为1-3。控制酸性条件有利于脱去氨基保护基,从而反应得到DSPE。本申请实施方式中,酸性试剂与中间体b的摩尔比为1∶(1-100)。酸性试剂与中间体b的摩尔比具体可以但不限于为1∶1、1∶2、1∶5、1∶10、1∶30、1∶50、1∶70或1∶100。
本申请实施方式中,溶解中间体b的溶剂包括二氯甲烷、甲醇、乙醇和水中的一种或多种。本申请一些实施方式中,溶解中间体b的溶剂为二氯甲烷。中间体b在二氯甲烷中具有良好的溶解性,并且二氯甲烷性质稳定,易于从体系中除去。
本申请实施方式中,向反应体系加入酸性试剂时,反应体系的温度为-5℃-5℃,在该温度下脱氨基保护基反应的产物DSPE能够形成结晶,有利于增加反应的速度,并且去除反应物。本申请实施方式中,加入酸性试剂后,将反应的温度设置为15℃-30℃。控制反应温度在上述范围能够提高反应速率。本申请实施方式中,脱氨基保护基反应的反应时间为1h-10h。脱氨基保护基反应的反应时间具体可以但不限于为1h、2h、3h、5h、7h、9h或10h。
本申请实施方式中,步骤(3)还包括将反应产物进行纯化,纯化的具体过程为:在脱氨基保护基反应结束后,向反应后的溶液加入饱和NaHCO3溶液进行洗涤,使用无水Na2SO4进行干燥,过滤后除去滤液中的溶剂,得到DSPE粗品。将DSPE粗品通过离子交换柱进行纯化,得到二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。本申请实施方式中,DSPE粗品先通过阳离子交换柱进行纯化,再通过阴离子交换柱进行纯化。本申请实施方式中,阳离子交换柱包括型号为BondElutSCX、ProElut SCX、ProElut PXC、Oasis MCX、Oasis WCX或ProElut PWC中的任意一种。本申请实施方式中,阴离子交换柱包括Dionex IonPac AS7、Dionex IonPacAS5或DionexIonPac CS5中的任意一种。
本申请实施方式中,该制备方法下DSPE的收率为60%-85%(以GPE作为起始原料)。
本申请以甘油磷脂酰乙醇胺为原料,分别通过氨基保护反应、酰基化反应、脱除氨基保护基反应制备得到了二硬脂酰磷脂酰乙醇胺,该制备方法避免了传统工艺中氧化反应,减少了副反应,提高了反应产率,有利于大规模生产。
下面分多个实施例对本申请技术方案进行进一步的说明。
实施例1
制备甘油磷脂酰乙醇胺(GPE)
将1.72g(l0mmol)的1,3-环甘油磷酸酯溶于水中,搅拌下加入3.05g(50mmol)的乙醇胺,加入0.1M的盐酸调节pH为7.0,在50℃下,搅拌反应48h,减压蒸馏除去溶剂,经柱层析分离纯化得到淡黄色油状的GPE。GPE的收率为80%。
实施例2
制备甘油磷脂酰乙醇胺(GPE)
将1.72g(l0mmol)的1,3-环甘油磷酸酯溶于水中,搅拌下加入1.52g(25mmol)的乙醇胺,加入0.1M的盐酸调节pH为8.0,在40℃下,搅拌反应24h,减压蒸馏除去溶剂,经柱层析分离纯化得到淡黄色油状的GPE。GPE的收率为85%。
实施例3
制备硬脂酸酐
向5.68g(20mmol)的硬脂酸加入20mL二氯甲烷,搅拌至溶解。加入4.54g(22mmol)的二环己基碳二亚胺,搅拌均匀后升温至100℃回流反应lh。反应结束后,冷却至室温,过滤后得到滤渣,将滤渣真空干燥后得到白色片状固体硬脂酸酐。硬脂酸酐的收率为88%
实施例4
制备硬脂酸酐
向2.84g(10mmol)的硬脂酸加入15mL二氯甲烷,搅拌至溶解。加入2.27g(11mmol)的二环己基碳二亚胺,搅拌均匀后升温至200℃回流反应0.5h。反应结束后,冷却至室温,过滤后得到滤渣,将滤渣真空干燥后得到白色片状固体硬脂酸酐。硬脂酸酐的收率为92%。
实施例5
制备二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)
将200mg甘油磷脂酰乙醇胺(GPE)溶于10mL甲醇中,加入NaOH调节pH为10,加入218mg二碳酸二叔丁酯,反应4h后,经柱层析分离纯化得到中间体a(R=Boc)。
将100mg中间体a溶于10mL三氯甲烷中,分别加入200mg硬脂酸酐和100mg三乙胺,加完后升温至50℃继续反应2h。反应结束后冷却至室温,过滤除去不溶物,旋转蒸发除去滤液中的甲醇得中间体b。
将100mg中间体b溶于10mL二氯甲烷中,冰浴条件下加入氯化氢的二氯甲烷饱和溶液,调节pH为1,室温反应2h,分别用饱和碳酸氢钠、水洗涤至中性,加入Na2SO4后进行过滤,将滤液减压浓缩,得到DSPE粗品,将DSPE粗品通过阳离子交换柱进行纯化,再通过阴离子交换树脂柱纯化,得到化合物DSPE的纯品。所得DSPE的产率为85%。
