CN112759590A - 一种莫西沙星的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种莫西沙星的制备方法,包括如下步骤,以1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑4‑氧代‑1,4‑二氢‑3‑喹啉羧酸和(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料,在有机溶剂中,可选地在缚酸剂存在下,以三配位硼化物阳离子‑氯铝酸离子液体为催化剂,进行缩合反应制备莫西沙星。所述的三配位硼化物阳离子‑氯铝酸离子液体其结构式为BX2L,其中X为卤素原子,L选自4‑甲基吡啶(4‑pic)、咪唑(mim)和二甲基乙酰胺(DMA)配体。本发明的莫西沙星制备方法反应步骤简单、收率高、产品纯度高、条件温和、易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体而言,涉及一种莫西沙星的制备方法。
背景技术
莫西沙星(Moxifloxacin),化学名为1-环丙基-7-{(S,S)-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸,分子式为 C21H24FN3O4。盐酸莫西沙星是德国拜耳(Bayer)公司研制开发的第四代氟喹诺酮类广谱抗菌药。本品于1999年6月最先在德国上市,商品名为同年12月获美国FDA批准。盐酸莫西沙星片(规格:0.4g)于2002年进口中国, 2005年国内进口上市盐酸莫西沙星氯化钠注射液,商品名为拜复乐。盐酸莫西沙星是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。临床上主要用于治疗急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、复杂性腹腔内感染以及皮肤感染等。临床上静脉输注应用的盐酸莫西沙星氯化钠注射液为250ml大容量注射剂;用于抢救危重病患,起效快,疗效显著。
现有文献报道的盐酸莫西沙星的合成方法主要有以下几种:
中国专利CN102952131A中公开了采用甲醇或乙醇溶解硼烷缩合物,然后加浓HCl成盐,这种操作有产生基因毒性杂质氯甲烷、氯乙烷的风险,氯甲烷、氯乙烷作为具有阳性致癌性数据的第1类致突变杂质,在ICHM7附录中被明确指出并规定了其特异性的可接受摄入量。
欧洲专利EP550903A1中公开了使用母核1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢 -8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷缩合制得目标化合物。但由于C6-F与C7-F会发生竞争性取代,易产生C6-F 被取代的副产物,影响产物收率和纯度,并且其后处理方式多为复杂的萃取操作和柱层析过程,因此要实现大规模工业生产则较为困难。
中国专利CN1022766038A中公开以加替羧酸为原料,经和乙酰硼酸酯螯合后与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷缩合制备盐酸莫西沙星。
文献1记载了盐酸莫西沙星的合成工艺改进,谭珍友,生物制药与研究, 2016年,第10期,第121-122页,记载了对硼螯合反应合成工艺的优化过程,不使用腐蚀和毒性的氯化锌,螯合物与壬烷的缩合产物通过直接酸化继而加水析晶,制备得盐酸莫西沙星,总收率在75%左右。产品纯度高,单个杂质小于 0.1%,总杂质小于0.2%。
莫西沙星合成文献较多,其中多采用1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯作为主体原料,与(s,s)-2,8二氮杂双环[4.3.0] 壬烷反应得到盐酸莫西沙星中间体,并经过溶解、析晶、萃取、转晶等步骤得到成品盐酸莫西沙星。但是在现有技术中,为提高反应收率,基本上对硼衍生物进行螯合形成螯合物活性反应官能团,而螯合后反应条件苛刻,缩合完毕后仍需要脱除螯合基团,反应路线长,不易工业化。反应过程中,在反应过程中无法避免C7-F及C6-F两个位置间产生的竞争取代,造成成品中混有部分C6-F被取代的副产物,将二者分离需要采用硅胶柱层析分离纯化,不适合工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种反应步骤简单、收率高、产品纯度高、条件温和、易于工业化生产的合成莫西沙星的方法,以克服现有技术上存在的不足。具体而言,该方法可简化省略形成螯合物的反应过程,并且,提高C7-F反应选择性,减少对于C6-F被取代的副产物,以高收率和高纯度获得目标化合物莫西沙星。
本发明中,结构如式(I)所示的莫西沙星的合成方法,如下所述:
1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸和(S,S) -2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷为原料,在有机溶剂下以三配位硼化物阳离子-氯铝酸离子液体为催化剂,可选地,在缚酸剂存在下进行缩合反应,反应结束后浓缩溶剂,体系析出晶体,过滤醇洗,即可得到高收率和高纯度获得目标化合物莫西沙星。
所述的三配位硼化物阳离子-氯铝酸离子液体,其结构式为BX2L,X为卤素原子,L为4-甲基吡啶(4-pic)、咪唑(mim)和二甲基乙酰胺(DMA)配体,具体为[BCl2(4pic)][AlCl4],[BCl2(4pic)][Al2Cl7],[BCl2(DMA)] [Al2Cl7],[BCl2(mim)][Al2Cl7]。
其中所述的缚酸剂为有机碱或者无机碱,所述的有机碱为:三乙胺、二异丙基乙基胺中的任意一种或者几种;无机碱为:碳酸钾、碳酸钠、碳数氢钾、碳酸氢钠中的任意一种或者几种;更优选为有机碱,最优选为三乙胺。另一方面,本申请通过加大(S,S)-2,8-二氮杂双环【4,3,0】壬烷用量,减少缚酸剂的用量,实现反应收率的进一步提高。
所述1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸: (S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷:缚酸剂的摩尔比为1:(1-2):(0-1),优选为摩尔比为1:2:0.5。
所述催化剂使用的重量为1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4- 二氢-3-喹啉羧酸重量的0.5%-2%。
