JP2003509373A - 固体脂質処方 - Google Patents

固体脂質処方

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、少なくとも１つのリパーゼのインヒビター及び少なくとも１つのポリオールの脂肪酸エステルを含む薬剤組成物であって、脂肪酸エステルが、体温を超える融点を有し、かつポリオールが、糖、糖誘導体及びこれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする薬剤組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、少なくとも１つのリパーゼインヒビターを含む、薬剤組成物に関す
る。
【０００２】 このようなリパーゼインヒビターの例は、リプスタチン（lipstatin）及びオ
ルリスタット（orlistat）である。後者はまた、テトラヒドロリプスタチン、即
ちＴＨＬとしても知られており、そしてストレプトミセス・トキシトリチニ（St
reptomyces toxytricini）により排泄される天然産物から誘導される。この分類
の化合物は、舌リパーゼ、膵リパーゼ、胃液リパーゼ、及びカルボキシルエステ
ルリパーゼのような、種々のリパーゼに対してインビトロ更にはインビボの活性
を示すことが見い出された。肥満症及び高脂血症の制御又は予防のためのこれの
用途は、例えば、米国特許4,598,089に記述されている。
【０００３】 オルリスタットは、現在一食当たり１２０mgの用量で投与されており、そして
用量設定は、ヒト被験者の体重には依存しない。オルリスタットは、消化管（Ｇ
Ｉ）において局所に作用して、リパーゼがトリグリセリドを消化するのを防止し
、結果として吸収可能な脂質分解産物の形成を阻害する。このため、リパーゼイ
ンヒビターの全身利用性は必要とされず、代わりに消化管における局所滞留性が
優先される。
【０００４】 現在投与されているリパーゼインヒビター組成物は、混合食の摂取後脂肪吸収
の約３０％を阻害する；薬剤組成物中のリパーゼインヒビター濃度が増大すると
、局所の副作用の強度は増大するが、その臨床的効力及び／又は効能は増大しな
い。
【０００５】 油の肛門漏出（油状斑）は、リパーゼインヒビターで治療される患者において
時折観察される有害作用である。この現象は、下部大腸における固形物のバルク
からの少量の液体の未吸収食物脂肪の物理的分離を反映している。
【０００６】 よって本発明の根源の問題は、インヒビター自体の臨床的効力及び／又は効能
を改善し、そして上述の不都合を最小化又は抑制することができるリパーゼイン
ヒビター組成物を提供することである。
【０００７】 本発明の、少なくとも１つのリパーゼのインヒビター及び少なくとも１つのポ
リオールの脂肪酸エステルを含む薬剤組成物であって、脂肪酸エステルが、体温
を超える（即ち、＞３７℃）融点を有し、かつポリオールが、グリセリン、糖、
糖誘導体及びこれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする薬剤組
成物により、この問題は解決される。
【０００８】 驚くべきことに、少なくとも１つの上記脂肪酸エステルを含む組成物でのリパ
ーゼインヒビターの投与は、リパーゼインヒビター自体の効力及び効能を明らか
に改善することが見い出された。更には、効力及び／又は効能における被験者間
変動、並びに副作用の頻度及び強度が減少する。
【０００９】 本発明の薬剤組成物は、ヒトにおいて摂食中に経口投与されると、非常に好都
合な作用を示すことが見い出された。驚くべきことに、既に知られている組成物
に比較して、効力及び効能の増大が観察された。このことは、本発明の組成物が
、体内で固体であり、よって胃内の食物油粒子にあまり分散性でないはずである
ため、予期されなかった。
【００１０】 更には、本発明の組成物は、既に知られている組成物に比較して、吸収されず
に残る脂肪の量が多いにもかかわらず、単回食事試験における不快な副作用を減
少させる。ヒト被験者での単回食事試験中、本発明の組成物の摂取後に得られる
糞便は、従来の処方に比較すると、主な糞便の塊からの油の分離が少ないことが
観察された。このことは、同等又はそれ以上の量の脂肪が、回収された糞便中に
存在したため、予期されなかった。
【００１１】 本発明では、「リパーゼのインヒビター」及び「リパーゼインヒビター」とい
う用語は、リパーゼ（例えば胃液及び膵リパーゼ）の作用を阻害できる化合物を
