HRP20010747A2 - Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds - Google Patents
Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010747A2 HRP20010747A2 HR20010747A HRP20010747A HRP20010747A2 HR P20010747 A2 HRP20010747 A2 HR P20010747A2 HR 20010747 A HR20010747 A HR 20010747A HR P20010747 A HRP20010747 A HR P20010747A HR P20010747 A2 HRP20010747 A2 HR P20010747A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- mirtazapine
- methyl
- phenyl
- piperazine
- cyanopyridyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 19
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 title description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 title description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 title description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 claims description 74
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- PYZPABZGIRHQTA-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]methanol Chemical compound C1N(C)CCN(C=2C(=CC=CN=2)CO)C1C1=CC=CC=C1 PYZPABZGIRHQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- FEIACFYXEWBKHU-UHFFFAOYSA-N (2-aminopyridin-3-yl)methanol Chemical compound NC1=NC=CC=C1CO FEIACFYXEWBKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- -1 iodomethyl Chemical group 0.000 claims description 5
- XDJWZONZDVNKDU-UHFFFAOYSA-N 1314-24-5 Chemical compound O=POP=O XDJWZONZDVNKDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KUSNCWLQRVMIRN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)-n-methyl-2-phenylethanamine Chemical compound ClCCN(C)CC(Cl)C1=CC=CC=C1 KUSNCWLQRVMIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N phosphorus trioxide Inorganic materials O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I antimony(5+);pentachloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)(Cl)(Cl)Cl VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYXDQRRDNPRJFL-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=NC=CC=C1C#N YYXDQRRDNPRJFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTCVSFZWADPKPB-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-1h-azepine Chemical group C1CNCCN1C1=CC=CC=CN1 HTCVSFZWADPKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010667 large scale reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010641 nitrile hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229940023942 remeron Drugs 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Uputa na srodnu prijavu
Ova prijava ima potporu u U.S. Provisional Application No. 60/130,047, zaprimljenoj 19. travnja 1999.
Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na sintetsku organsku kemiju, posebice na sintezu spojeva koji sadrže piperazinski prsten, kao što je mirtazapin, i na kristalizaciju mirtazapina iz različitih otapala i sustava otapala.
Pozadina izuma
Mirtazapin 1,2,3,4,10,14b-heksahidro-2-metil-pirazino[2,1a]pirido[2,3c]benzazepin, koji ima formulu I:
[image]
je odobrio U.S. Food and Drug administration, pod trgovačkim imenom Remeron®, za liječenje depresije. Mirtazapin ima tetracikličku kemijsku strukturu nevezanu za druge razrede antidepresiva kao što su selektivni serotoninski inhibitori, triciklički ili monoaminski inhibitori oksidaze. Mirtazapin pripada piperazinoazepinskoj skupini spojeva.
Mirtazapin se može spraviti pomoću metoda opisanih u U.S. Patent-u broj 4,062,848. Mirtazapinski međuproizvod 1-(3-hidroksimetilpiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazin se može spraviti pomoću postupka iz U.S. Patenta broj 4,062,848 ("848 patent"), u tri koraka počevši sa 2,3-substituiranim piridinskim derivatom. Stoga, kao što je prikazano na shemi 1, kada se započne sa 2-amino-3-cijano-piridinom, postupak "848 patenta" zahtijeva 4 sintetska koraka sa spravljanje mirtazapina. Poželjno je imati postupak sa spravljanje mirtazapina koji zahtijeva manji broj koraka, i posljedično tome i manje reagencija, otapala i vremena.
[image]
Pomoću postupka iz U.S. Patenta broj 4,062,848 ("848 patent") pripravi se međuproizvod mirtazapina 1-(3-karboksipiridil-2)-4-metil-2 -fenil-piperazin putem hidrolize nitril 1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazina pod visoko bazičnim uvjetima od 25 mola kalij hdiroksida (KOH) po molu ni t rita, na visokoj temperaturi i kroz dugo reakcijsko vrijeme od 24 h. Ovi strogi reakcijski uvjeti zahtijevaju veliki napor u pročišćavanju nastalo g proizvoda jednako kao što je stvaranje štetnog otpada povezano sa neutralizacijom i odlaganjem velikog volumena koncentriranih bazičnih otopina. Visoko bazični uvjeti i dugačko vrijeme reakcije čine postupak "848 patenta" vrlo skupim posebice u okviru reaktorskog vremena.
U skladu sa meto dama iz U.S. Patenta broj 4,062,848, sirovi mirtazapin se r e kristalizira samo u eteru i benzin eteru 40-60. Sa otapalima eterom i benzim eterom 40-60 je vrlo teško rukovati u smislu velike proizvodnje.
Sažetak izuma
Ovaj izum je usmjeren na metodu za spravljanje mirtazapina, i obuhvaća korake:
reakciju spoja formule
[image]
sa spojem formule
[image]
da se dobije spoj formule
[image]
i, dodavanje reagensa za zatvaranje prstena spoju formule
[image]
da se dobije mi rt a zapi n, gdje R je izabran i s skupine koja se sastoji od hidroksimetila, klorometila, bromometila, i jod o metila; R2 je amin; i R3 je izbran iz skupine koja se sastoji od kloro, fluoro, bromo i jodo.