其中所述的缩合反应温度控制在30~150℃,优选为80~90℃;进步地,优选缩合反应温度为85℃。反应时间为所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N- 二甲基乙酰胺或上述溶剂的混合物,优选为甲醇或乙醇。
其中所述有机溶剂用量为1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4- 二氢-3-喹啉羧酸重量的5-10倍。
反应结束后,将反应液进行减压浓缩以使体系中析出莫西沙星单体固体,过滤所述莫西沙星单体固体,并经醇类溶剂和水洗涤、干燥得到精制的莫西沙星。
所述洗涤用醇类溶剂选择甲醇或乙醇,所述洗涤用水可为去离子水。
同现有技术相比,本发明的积极进步效果在于:(1)制得的产品纯度高能够达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产,其产品收率高于90%,纯度可达99.5%,提高C7-F反应选择性,减少对于C6-F被取代的副产物。(2) 本发明的纯化方法简化,操作简单安全,无需重结晶,一次结晶澄清度高。
在符合本领域常识的基础上,上述各条件,可任意组合,即得本发明各优选实例。在本发明使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的,而非旨在限制本发明。在本发明和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式,除非上下文清楚地表示其他含义。还应当理解,本文中使用的术语“和/或”是指并包含一个或多个相关联的列出项目的任何或所有可能组合。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述,这些实例是示例性的,不构成对本发明保护范围的限制。
实施例1
于500mL三口烧瓶加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢 -3-喹啉羧酸(29.5g,0.1mol),加入200mL甲醇,再于室温搅拌下依次加入 (S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(25.2g,0.2mol)、7mL三乙胺和 [BCl2(4pic)][AlCl4]0.3g,机械搅拌。加料完毕后,将反应液升温至50℃下反应。薄层色谱监测至1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3- 喹啉羧酸消耗完全后,反应时间为7小时,将反应液冷却至室温,减压蒸除大部分溶剂,将体系缓慢降温至约10℃,析出莫西沙星单体,过滤,甲醇以每次 10ml的用量洗涤两次,去离子水以每次15ml的用量洗涤两次,真空干燥,得到莫西沙星粉末状固体36.7g,其收率为92%,并采用HPLC面积归一法测其纯度为99.3%,1-环丙基-6-{(S,S)-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-7-氟-8- 甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(C6-F被取代的副产物)未检出。
实施例2
于500mL三口烧瓶加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢 -3-喹啉羧酸(29.5g,0.1mol),加入200mL乙醇,再于室温搅拌下依次加入 (S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(18.9g,0.15mol)、10mL三乙胺和 [BCl2(4pic)][Al2Cl7]0.15g,机械搅拌至溶清。加料完毕后,将反应液升温至80℃下反应。薄层色谱监测至1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代 -1,4-二氢-3-喹啉羧酸消耗完全后,反应时间为6小时,将反应液冷却至室温,减压蒸除大部分溶剂,将体系缓慢降温至约10℃,析出莫西沙星单体,过滤,甲醇以每次10ml的用量洗涤两次,去离子水以每次15ml的用量洗涤两次,真空干燥,得到莫西沙星粉末状固体36g,其收率为90%,并采用HPLC面积归一法测其纯度为99.2%,1-环丙基-6-{(S,S)-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬-8- 基}-7-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(C6-F被取代的副产物)未检出。
实施例3
于200mL三口烧瓶加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢 -3-喹啉羧酸(15.0g,0.05mol),加入100mL异丙醇,再于室温搅拌下依次加入(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(10.1g,0.08mol)、3mL三乙胺和 [BCl2(DMA)][Al2Cl7]0.15g,机械搅拌至溶清。加料完毕后,将反应液升温至100℃下反应。薄层色谱监测至1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1, 4-二氢-3-喹啉羧酸消耗完全后,反应时间为5小时,将反应液冷却至室温,减压蒸除大部分溶剂,将体系缓慢降温至约10℃,析出莫西沙星单体,过滤,甲醇以每次10ml的用量洗涤两次,去离子水以每次15ml的用量洗涤两次,真空干燥,得到莫西沙星粉末状固体17.7g,其收率为88%,并采用HPLC面积归一法测其纯度为99.0%,1-环丙基-6-{(S,S)-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬-8- 基}-7-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(C6-F被取代的副产物)未检出。
实施例4