意味する。例えば、米国特許第4,598,089号に記載されているオルリスタット及
びリプスタチンは、リパーゼの強力なインヒビターである。リプスタチンは、微
生物起源の天然産物であり、そしてオルリスタットは、リプスタチンの水素化の
結果である。他のリパーゼインヒビターは、オルリスタットの類似体である、普
通はパンクリシン（panclicins）と呼ばれる分類の化合物を含む（Mutohら, 199
4）。「リパーゼインヒビター」という用語はまた、例えば、国際特許出願WO 99
/34786（ゲルテックス製薬（Geltex Pharmaceuticals Inc.））に記載されてい
るリパーゼインヒビター結合ポリマーをも意味する。これらのポリマーは、リパ
ーゼを阻害する１つ以上の基で置換されていることを特徴とする。「リパーゼイ
ンヒビター」という用語はまた、これらの化合物の薬剤学的に許容しうる塩をも
含む。「リパーゼインヒビター」という用語は、好ましくはオルリスタットを意
味する。
【００１２】 オルリスタットは、肥満症及び高脂血症の制御又は予防に有用な既知化合物で
ある。１９８６年７月１日発行の米国特許第4,598,089号（オルリスタットの製
造方法も開示している）及び米国特許第6,004,996号（適切な薬剤組成物を開示
している）を参照のこと。更に別の適切な薬剤組成物は、例えば、国際特許出願
WO 00/09122及びWO 00/09123に記述されている。オルリスタットの他の製造方法
は、ヨーロッパ特許出願公開第185,359号、189,577号、443,449号及び524,495号
に開示されている。
【００１３】 オルリスタットは、好ましくは１日当たり６０〜７２０mgを分割量で１日に２
〜３回経口投与される。好ましいのは、１日当たり１８０〜３６０mg、最も好ま
しくは３６０mgのリパーゼインヒビターが、好ましくは分割量で、１日に２回又
は特に３回被験者に投与される場合である。被験者は、好ましくは肥満症又は過
体重のヒト、即ち、２５以上の肥満指数（body mass index）を持つヒトである
。一般に、リパーゼインヒビターは、脂肪を含む食事の摂取中に投与するのが好
ましい。一般に、上述のリパーゼインヒビターの投与には、肥満症の強い家族歴
を持ち、かつ２５以上の肥満指数を獲得しているヒトに処置を行うことが好まし
い。
【００１４】 したがって本発明は、少なくとも１つのリパーゼのインヒビター及び少なくと
も１つのポリオールの脂肪酸エステルを含む組成物であって、脂肪酸エステルが
、体温を超える融点を有し、かつポリオールが、グリセリン、糖、糖誘導体及び
これらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする薬剤組成物に関する
。
【００１５】 ポリオールは、グリセリン、糖、糖誘導体及び混合物よりなる群から、相互に
独立に選択することができる。この群は、特にショ糖、グリセリン、及び糖アル
コール、そして最も好ましくはグリセリンを含む、即ち、最も好ましくはグリセ
リドエステルが、本発明の組成物において使用される。
【００１６】 「糖アルコール」という用語は、単糖、オリゴ糖及び多糖並びにこれらの還元
産物、例えばマンニトールを含む化合物を意味する。
【００１７】 「グリセリドエステル」という用語は、グリセリンのエステルを意味する。本
発明では、エステルは、１グリセリン残基当たり１〜３個、好ましくは１又は３
個のＣ１２〜Ｃ２０の脂肪酸残基を含むか、あるいはリン脂質、好ましくはレシ
チン又はこれらの混合物であってよい。例えば、グリセリドエステルは、１つ以
上のトリグリセリド、１つ以上のモノグリセリド、１つ以上のリン脂質及びこれ
らの混合物よりなる群から選択することができる。好ましくは、ポリオールの脂
肪酸エステル中の脂肪酸残基は、相互に独立に、１２個以上の炭素原子、好まし
くは１２〜２０個の炭素原子を有する。最も好ましくは、ポリオールの脂肪酸エ
ステル中の脂肪酸残基は、１２〜２０個の炭素原子を有しており、かつ飽和して
いる。
【００１８】 本発明の好ましい実施態様において、適切なトリグリセリドは、トリラウリン
、トリミリスチン、トリパルミチン及びトリステアリン並びにこれらの混合物で
ある。最も好ましいトリグリセリドは、トリミリスチン及びトリラウリンである
。
【００１９】 モノグリセリドは、モノカプリン、モノラウリン、モノミリスチン及びモノパ
ルミチン並びにこれらの混合物よりなる群から選択することができる。