Poželjno ostvarenje ovog izuma je usmjereno ka metodi za spravljanje mirtazapina, obuhvaćajući korake reakcije 2-amino-3-hidroksimetilpiridina sa N-metil-1-fenil-2,2'-iminodietil kloridom da se oblikuje 1-(3-hdiroksimetilpiridil-2)-4-metil-2-fenil piperazin, i dodavanje sumporne kiseline 1-(3-hdiroksimetilpriridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazinu da se dobije mirtazapin.
Nadalje je otkriveno da se mirtazapinski međuproizvod 1-(3-karboksipiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazin može spraviti putem hdirolize nitril 1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazina uz upotrebu novih puno povoljnijih uvjeta. Novi reakcijski uvjeti ovog izuma uključuju niski mol/mol omjer kalij hidroksida prema nitrilu i kraće reakcijsko vrijeme.
Ovaj izum se odnosi na poboljšani postupak za spravljanje 1-(3-karboksipiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazina putem hidrolize 1-(3-cijanopiridil-2) -4-metil-2 -fenil-piperazina obuhvaćajući korak reakcije 1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazina sa bazom s time da se baza nalazi u omjeru do oko 12 mola baze po jednom molu 1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazina.
U poželjnom ostvarenju ovog izuma, omjer baze prema 1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazinu je oko 12 mola baze do oko 1 mola 1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazina do oko 9 mola baze do oko 1 mola 1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazina.
U drugom poželjnom ostvarenju ovog izuma, baza je kalij hidroksid ili natrij hidroksid.
U slijedećem ostvarenju ovog izuma, mješavina 1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazina i baze se zagrijava do najmanje oko 130°C.
U slijedećem ostvarenju ovog izuma, hidroliza 1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazina se izvodi u mješavini vode i otapala izabranog iz skupine koja se sastoji od metanola, etanola, propanola, izopropanola, butanola, dimetilformamaida, dimetilacetamida i dimetilsulfoksida.
Ovaj izum se također odnosi na poboljšani postupak za spravljanje mirtazapina iz sirovog mirtazapina koji sadrži korake (a) zagrijavanje mješavine sirovog mirtazapina i otapala; i (b) izolaciju mirtazapina.
U poželjnom ostvarenju ovog izuma, voda se dodaje zagrijanoj mješavini mirtazapina i otapala da se olakša precipitacija mirtazapina.
U dodatnom ostvarenju ovog izuma, poželjna otapala su metanol, etanol, izopropanol, aceton, toluen, i heksan i njihove mješavine.
U dodatnom ostvarenju ovog izuma, poželjna otapala su toluen, heksan i metilen klorid.
Podroban opis izuma
Ovaj izum se odnosi na novi postupak za spravljanje spojeva koji sadrže piperazinski prsten, kao što je mirtazapin, kao što je opisano ispod u shemi 2. Postupak iz ovog izuma ima prednosti u odnosu na ranije postupke, između ostalog, veću dobit, manji broj reakcijskih koraka u odnosu na druge metode, i minimalizirane troškove sirovina.
Shema 2
[image]
Ovaj se izum, posebice, odnosi na postupak za spravljanje mirtazapina iz spojeva formula II, III i IV. U postupku iz ovog izuma spoj formule II iz sheme 2 gore, gdje R1 označava hidroksimetil, klorometil, bromometil ili jodometil, i R1 označava amin, poželjno -NH2, reagira sa spojem formule III iz sheme 2 gore, gdje R3 označava kloro, fluoro, bromo ili jodo, da se dobije spoj formule IV gdje R1 je definiran kao gore.
U postupku iz ovog izuma, spoj formule II se otopio u otapalu kao što je metilen klorid. Spoj formule III se dodao mješavini otapala i mješavina koja nastane se zagrijala. Poželjno reakcijska mješavina se zagrijala do temperature refluksa otapala. Mješavina se zagrijala da se oblikuje spoj formule IV. Mirtazapin se zatim pripravio zatvaranjem prstena spoja formule IV. Zatvaranje prstena spoja formule IV se može izvesti upotrebom reagencije za zatvaranje prstena. Prikladne reagencije za zatvaranje prstena su dehidrirajuće ili dehidrohalogenirajuće tvari. Dehidrirajuće ili dehidrohalogenirajuće tvari koje se u ovu svrhu mogu dodati reakcijskoj mješavini uključuju kiseline, kao što je sumporna kiselina, koncentrirana sumporna kiselina, koncentrirana hidroklorna kiselina, trifluorooctena kiselina, fosforna kiselina, polifosforna kiselina (PPA), fosforni oksiklorid, fosforni trioksid, fosforni pentoksid i Lewis-ove kiseline, kao što je aluminij klorid, feri klorid, cink klorid, kositar klorid, titanij klorid, bor trifluorid, antimon pentaklorid i cirkonij tetraklorid.