于500mL三口烧瓶加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢 -3-喹啉羧酸(29.5g,0.1mol),加入200mL乙醇,再于室温搅拌下依次加入 (S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(25.2g,0.2mol)、5mL三乙胺和[BCl2(mim)] [Al2Cl7]0.45g,机械搅拌至溶清。加料完毕后,将反应液升温至85℃下反应。薄层色谱监测至1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸消耗完全后,反应时间为7小时,将反应液冷却至室温,减压蒸除大部分溶剂,将体系缓慢降温至约10℃,析出莫西沙星单体,过滤,甲醇以每次 10ml的用量洗涤两次,去离子水以每次15ml的用量洗涤两次,真空干燥,得到莫西沙星粉末状固体38.1g,其收率为95%,并采用HPLC面积归一法测其纯度为99.6%,1-环丙基-6-{(S,S)-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-7-氟-8- 甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(C6-F被取代的副产物)未检出。
实施例5
于500mL三口烧瓶加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢 -3-喹啉羧酸(60g,0.2mol),加入300mL甲醇,再于室温搅拌下依次加入 (S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(50.4g,0.4mol)、14mL三乙胺和 [BCl2(4pic)][AlCl4]1.2g,机械搅拌至溶清。加料完毕后,将反应液升温至85℃下反应。薄层色谱监测至1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1, 4-二氢-3-喹啉羧酸消耗完全后,反应时间为6小时,将反应液冷却至室温,减压蒸除大部分溶剂,将体系缓慢降温至约10℃,析出莫西沙星单体,过滤,甲醇以每次10ml的用量洗涤两次,去离子水以每次15ml的用量洗涤两次,真空干燥,得到莫西沙星粉末状固体77g,其收率为96%,并采用HPLC面积归一法测其纯度为99.8%,1-环丙基-6-{(S,S)-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-7- 氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(C6-F被取代的副产物)未检出。
对比例1
于500mL三口烧瓶加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢 -3-喹啉羧酸(60g,0.2mol),加入300mL甲醇,再于室温搅拌下依次加入(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(50.4g,0.4mol)、14mL三乙胺,机械搅拌至溶清。即与实施例5相比省略催化剂的使用,其他采用与实施例5相同的反应条件,所得莫西沙星粉末状固体52.5g,其收率为65.5%,并采用HPLC面积归一法测其纯度为87.8%,1-环丙基-6-{(S,S)-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬 -8-基}-7-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(C6-F被取代的副产物)含量大于5%。
对比例2
于500mL三口烧瓶加入1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢 -3-喹啉羧酸(60g,0.2mol),加入300mL甲醇,再于室温搅拌下依次加入 (S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(25.2g,0.2mol)、14mL三乙胺,机械搅拌至溶清。即与实施例5相比省略催化剂,并加大三乙胺用量,其他采用与实施例5相同的反应条件,所得莫西沙星粉末状固体66.9g,其收率为83.5%,并采用HPLC面积归一法测其纯度为82.4%,1-环丙基-6-{(S,S)-2,8-重氮- 二环[4.3.0]壬-8-基}-7-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸(C6-F被取代的副产物)含量大于5%。
综上所述,本发明优化了莫西沙星制备的工艺流程,通过三配位硼化物阳离子-氯铝酸离子液体催化剂和特定物料配比的选择,实现提高了盐酸莫西沙星的制备效率及制备成品的质量的有益效果。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的莫西沙星的制备方法,其特征在于,所述的三配位硼化物阳离子-氯铝酸离子液体,其结构式为BX2L,其中X为卤素原子,L选自4-甲基吡啶(4-pic)、咪唑(mim)和二甲基乙酰胺(DMA)配体。
3.根据权利要求2所述的莫西沙星的制备方法,所述的三配位硼化物阳离子-氯铝酸离子液体选自[BCl2(4pic)][AlCl4],[BCl2(4pic)][Al2Cl7],[BCl2(DMA)][Al2Cl7]或[BCl2(mim)][Al2Cl7]。
4.根据权利要求1所述的莫西沙星的制备方法,其特征在于,所述催化剂使用的重量为1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸重量的0.5%-2%。
5.根据权利要求1所述的莫西沙星的制备方法,其特征在于,所述的缚酸剂为有机碱或无机碱,所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺中的任意一种或者几种;无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳数氢钾、碳酸氢钠中的任意一种或者几种。
6.根据权利要求1所述的莫西沙星的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺或上述溶剂的混合物。
7.根据权利要求1所述的莫西沙星的制备方法,其特征在于,1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸:(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷:缚酸剂的摩尔比为1:(1-2):(0-1)。
8.根据权利要求1所述的莫西沙星的制备方法,其特征在于,缩合反应温度为30~150℃,反应时间为4-10小时。
9.根据权利要求8所述的莫西沙星的制备方法,其特征在于,优选的缩合反应温度85℃,优选的反应时间为6小时。
10.根据权利要求1所述的莫西沙星的制备方法,其特征在于,反应结束后,将反应液进行减压浓缩以使体系中析出莫西沙星单体固体,过滤所述莫西沙星单体固体,再经醇类溶剂和水洗涤、干燥得到莫西沙星。
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