实施例6
制备二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)
将200mg甘油磷脂酰乙醇胺(GPE)溶于10mL水中,加入NaHCO3调节pH为10,加入400mg二碳酸二叔丁酯,反应4h后,经柱层析分离纯化得到中间体a(R=Boc)。
将100mg中间体a溶于20mL三氯甲烷中,分别加入400mg硬脂酸酐和200mg4-二甲氨基吡啶,加完后升温至45℃继续反应2h。反应结束后冷却至室温,过滤除去不溶物,旋转蒸发除去滤液中的甲醇得中间体b。
将100mg中间体b溶于10mL二氯甲烷中,冰浴条件下加入氯化氢的二氯甲烷饱和溶液,调节pH为2,室温反应1h,分别用饱和碳酸氢钠、水洗涤至中性,加入Na2SO4后进行过滤,将滤液减压浓缩,得到DSPE粗品,将DSPE粗品通过阳离子交换柱进行纯化,再通过阴离子交换树脂柱纯化,得到化合物DSPE的纯品。所得DSPE的产率为83%。
实施例7
制备二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)
将200mg甘油磷脂酰乙醇胺(GPE)溶于10mL甲醇中,加入NaOH调节pH为9,加入500mg二碳酸二叔丁酯,反应3h后,经柱层析分离纯化得到中间体a(R=Boc)。
将50mg中间体a溶于5mL三氯甲烷中,分别加入200mg硬脂酸酐和100mg吡啶,加完后升温至45℃继续反应2h。反应结束后冷却至室温,过滤除去不溶物,旋转蒸发除去滤液中的甲醇得中间体b。
将100mg中间体b溶于10mL二氯甲烷中,冰浴条件下加入氯化氢的二氯甲烷饱和溶液,调节pH为1,室温反应1h,分别用饱和碳酸氢钠、水洗涤至中性,加入Na2SO4后进行过滤,将滤液减压浓缩,得到DSPE粗品,将DSPE粗品通过阳离子交换柱进行纯化,再通过阴离子交换树脂柱纯化,得到化合物DSPE的纯品。所得DSPE的产率为76%。
实施例8
制备二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)
将200mg甘油磷脂酰乙醇胺(GPE)溶于10mL水中,加入NaOH调节pH为10,加入200mg氯甲酸苄酯,反应4h后,经柱层析分离纯化得到中间体a(R=Cbz)。
将100mg中间体a溶于10mL三氯甲烷中,分别加入200mg硬脂酸酐和400mg三乙胺,加完后升温至50℃继续反应2h。反应结束后冷却至室温,过滤除去不溶物,旋转蒸发除去滤液中的甲醇得中间体b。
将100mg中间体b溶于10mL二氯甲烷中,冰浴条件下加入氯化氢的二氯甲烷饱和溶液,调节pH为1,室温反应2h,分别用饱和碳酸氢钠、水洗涤至中性,加入Na2SO4后进行过滤,将滤液减压浓缩,得到DSPE粗品,将DSPE粗品通过阳离子交换柱进行纯化,再通过阴离子交换树脂柱纯化,得到化合物DSPE的纯品。所得DSPE的产率为79%。
实施例9
制备二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)
将300mg甘油磷脂酰乙醇胺(GPE)溶于20mL甲醇中,加入NaOH调节pH为11,加入200mg芴甲氧羰酰氯,反应4h后,经柱层析分离纯化得到中间体a(R=Fmoc)。
将100mg中间体a溶于10mL三氯甲烷中,分别加入300mg硬脂酸酐和200mg三乙胺,加完后升温至50℃继续反应2h。反应结束后冷却至室温,过滤除去不溶物,旋转蒸发除去滤液中的甲醇得中间体b。
将中间体b溶于二氯甲烷中、冰浴条件下加入氯化氢的二氯甲烷饱和溶液,调节pH为1,室温反应2h,分别用饱和碳酸氢钠、水洗涤至中性,加入Na2SO4后进行过滤,将滤液减压浓缩,得到DSPE粗品,将DSPE粗品通过阳离子交换柱进行纯化,再通过阴离子交换树脂柱纯化,得到化合物DSPE的纯品。所得DSPE的产率为73%。
以上所述是本申请的优选实施方式,但并不能因此而理解为对本申请范围的限制。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本申请原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也视为本申请的保护范围。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述氨基保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基、苄基、2-联苯基-2-丙氧羰基、对甲苯磺酰基和三苯甲基中的一种或多种。