Dehidrirajuće tvari koje su posebice poželjne su sumporna kiselina i derivati fosfora, kao što je PPA i fosforni oksiklorid. Najpoželjnija je koncentrirana sumporna kiselina. Posebice poželjna dehidrohalogenirajuća tvar je aluminij klorid.
U poželjnom ostvarenju ovog izuma spojevi formula II, III i IV su spojevi formula II', III', i IV kao što je prikazano na shemi 3 ispod. U jednom ostvarenju ovog izuma, 2-amino-3-hidroksimetil piridin reagira sa N-metil-1-fenil-2,2'-iminodietil kloridom da se dobije 1-(3-hidroksimetilpiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazin. U ovom izumu, 2-amino-3-hidroksimetil piridin (II') se doda otapalu. Prikladna otapala uključuju 1 ,2-dikloroetan, metilen klorid, dimetilformamid, diemtilacetamid i dimetil sulfoksid.
N-metil-1-fenil-2,2'-imidodietil-klorid (III') se doda mješavini otapala i mješavina koja nastane se zagrije. Poželjno reakcijska mješavina se zagrije do temperature refluksa otapala. Mješavina se zagrijava sve dok nastane 1-(3-hidroksimetilpiridi.-2)-4-metil-2-fenil-piperazin i reakcija je završena. Prikladno vrijeme je oko 6 do oko 24 h. 1-(3-hidroksimetilpiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazin se zatim konvertira u mirtazapin putem zatvaranja prstena.
Zatvaranje prstena 1-(3-hidroksimetilpirirdil-2)-4-metil-2-fenil piperazina se izvodi pod snažno dehidrirajućim uvjetima (R1=OH), poželjno na povišenoj temperaturi. Prikladne dehidrirajuće tvari, uključuju kiseline, kao što je sumporna kiselina, koncentrirana hidroklorna kiselina, trifluorooctena kiselina, fosforna kiselina, polifosforna kiselina (PPA), fosforni oksiklorid, fosforni trioksid i fosforni pentoksid. Dehidrirajuće tvari koje su posebice poželjne su sumporna kiselina i derivati fosfora, kao što je PPA i fosforni oksiklorid. Najpoželjnija je koncentrirana sumporna kiselina.
Shema 3
[image]
Ovaj izum također osigurava novi postupak za spravljanje međuproizvoda mirtazapina 1-(3-karboksipiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazina iz nitril 1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazina gdje se nitril (I) hidrolizi r a pomoću baze upotrebom novog mol/mol omjera baze prema nitril 1-(3-cijanopiridin-2)-4-metil-2-fenil-piperazinu i (ii) hidrolizira upotrebom kratkog reakcijskog vremena.
Gdje ovaj izum osigurava poboljšanje metoda za spravljanje međuproizvoda mirtazapina 1-(3-karboksipiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazina, nitril 1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazin se otopi u mješavini vode i organskog otapala. Poželjna organska otapala uključuju polarna aprotska otapala i alkohole. Polarna aprotska organska otapala kao što je dimetilformamid, dimetilacetamid i dimetil sulfoksid i slična su poželjna. Poželjni alkoholi su metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol i slično. Prikladna količina baze, kao što je kalij hidroksid ili natrij hidroksid, se doda reakcijskoj mješavini. Poželjna je količina baze, kao što je kalij hidroksid ili natrij hidroksid, od do oko 12 mola baze po molu nitrila (na primjer 12:1 KOH nitrila). Poželjne su količine baze, kao što je kalij hidroksid, u omjeru od oko 9 mola kalij hidroksida po molu nitrila (9:1 KOH: nitril), do oko 12 mola kalij hidroksida po molu nitrila (12:1 KOH: nitril).
U ovom izumu, mješavina nitril 1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazina, otapala i baze se zagrije do najmanje 130°C. Poželjne su temperature od oko 130°C do oko 150°C. U jednom ostvarenju ovog izuma, reakcija se može izvoditi pod tlakom da se olakša postizanje visokih temperatura. Poželjan je tlak od najmanje oko 3 atmosfere. Još poželjniji su tlakovi od najmanje oko 3 atmosfere do oko 4 atmosfere. Reakcijska mješavina se zagrijava sve dok se reakcija ne završi. Završetak reakcije se može pratiti pomoću HPLC. Količina vremena koje je potrebno za završetak hidrolize nitrila se razlikuje sa reakcijskom temperaturom. Više reakcijske temperature uopćeno zahtijevaju kraće reakcijsko vrijeme, dok niže reakcijske temperature uopćeno zahtijevaju duže reakcijsko vrijeme. Iako ne ograničavamo reakcijsko vrijeme ovog izuma, poželjno reakcijsko vrijeme ovog izuma može biti od oko 2 h do oko 8 h. Po završetku reakcije, pH reakcijske mješavine se snizi, poželjno do pH od oko 6 do oko 7. Poželjno pH se snizi sa hidroklornom kiselinom.
Međuproizvod mirtazapina, 1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazin se izolira nakon ispiranja i filtracije reakcijske mješavine.