【００２０】 本発明の好ましい実施態様において、リン脂質は、好ましくはレシチン、例え
ば、非−、部分的又は完全水素化レシチン及びこれらの混合物である。本発明に
関連して「レシチン」という用語は、グリセリン、２個の脂肪酸、及びホスホリ
ルコリン残基から形成されるエステルを意味する。レシチンは、下記式：
【００２１】
【化１】
【００２２】 〔式中、Ｒ1−ＣＯＯ−及びＲ2−ＣＯＯ−は、上述の脂肪酸から誘導される残基
である〕で示される構造を有する。
【００２３】 リン脂質、例えばレシチンは、天然レシチン、合成レシチン、ダイズレシチン
、卵レシチン、合成ジパルミトイルレシチン、部分的又は完全水素化レシチン及
びこれらの混合物よりなる群から選択してよい。
【００２４】 ポリオールの脂肪酸エステルは、当該分野において既知であり、市販されてい
る。
【００２５】 好ましくは、グリセリドエステルは、組成物の総重量の０．５〜９０％の間を
変動する量で存在する。
【００２６】 有利には、本発明の薬剤組成物は、更に少なくとも１つの薬剤学的に許容しう
る賦形剤を含む。追加の賦形剤は、胃における分散及び分布を増強するのに有用
であろう。賦形剤は、崩壊剤、発泡剤及びこれらの混合物よりなる群から選択し
てもよい。さらに炭水化物、デンプン及び／又はその誘導体、マルトデキストリ
ン、セルロース、セルロース誘導体、糖、増量剤、酸化防止剤、アニオン性及び
非イオン性界面活性剤（ドデシル硫酸ナトリウム、脂肪酸塩（例えば、ステアリ
ン酸Ｎａ）、ポリ（オキシエチレン）アルキルエステル、ポリ（オキシエチレン
）アルキルエーテル及びこれらの混合物）のような賦形剤も加えることができる
。追加の賦形剤の例は、グルコース、ラクトース、ソルビトール、マルトデキス
トリン、滑石、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、重炭酸ナトリウム、
クロスポビドン、グリコフロール、酒石酸及びこれらの混合物である。
【００２７】 本発明は、任意のリパーゼのインヒビターで有用であるが、胃液及び膵リパー
ゼのインヒビター、そしてとりわけ活性化合物のオルリスタットには特に有用で
ある。
【００２８】 本発明では、リパーゼインヒビターは、組成物の総重量の１〜５０％、好まし
くは５〜３０％を変動する量で存在する。
【００２９】 本発明の好ましい実施態様において、上述の薬剤組成物は、 ａ）組成物の総重量の１〜５０％が、リパーゼインヒビターであり； ｂ）組成物の総重量の０．５〜９０％が、少なくとも１つのポリオールの脂肪
酸エステルであり；そして場合により 組成物が、１つ以上の薬剤学的に許容しうる賦形剤を含んでいてもよい。
【００３０】 本発明の組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセ
ル剤、硬ゼラチンカプセル剤、デンプンカプセル剤、錠剤、咀嚼錠及びカプセル
剤、粉剤、ペレット剤、顆粒剤などのような、従来の投与剤型を用いて投与する
ことができる。
【００３１】 本発明はまた、上述の薬剤組成物の製造方法に関するものであり、この方法は
、少なくとも１つのリパーゼのインヒビターを、少なくとも１つのポリオールの
脂肪酸エステル（ここで、ポリオールの脂肪酸エステルは、体温を超える融点を
有し、かつポリオールは、グリセリン、糖、糖誘導体及びこれらの混合物よりな
る群から選択される）と、固体又は溶融状態で混合することから成る。
【００３２】 本発明の更に別の側面は、上述の薬剤組成物を患者に投与する工程を含む、肥
満症の制御又は予防のための方法を提供することである。
【００３３】 本発明はまた、肥満症の予防及び治療用医薬の製造のための、上述の組成物の
用途に関する。
【００３４】 本発明は今や、以下の実施例により詳細に説明される。
【００３５】 実施例１〜１０及び対照としてのキセニカル（Xenical）（登録商標）のオル
リスタット処方の脂肪排出に及ぼす効力は、表１に報告される。
【００３６】 実施例 実施例１ 融解トリミリスチン（ダイナサン（Dynasan）１１４、ヒュエルス社（Huels A
G））１０ｇを、５７〜６３℃の温度で約３０分間、オルリスタット２０ｇと混
合した。こうして得られる共融解物にグルコース２０ｇを加え、室温で凝固する
まで混合した。こうして得られるケーキを室温に１時間放置して、ドライミキサ
ーにより粉砕し、次いで１．６mmのメッシュにより篩った。生じる粒子を３９℃
で４．５時間、不活性雰囲気下で加熱し、ドライアイスと一緒に低温粉砕し、次
