CN1387521A - 苄胺化合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

式(2)所表示的苄胺化合物的制造方法,其特征在于它包括使式(1)所表示的苯甲醛化合物在酸的存在下与氨基酸反应。

Description

苄胺化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及作为用于医药品的下示哒嗪酮化合物(3)重要中间体的苄胺化合物的新颖制造方法。
背景技术
WO95/01343号公报和特开平8-041033号公报中，记载了哒嗪酮化合物(3)是作为具有支气管扩张作用、抗过敏作用和抗血小板作用等的医药品的有用化合物。
化合物(2)是哒嗪酮化合物(3)的重要合成中间体，它是由异香草醛(4)作为反应原料按照以下反应式而制成的。
上述制造方法的步骤多，而且操作也烦杂。
特别是使用苄氧基羰基(Z)作为保护基不仅需要增加插入和脱离这2个步骤，还需要苄氧基羰基氯(ZCl)等高价试剂，所以从操作性和经济性这两方面来看，希望确立不必使用保护基的制造方法。
发明内容
为解决上述课题，本发明人提出了不必使用保护基的新颖制备路线，即从化合物(1)向苄胺化合物(2)的直接转化路线，他们经认真研究的结果是，发现通过在反应中使用各种氨基酸，可获得高产率的化合物(2)。
也就是说，本发明涉及式(2)所表示的苄胺化合物的制造方法，其特征在于它包括使式(1)所表示的苯甲醛化合物在酸的存在下和氨基酸反应。
本发明的新颖制造方法比以前制造方法减少了2个步骤，所以操作性佳，而且，由于不必使用高价的保护试剂，所以经济性佳。
发明的最佳实施方式
本发明的特征是在酸的存在下，苯甲醛化合物(1)和各种氨基酸一起加热，从而转化成苄胺化合物(2)。
下面描述本发明的优选制造方法。
(1)
式(2)所示的苄胺化合物的制造方法，其特征在于它包括使式(1)所表示的苯甲醛化合物在盐酸的存在下与氨基酸反应。
(2)
如(1)所述的苄胺化合物的制造方法，其特征在于所述的氨基酸是缬氨酸或2-氨基异丁酸。
(3)
如(1)所述的苄胺化合物的制造方法，其特征在于反应溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。
(4)如(1)或(3)所述的苄胺化合物的制造方法，其特征在于所述盐酸的用量为所述式(1)所表示的苯甲醛化合物的2-3当量。
下面具体说明此制造方法。
把式(1)所表示的苯甲醛化合物、氨基酸及酸加到溶剂中，进行加热，能制成式(2)所表示的苄胺化合物。
此时，一边蒸馏掉反应体系中生成的低沸点成分，一边进行加热，这与不除去低沸点成分的情况相比，使用用量更少的氨基酸能获得相同的效果(收率)。
溶剂只要是不参与反应的物质，就没有特别的限制，例如，醇类溶剂中的甲醇或乙醇、极性溶剂中的N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺、芳香族有机溶剂中的甲苯或二氯苯等。虽然从反应速度、反应后的处理、处理容易程度等来看，N，N-二甲基乙酰胺是最优选的，但使用其它溶剂也无特别限制。
虽然溶剂的用量没有特别的限制，但用量太多时反应收率有降低的倾向，相反，在用量太少的情况下，搅拌性低，因此在大量制备时的操作变得困难，而且所得结晶的纯度有下降的倾向，所以希望溶剂的用量在相对化合物(1)为3-10重量倍的范围内。
对于酸，如果其酸性高而且不容易引起副反应，就没有特别的限制，可以提及的有，盐酸、硫酸等无机酸，或甲磺酸、三氟甲磺酸或对甲苯磺酸等的有机酸，优选盐酸。
酸的用量至少必需为对苯甲醛化合物(1)的1当量，但对于其上限没有特别限制。但是，用量太多可能会产生经济性、操作性和化合物可能水解等的问题，所以希望其用量为苯甲醛化合物(1)的2-3当量。
但是，上述用量是反应体系中存在的酸量，所以例如在用苯甲醛化合物(1)的盐作为基质的情况下，从外部加入的酸的用量优选为1-2当量。
加入的酸的具体例子是，例如加入盐酸时，虽然没有特别的限制，但可列举的优选例子是1摩尔/升的盐酸-二噁烷溶液、10％(重量/重量)的盐酸-乙醇溶液和35％的浓盐酸。