U dodatnom ostvarenju ovog izuma, reakcijska mješavina nitril 1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil piperazina, i kalij klorida, se zagrijava uz upotrebu minimalne količine vode od oko 0,25-1 ml vode po gramu KOH, i male količine aprotskog otapala kao što je dimetilformamid, dimetilacetamid i dimetil sulfoksid, od oko 0,1-0,5 grama aprotskog otapala po gramu nitrila, pod vrlo koncentriranim uvjetima ili skoro nerazrijeđenim uvjetima pod atmosferskim tlakom. Međuproizvod mitrtazapina, 1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazin se izolira nakon ispiranja i filtracije reakcijske mješavine.
Novi postupak ovog izuma za spravljanje meduproizvoda mirtazapina , l-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2 -fenil-piperazina iz nitril-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil piperazina il 1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil piperazina značajno smanjuje količinu upotrebljenog kalij hidroksida, od 25 mola kalij hidroksida po molu nitrila kao u "848 patentu", do oko 12 mola ili manje kalij hidroksida do jednog mola nitrila. Smanjenje potrebne količine baze pojednostavljuje izvedbu reakcije i minimalizira probleme sa okolišem.
Ovaj izum također osigurava nove metode za spravljanje čistog mirtazapina pomoću pročišćavanja sirovog mirtazapina putem rekristalizacije. Po zatvaranju prstena 1-(3-hidroksimetilpiridil-2)-4-metil-2-fenil piperazina da se dobije mirtazapin, sirovi proizvod, mirtazapin, se pročisti rekristalizacijom.
Otkriveno je da se uobičajena otapala kao što je toluen ili metilen klorid i sustavi otapala kao što je alkohol -voda mogu upotrijebiti u rekristalizaciji sirovog mirtazapina. U skladu sa ovim izumom, sirovi mirtazapin se suspendira u prikladnom otapalu. Poželjna otapala uključuju metanol, etanol, izopropanol, i aceton i njihove mješavine, ili mješavine jednog ili više od navedenih otapala sa vodom. Dodatna poželjna otapala također uključuju toluen, heksan, i metiien klorid. Više su poželjne mješavine otapala vode i etanola. Poželjne su mješavine otapala u omjerima od oko 1:1 do oko 1:4 etanol : voda.
U ovom izumu, suspenzija sirovog mirtazapina i otapala se zagrije do prikladne temperature, prikladne temperature uključuju, na primjer, temperaturu refluksa sustava otapala koji se koristi u bilo kojem ostvarenju ovog izuma. Na primjer, u jednom ostvarenju ovog izuma gdje je toluen otapalo, prikladna je temperatura od 110°C. Po završetku hlađenja reakcijske mješavine precipitira se pročišćeni mirtazapin. Filtracija i sušenje nastalog precipitata daje pročišćeni, rekristalizirani mirtazapin.
U daljem primjeru, sirovi mirtazapin se suspendira u otapalu kao što je etanol, i mješavina se zagrije do refluksa. Zatim se kapajući doda voda i otopina se ohladi da se olakša precipitacija mirtazapina. Precipitat se pročisti filtracijom, ispiranjem i sušenjem da se dobije pročišćeni mirtazapin. Kristalizirani mirtazapin može privlačiti vodu i stoga sadržavati do 3% vode po težini (3% w/w).
Otapala i sustavi otapala ovog izuma su prikladni za opsežne reakcije, i više su prikladni nego eter ili benzin eter 40-60. K tome, kristalizacijski dobitak se može bitno poboljšati ako se koristi sustav otapala iz ovog izuma.
Mirtazapin i međuproizvodi mirtazapina, 1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil piperazin i 1-(3-karboksipiridil-2)-4-metil-2-fenil piperazin svaki posjeduju asimetrični ugljikov atom, zbog čega se mogu spraviti odvojeni optički izomeri pored racematskih mješavina. Postupak iz ovog izuma uključuje ove optičke izomere kao što su i racematske mješavine uključene u ovaj izum.
U skladu s ovim izumom, mirtazapin proizveden pomoću postupka iz ovog izuma može se pripraviti u obliku faramceutskih pripravaka koji su posebice korisni u liječenju depresije. Takvi pripravci sadrže terapijski učinkovitu količinu mirtazapina sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i/ili ekscipijentima koji su poznati poznavateljima struke.
PRIMJERI
Slijedeći primjeri su prikazani u svrhu ilustracije ovog izuma i ne predstavljaju ograničenje okvira ili duha izuma.
PRIMJER 1
Spravljanje 1-(3-hidroksimetilpiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazina
Boca od 50 ml sa tri vrata opremljena sa mehaničkom miješalicom, kondenzorom i termometrom se napunila sa 1g (0,008 mola) 2-amino-3-hidroksimetil piridina i 20 ml 1,2-dikloroetana. Započelo se miješanje i suspenziji se dodalo 2,8 g (0,012 mola) N-metil-1-fenil-2,2'-iminodietil-klorida. Reakcijska mješavina se zagrijala do refluksa (-80°C) i održavala na ovoj temperaturi kroz 6 sati. Nakon šest sati reakcijska mješavina se ohladila i otapalo (1,2-dikloroetan) se odstranilo putem suhe destilacije. Dobio se žućkasti prah koji sadrži 1,8 g 1-(3-hidroksimetil piridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazina (dobit 80%). Ovaj prah se može koristiti bez dodatnih pročišćavanja za spravljanje mirtazapina.