3.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述甘油磷脂酰乙醇胺与所述含有氨基保护基的化合物的摩尔比为1∶(1-10)。
4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述碱性条件的pH为8-11;所述氨基保护反应的反应时间为1h-24h。
5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述催化剂包括三乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种。
6.如权利要求1-5任一项所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述中间体a、所述催化剂与所述硬脂酸酐的摩尔比为1∶(1-5)∶(0.1-10)。
7.如权利要求1-6任一项所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述酰基化反应的反应温度为30℃-50℃;所述酰基化反应的反应时间为1h-24h。
8.如权利要求1-7任一项所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述酰基化反应的溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、水、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
9.如权利要求1-8任一项所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述酸性条件的pH为1-3;所述脱氨基保护基反应的反应时间为1h-5h。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101805369A (zh) * | 2010-03-30 | 2010-08-18 | 东南大学 | 二硬脂酰磷酰乙醇胺及其氨基聚乙二醇化衍生物的制备方法 |
CN108484662A (zh) * | 2018-04-19 | 2018-09-04 | 厦门大学 | 一种甘油磷脂酰乙醇胺及其水相合成方法 |
CN108727426A (zh) * | 2018-04-26 | 2018-11-02 | 安庆润科生物医药科技有限公司 | 一种二酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法 |
-
2020
- 2020-12-10 CN CN202011421108.XA patent/CN112552336A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101805369A (zh) * | 2010-03-30 | 2010-08-18 | 东南大学 | 二硬脂酰磷酰乙醇胺及其氨基聚乙二醇化衍生物的制备方法 |
CN108484662A (zh) * | 2018-04-19 | 2018-09-04 | 厦门大学 | 一种甘油磷脂酰乙醇胺及其水相合成方法 |
CN108727426A (zh) * | 2018-04-26 | 2018-11-02 | 安庆润科生物医药科技有限公司 | 一种二酰基磷脂酰乙醇胺的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
MASAO TOMOI ET AL.: "PHOSPHOLIPID SYNTHESIS USING POLYMER-SUPPORTED PROTECTIVE GROUPS" * |
R. ANEJA ET AL.: "The use of N-tritylation in the partial synthesis of O-(1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphoryl) ethanolamines" * |
XUE-LONG SUN ET AL.: "A facile synthesis of bifunctional phospholipids for biomimetic membrane engineering" * |
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