氨基酸可用通常已知的氨基酸，没有特别的限制。
其具体例子有甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸和2-氨基异丁酸。从收率和操作性方面来看，缬氨酸和2-氨基异丁酸是优选的。
氨基酸的用量虽没有特别的限制，但是如果其用量小于化合物(1)的2倍摩尔，收率容易降低。但是，在一边蒸馏掉反应体系中生成的低沸点成分一边加热的情况下，可使氨基酸的用量减少到1.5倍摩尔，而收率却不降低。对于其用量上限没有特别的限制，但从经济性和操作性考虑，优选为1.5-3倍摩尔。
对于氨基酸的立体结构，可以没什么问题地使用右旋体、左旋体或外消旋体氨基酸。
反应温度的范围是使反应进行而且不产生分解的范围，虽然没有特别的限制，但可用100-250℃的范围，优选为110-200℃。
反应时间根据反应温度而变化，如反应温度为150℃时，0.5-10小时、优选为1-5小时或更长使反应充分。
在反应体系中，由于存在酸，所以能以盐的形式获得苄胺化合物(2)。
在所得的盐为结晶的情况下，经过滤、再用二异丙基醚等溶剂洗涤，可直接获得高纯度的苄胺化合物(2)的盐。
下面通过列举实施例详述本发明，但本发明并不受这些实施例所限。实施例中表示的晶种是指化合物(2)。
实施例1
在N，N-二甲基乙酰胺中使用dl-缬氨酸制造化合物(2)的方法(不蒸发掉低沸点物质的情况。)
在20毫升反应容器中，加入1克化合物(1)的单盐酸盐、0.58克dl-缬氨酸、6克N，N-二甲基乙酰胺和2.5毫升1摩尔/升盐酸-二噁烷溶液，在150℃的内温下搅拌2小时。
使反应混合物冷却到40℃后，加入20毫克晶种，使结晶析出，然后使内温冷却到10℃，保持此温度1小时。
此后，对结晶进行过滤、再用1克二异丙基醚洗涤，获得0.74克苄胺化合物(2)的二盐酸盐。
熔点：262℃(分解)
实施例2
在N，N二甲基乙酰胺中使用2-氨基异丁酸制造化合物(2)的方法(不蒸馏掉低沸点物质的情况。)
在20毫升反应容器中，加入200毫克化合物(1)的单盐酸盐、57毫克2-氨基异丁酸、1.2克N，N-二甲基乙酰胺和0.2克10％(重量/重量)的盐酸-乙醇溶液，在150℃的内温下搅拌2小时。
使反应混合物冷却，直到析出结晶(约40℃)，然后使内温冷却到10℃，保持此温度1小时。
此后，对结晶进行过滤，再用1克二异丙基醚洗涤，获得0.16克(收率73％)苄胺化合物(2)的二盐酸盐。
熔点：262℃(分解)
实施例3
在N，N-二甲基乙酰胺中使用dl-缬氨酸制造化合物(2)的方法(蒸发掉低沸点物质的情况。)
在100毫升反应容器中，加入7克化合物(1)的单盐酸盐、3.04克dl-缬氨酸、28.89克N，N-二甲基乙酰胺和1.的35％浓盐酸，在110-120℃的内温下，一边蒸馏掉低沸点物质一边搅拌2小时。
在减压下蒸馏掉6.45克N，N-二甲基乙酰胺，在内温为75℃时，加入10.5克异丙基醚，使内温冷却到5℃，保持此温度1小时。
对析出的结晶进行过滤，再用3.3克N，N-二甲基乙酰胺和3.3克异丙基醚的混合溶剂洗涤，获得5克苄胺化合物(2)的二盐酸盐。
熔点：262℃(分解)
工业实用性
通过本发明，确立了不必使用保护基的操作性和经济性俱佳的化合物(2)的制造方法。

Claims (5)

1.式(2)所示的苄胺化合物的制造方法，其特征在于它包括使式(1)所表示的苯甲醛化合物在酸的存在下与氨基酸反应。
Figure A0081540800021
2.如权利要求1所述的苄胺化合物的制造方法，其特征在于所述的酸是盐酸。
3.如权利要求2所述的苄胺化合物的制造方法，其特征在于所述的氨基酸是缬氨酸或2-氨基异丁酸。
4.如权利要求2所述的苄胺化合物的制造方法，其特征在于反应溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。
5.如权利要求2或4所述的苄胺化合物的制造方法，其特征在于所述盐酸的用量为所述式(1)所表示的苯甲醛化合物的2-3当量。
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