PRIMJER 2
Spravljanje mirtazapina
U bocu od 50 ml sa tri vrata opremljenu sa mehaničkom miješalicom, kondenzorom i termometrom se dodalo 1,8 g 1-(3-hidroksimetil piridil-2)-4-metil-2-fenil piperazina u 5 ml koncentrirane sumporne kiseline koja je prethodno ohlađena do 10°C. Dobivena otopina se miješa na sobnoj tmperaturi kroz 4 sata, zatim zagrije kroz jedan sat do oko 50-60°C. Nakon hlađenja, reakcijska masa se doda u 25 g leda uz miješanje i neutralizira sa koncentriranom otopinom amonijaka ili natrij hidroksida. Nastali precipitat se odvoji filtracijom. Matična tekućina se evaporira do suhoće pod vacuum-om. Nastali precipitat i ostatak iz matične tekućine se svaki suspendiraju u 20 ml izopropanola. Spojeni ekstrakti izopropanola se evaporiraju do suhoće. Dobije se ulje koje sadrži 1,35 g mirtazapina (dobit 80%).
PRIMJER 3
Spravljanje mirtazapina
1-(3-hidroksimetilpiridil-2)-4-metil-2-fenil piperazin (1,8 g) se doda u 5 ml koncentrirane sumporne kiseline. Otopina koja nastane se miješa na 35°C kroz 6 sati. Nakon hlađenja, reakcijska mješavina se doda u 25 g leda uz miješanje i alkalizira sa otopinom koncentriranog amonijaka ili otopinom natrij hidroksida do pH = 10. Odvojeni precipitat se ekstrahira u metilen kloridu i ekstrakt se evaporira do suhoće; dobije se 1,6 g mirtazapina (dobit 95%).
PRIMJER 4
Spravljanje 1-(3-karboksipiridil-2)-4-metil-2-fenil piperazina
1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil piperazin (54 g) se otopi u 340 ml etanola i 34 ml vode. Zrnca kalij hidroksida, 85% (113 g), se dodaju i reakcijska mješavina se zagrije u autoklavu do 140°C. Tlak se poveća do 3-4 atmosfere i reakcijska mješavina se održava pod tlakom uz miješanje kroz 5 sati. Nakon 5 sati, reakcijska mješavina se ohladi, etanol se odstrani iz mješavine putem destilacije vacuum-om, doda se voda i toluen i 2 faze se odvoje. Vodena otopina se neutralizira sa hdiroklornomkiselinom (HCl) do pH =6,5-7. Kod pH =6,5-7 voda se evaporira i doda se toluen. Anorganske soli se filtriraju i otopina toluena se evaporira do suhoće dajući 52 g 1-(3-karboksipiridil-2-)-4-metil-2-fenil-piperazina (dobit: 90%).
PRIMJER 5
Spravljanje 1-(3-karboksipiridil-2-)-4-metil-2-fenil-piperazina
Kalij hidroksid (150 g KOH zrnca, 85%) i 75 ml vode i 6.5 g DMSO se dodaju u 1-(3-cijanopiridil-2-)-4-metil-2-fenil-piperazin (54 g) i reakcijska mješavina se zagrije do 145-150°C i miješa 8 sati. Nakon 8 sati, anorganska faza koja sadrži vodu i kalij hidroksid (KOH) se odvoji i organska faza koja uglavnom sadrži ulje proizvoda, se ohladi. Dodaju se svježa voda i toluen i dvije faze se odvoje. Vodena otopina se neutralizira sa HCl do pH = 6.5-7. Kod pH =6.5-7, voda se evaporira i doda se toluen. Anorganske soli se filtriraju i otopina toluena se evaporira do suhoće dajući 52 g 1-(3-karboksipiridil-2-)-4-metil-2-fenil-piperazina (dobit: 90%).
PRIMJER 6
Rekristalizacija mirtazapina
Mirtazapin (20 g), dobiven kao u primjerima 2 i 3, se suspendira u 20 ml etanola i zagrije do refluksa. Na refluksu, kapajući se u otopinu dodaje 40 ml vode kroz jedan sat nakon čega slijedi hlađenje do 10°C. Nastali filterski "kolač" se ispere sa otopinom voda i etanol (2:1) i osuši na 60°C pod vacuum-om. Kristalizirani mirtazapin 18 g, se dobije u količini od 90%.
Tabela 1 prikazuje sažetak dodatnih pokusa koji uopćeno slijede postupke koji su gore opisani gdje Dobit% predstavlja dobit kristala mirtazapina iz sirovog mirtazapina i Čistoća% predstavlja postotak čistoće u usporedbi sa standardom mirtazapina.
Tabela 1. Pročišćavanje sirovog mirtazapina putem rekristalizacije.
[image] ' g kristala mirtazapina 100%/g sirovog mirtazapina 100%
Iako su neka od sada poželjnih ostvarenja ovog izuma ovdje opisana, razumljivo je poznavateljima struke da se mogu načiniti varijacije i modifikacije opisanih ostvarenja bez udaljavanja od okvira i duha izuma. U skladu s tim, namjera je da izum bude ograničen samo u onom opsegu koji zahtijevaju navedeni zahtjevi i primjenjiva pravila struke.
Claims (28)
1. Metoda za spravljanje mirtazapina, naznačena time što sadrži korake:
(a) reakciju spoja formule
[image]
spojem formule
[image]
da se dobije spoj formule
[image]
(b) dodavanjem reagencije za zatvaranje prstena čija je formula
[image]
da se dobije mirtazapin naznačen time što R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od hidroksimetil, klorometil, bromometil i jodometil; R2 je amin; i R3 je izabran iz skupine koja se sastoji od kloro, fluoro, bromo i jodo.
2. Metoda iz zahtijeva 1, naznačena time što R1 je hidroksimetil, R2 je –NH2, i R je kloro.
3. Metoda iz zahtijeva 1, naznačena time što je navedeni reagens za zatvaranje prstena izabran iz skupine koja se sastoji od sumporne kiseline, koncentrirane sumporne kiseline, koncentrirane hidroklorne kiseline, trifluorooctene kiseline, fosforne kiseline, polifosforne kiseline, fosfornog oksiklorida, fosfornog trioksida, fosfornog pentoksida, Lewis-ovih kiselina, aluminij klorida, feri klorida, cinkova klorida, kositar klorida, titanij klorida, bor trifluorida, antimon pentaklorida i cirkonij tetraklorida.
4. Metoda iz zahtijeva 2, naznačena time što je reagens za zatvaranje prstena sumporna kiselina.
5. Metoda iz zahtijeva 1 naznačena time što nadalje sadrži korak zagrijavanja.
6. Metoda za spravljanje mirtazapina, naznačena time što sadrži korake:
(a) reakciju 2-amino-3-hidroksimetil piridina sa N-metil-1-fenil-2,2'iminodietil kloridom da se dobije 1-(3-hidroksimetilpiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazin, i
(b) dodavanje reagensa za zatvaranje prstena u 1-(3-hidroksimetilpiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperanzin da se dobije mirtazapin.
7. Metoda iz zahtijeva 6, naznačena time što je navedeni reagens za zatvaranje prstena izabran iz skupine koja se sastoji od sumporne kiseline, koncentrirane sumporne kiseline, koncentrirane hidroklorne kiseline, trifluorooctene kiseline, fosforne kiseline, polifosforne kiseline, fosfornog oksiklorida, fosfornog trioksida, fosfornog pentoksida, Lewis-ovih kiselina, aluminij klorida, feri klorida, cinkova klorida, kositar klorida, titanij klorida, bor trifluorida, antimon pentaklorida i cirkonij tetraklorida.
8. Metoda iz zahtijeva 6 naznačena time što je reagens za zatvaranje prstena sumporna kiselina.
9. Metoda iz zahtijeva 6 naznačena time što nadalje sadrži korak zagrijavanja.
10. Postupak za spravljanje 1-(3-karboksipiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazina putem hidrolize 1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazina koji sadrži korak reakcije 1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazina sa bazom naznačen time što je baza prisutna u omjeru od do oko 12 mola baze po molu 1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazina.
11. Postupak iz zahtijeva 10 naznačen time što je omjer baze prema 1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazinu od oko 12 mola baze prema oko jednom molu 1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazina do oko 9 mola baze prema oko jednom molu 1-(3-cijanopiridil-2)-4-metil-2-fenil-piperazina.
12. Postupak iz zahtijeva 10 naznačen time što je baza kalij hidroksid ili natrij hidroksid.
13. Postupak iz zahtijeva 12 naznačen time što se mješavina 1-(3-cijanopiridil-2)-4-meti1-2-fenil-piperazina i baze zagrijava do najmanje oko 130°C.
14. Postupak iz zahtijeva 13 naznačen time što se mješavina zagrije od oko 130°C do oko 150°C.
15. Postupak iz zahtijeva 12 naznačen time što se hidroliza izvodi u vodi i aprotskom polarnom otapalu.
16. Postupak iz zahtijeva 12 naznačen time što se hidroliza izvodi u mješavini vode i otapala izabranog iz skupine koja se sastoji od metanola, etanola, propanola, izopropanola, butanola, dimetilformamida, dimetilacetamida i dimetilsulfoksida.
17. Postupak iz zahtijeva 12 naznačen time što se hidroliza izvodi pod tlakom od oko 3 do oko 4 atmosfere.
18. Postupak iz zahtijeva 12 naznačen time što se hidroliza izvodi pod skoro čistim uvjetima.
19. Postupak za rekristalizaciju mirtazapina iz sirovog mirtazapina naznačen time što obuhvaća korake:
(a) zagrijavanje mješavine sirovog mirtazapina i otapala;
(b) hlađenje mješavine tako da pročišćeni mirtazapin precipitira; i
(c) izolaciju rekristaliziranog mirtazapina.
20. Postupak iz zahtijeva 19 naznačen time što je otapalo izabrano iz skupine koja se sastoji od metanola, etanola, izopropanola, acetona i njihovih mješavina.
21. Postupak iz zahtijeva 20 naznačen time što sadrži korak dodavanja vode u mješavinu mirtazapina i otapala da se olakša precipitacija mirtazapina.
22. Postupak iz zahtjeva 19 naznačen time što je otapalo izabrano iz skupine koja se sastoji od toluena, heksana, i metilen klorida, i njihovih mješavina.
23. Postupak iz zahtijeva 20 naznačen time što je otapalo etanol.
24. Postupak iz zahtjeva 19 naznačen time što se rekristalizirani mirtazapin dovodi iz vode.
25. Proizvod naznačen time stoje iz postupka iz zahtijeva 24.
26. Mirtazapin naznačen time što je spravljen u skladu sa postupkom iz zahtijeva 1.
27. Farmaceutski pripravak naznačen time što sadrži terapijski učinkovitu količinu mirtazapina iz zahtijeva 26, i farmaceutski prihvatljivog nosača.
28. Metoda liječenja depresije, naznačena time što se farmaceutski pripravak iz zahtijeva 27 primjenjuje na ljudima kojima je takvo liječenje potrebno.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13004799P | 1999-04-19 | 1999-04-19 | |
| PCT/US2000/010357 WO2000062782A1 (en) | 1999-04-19 | 2000-04-18 | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20010747A2 true HRP20010747A2 (en) | 2002-12-31 |
Family
ID=22442814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20010747A HRP20010747A2 (en) | 1999-04-19 | 2001-10-15 | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2004500324A (hr) |
| KR (1) | KR20020019902A (hr) |
| CN (4) | CN1679586A (hr) |
| CA (1) | CA2368815A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ20013658A3 (hr) |
| HK (1) | HK1044116A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20010747A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0200839A3 (hr) |
| IL (1) | IL146023A0 (hr) |
| PL (1) | PL366289A1 (hr) |
| RU (1) | RU2001128229A (hr) |
| SK (1) | SK14672001A3 (hr) |
| TR (1) | TR200103028T2 (hr) |
| WO (1) | WO2000062782A1 (hr) |
| YU (1) | YU74101A (hr) |
| ZA (1) | ZA200108220B (hr) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6019900A (en) * | 1999-11-24 | 2001-06-04 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Anhydrous mirtazapine crystals and process for producing the same |
| AU6474200A (en) * | 1999-12-13 | 2001-06-18 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Process for the preparation of a pyridinemethanol compound |
| US6660730B2 (en) * | 2000-11-27 | 2003-12-09 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Anhydrous mirtazapine and process for preparing the same |
| UA83666C2 (ru) * | 2003-07-10 | 2008-08-11 | Н.В. Органон | Способ получения энантиомерно чистого миртазапина |
| ES2246161B1 (es) * | 2004-07-22 | 2007-04-01 | Medichem, S.A. | Proceso mejorado para la fabricacion de mirtazapina. |
| JP4848704B2 (ja) * | 2004-08-24 | 2011-12-28 | 住友化学株式会社 | ２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−シアノピリジンの製造方法 |
| JP5192707B2 (ja) | 2007-03-22 | 2013-05-08 | 住友化学株式会社 | ミルタザピンの製造方法 |
| US7994314B2 (en) | 2007-04-11 | 2011-08-09 | N.V. Organon | Method for the preparation of an enantiomerically pure benzazepine |
| CA2684021A1 (en) | 2007-04-11 | 2008-10-23 | N.V. Organon | A method for the preparation of an enantiomer of a tetracyclic benzazepine |
| KR101485418B1 (ko) | 2013-05-29 | 2015-01-26 | 주식회사 메디켐코리아 | 고순도 미르타자핀의 제조방법 |
| JP2017088564A (ja) * | 2015-11-13 | 2017-05-25 | 株式会社トクヤマ | ミルタザピンの製造方法 |
| JP6571497B2 (ja) * | 2015-11-13 | 2019-09-04 | 株式会社トクヤマ | ミルタザピンの製造方法 |
| CN108191873B (zh) * | 2018-01-08 | 2021-09-24 | 山东省食品药品检验研究院 | 一种盐酸米安色林的纯化方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL189199C (nl) * | 1975-04-05 | 1993-02-01 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met werking op het centraal zenuwstelsel op basis van benz(aryl)azepinederivaten, de verkregen gevormde farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van de toe te passen benz(aryl)azepinederivaten. |
-
2000
- 2000-04-18 CZ CZ20013658A patent/CZ20013658A3/cs unknown
- 2000-04-18 RU RU2001128229/04A patent/RU2001128229A/ru not_active Application Discontinuation
- 2000-04-18 IL IL14602300A patent/IL146023A0/xx unknown
- 2000-04-18 PL PL00366289A patent/PL366289A1/xx unknown
- 2000-04-18 CN CNA2005100042880A patent/CN1679586A/zh active Pending
- 2000-04-18 YU YU74101A patent/YU74101A/sh unknown
- 2000-04-18 HU HU0200839A patent/HUP0200839A3/hu unknown
- 2000-04-18 TR TR2001/03028T patent/TR200103028T2/xx unknown
- 2000-04-18 KR KR1020017013267A patent/KR20020019902A/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-18 CN CN00807574A patent/CN1356903A/zh active Pending
- 2000-04-18 SK SK1467-2001A patent/SK14672001A3/sk unknown
- 2000-04-18 CN CNA2005100042908A patent/CN1680365A/zh active Pending
- 2000-04-18 JP JP2000611918A patent/JP2004500324A/ja not_active Withdrawn
- 2000-04-18 CA CA002368815A patent/CA2368815A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-18 CN CNA2005100042895A patent/CN1680374A/zh active Pending
- 2000-04-18 WO PCT/US2000/010357 patent/WO2000062782A1/en not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-10-05 ZA ZA200108220A patent/ZA200108220B/xx unknown
- 2001-10-15 HR HR20010747A patent/HRP20010747A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-07-05 HK HK02105027.4A patent/HK1044116A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL366289A1 (en) | 2005-01-24 |
| ZA200108220B (en) | 2006-02-26 |
| SK14672001A3 (sk) | 2002-11-06 |
| HK1044116A1 (zh) | 2002-10-11 |
| IL146023A0 (en) | 2002-07-25 |
| WO2000062782A1 (en) | 2000-10-26 |
| CN1680365A (zh) | 2005-10-12 |
| CN1680374A (zh) | 2005-10-12 |
| JP2004500324A (ja) | 2004-01-08 |
| KR20020019902A (ko) | 2002-03-13 |
| YU74101A (sh) | 2004-09-03 |
| CA2368815A1 (en) | 2000-10-26 |
| CN1679586A (zh) | 2005-10-12 |
| CZ20013658A3 (cs) | 2002-08-14 |
| RU2001128229A (ru) | 2003-07-10 |
| CN1356903A (zh) | 2002-07-03 |
| HUP0200839A2 (en) | 2002-08-28 |
| HUP0200839A3 (en) | 2003-05-28 |
| TR200103028T2 (tr) | 2002-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0299470B1 (de) | Imidazo[1,2-a]pyridine | |
| HRP20010747A2 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| JP6114881B2 (ja) | 「３−（５−置換オキシ−２，４−ジニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エステル」の化合物、そのプロセスおよび用途 | |
| PL125321B1 (en) | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines | |
| HRP20020819A2 (en) | Novel processes for preparing torsemide intermediate | |
| US6576764B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| US20030069417A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| TWI777079B (zh) | 稠合三環γ-胺基酸衍生物的製備方法及其中間體 | |
| US20040176591A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of peperazine ring-containing compounds | |
| US3058992A (en) | Intermediates for the preparation of | |
| NZ199139A (en) | Benz(phenoxyalkoxy)-9-oxo-1h,9h-benzopyrano-(2,3-d)-v-triazoles | |
| Carney et al. | Investigations in Heterocycles. XVIII. The Synthesis of 1, 2-Disubstituted 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-4-quinazolinethiones1 | |
| CN111233750A (zh) | 一种3,3-二氟-1,2,3,6-四氢哌啶类衍生物及其制备方法 | |
| JPS588082A (ja) | 置換されたピロロ〔２，１−ｂ〕キナゾリンおよびピリド〔２，１−ｂ〕キナゾリンおよびそれらの製造法 | |
| US2812326A (en) | Purification of bis-dehydroabietyl-ethyelenediamine-di-penicillinate | |
| CN103857679A (zh) | 制备5-[2-[7-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶胺的方法 | |
| SU584782A3 (ru) | Способ получени производных аминоимидазоизохинолина или их солей | |
| EP0026675B1 (en) | 1-azaxanthone-3-carboxylic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU2005201117A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| JPS5924992B2 (ja) | ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体およびその製法 | |
| US3202712A (en) | 1-cyclohexene-4-bis (omicron-chlorobenzylaminomethyl) and derivatives | |
| IE43503B1 (en) | Acid accition salt of a substituted pyrido-dioxin derivative | |
| CA2287566A1 (en) | 9,10-diazatricyclo¬4.2.1.12,5|decane and 9,10-diazatricyclo¬3.3.1.12,6|decane derivatives having analgesic activity | |
| JPS5976091A (ja) | ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾチアジン誘導体 | |
| GB2033382A (en) | Production of N-(4'-Chloro-3- sulphamoyl-benzenesulphonyl)-N- methyl-2-aminomethyl-2-methyl tetrahydrofuran |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20050329 Year of fee payment: 6 |
|
| ODBI | Application refused |