にラクトースと混合した（ラクトース：生じる粒子＝１００：１５、ｗ：ｗ）。
こうして得られる混合物を、最後に、１６mmの直径、１．１５ｇの重量であり、
そしてそれぞれオルリスタット６０mg、トリミリスチン３０mg、グルコース６０
mg及びラクトース１０００mgを含む咀嚼錠に打錠した。
【００３７】 上記咀嚼錠を単回食事試験でヒト志願者に適用した。ヒト被験者は、ハンバー
ガー肉１３０ｇ、バター１０ｇ及びフレンチフライ（落花生油で揚げる）１００
ｇよりなり、全部で脂肪約３５ｇを含む食事を摂取した。糞便は、−１日目（単
回食事を取る１日前）から試験食の５日後まで回収した。最初及び最後の糞便は
、バックグラウンドの脂肪排出を評価するために使用した。糞便は、凍結して貯
蔵し、BlighとDyer（Bligh, E.G.とDyer, W.J., Can. J. Biochem. Physiol., 3
7, (1959), 911）により総脂質を求めて抽出した。脂質のバックグラウンド排出
は、オルリスタット治療により排出される脂肪の量を得るために差し引いた。排
出脂肪は、重量測定により定量して、試験食の脂肪含量の百分率として表した。
【００３８】 実施例２ トリミリスチン（ダイナサン１１４、ヒュエルス社）１００ｇを、適切な高剪
断ミキサー容器中で６５℃で融解させた。オルリスタット２００ｇを容器に入れ
て、静かに混合することにより融解させた（混合物＝共融解物）。融解相を２分
間混合した。撹拌しながら、マルトデキストリンＤＥ２１（共融解物：マルトデ
キストリン比＝１：６、ｗ：ｗ）１８００ｇを２分割して加え、室温で凝固する
まで混合し、流動性の顆粒を得た。顆粒を０．８５mmのメッシュにより篩った。
これとは別に、ソルビトール４９５０ｇを０．８５mmのメッシュにより篩って、
共融解顆粒と３分間混合した。更に、外相（滑石３７５ｇ及びステアリン酸マグ
ネシウム７５ｇ）を０．５mmのメッシュにより手で篩って、顆粒と３分間混合し
た。こうして得られる混合物を、最後に、２０mmの直径、１．５ｇの重量であり
、そしてそれぞれオルリスタット４０mg、トリミリスチン２０mg、マルトデキス
トリン３６０mg、ソルビトール９６０mg、滑石７５mg及びステアリン酸マグネシ
ウム１５mgを含む咀嚼錠に打錠した。
【００３９】 上記咀嚼錠を、実施例１に記載される方法によりヒト志願者に適用した。
【００４０】 実施例３ ＨＰＭＣ（ファルマコート（Pharmacoat）６０３、信越化学（Shin-Etsu Chem
ical Co.））１．２５ｇを水３９．５ｇに約７５℃で溶解した。この溶液を室温
（２５℃）まで冷却して、ここにマンニトール５ｇ、重炭酸ナトリウム２．５ｇ
及びクロスポビドン１ｇを加えることにより、分散液を得た。クリオソーム（Kr
yosomes）１７０３Ｈ（水素化レシチン、リポイド社（Lipoid AG））０．７５ｇ
を、ホモジェナイザー（ポリトロン（Polytron））により３０秒間水７．５ｇに
分散させ、次いで上記分散液と混合した。得られる水性系を使用して、トリミリ
スチン（ダイナサン１１４、ヒュエルス社）３．１５ｇ及びオルリスタット６．
３ｇを６５℃で共融解することにより得られる融解油状混合物４．５ｇを、ポリ
トロンにより６５℃で１．５分間乳化することによって、エマルションを調製し
た。このエマルションを、ドライアイス−エタノール混合物中の回転２５０ml丸
底フラスコ内で−８０℃で凍結して、次に凍結乾燥した。次に凍結乾燥物を室温
で粉砕して、この内３ｇを混合して０．５mmのメッシュにより篩った。この混合
物１．３ｇを、１６mmの直径、１．３ｇの重量であり、そしてそれぞれオルリス
タット６０mg、トリミリスチン３０mg、クリオソーム１５mg、ＨＰＭＣ ２５mg
、クロスポビドン２０mg、マンニトール１００mg、重炭酸ナトリウム５０mg及び
ラクトース１０００mgを含む咀嚼錠に打錠した。
【００４１】 上記咀嚼錠を、実施例１に記載される方法によりヒト志願者に適用した。
【００４２】 実施例４ オルリスタット３０ｇ及びトリミリスチン（ダイナサン１１４、ヒュエルス社
）１５ｇを０．９mmのメッシュにより散布して１０分間混合した。この混合物を
再度０．９mmのメッシュにより篩って、１０分間混合した。こうして得られる混
合物を、ドライミキサー中で０．５分間ドライアイス３倍量を加えることにより
粗粉砕した（少量ずつ）。次にこの冷混合物をピンミルで低温粉砕することによ
り、微粒子を得た。生じる粒子を高真空下で１５分間乾燥させ、続いてグルコー
ス２／３（ｗ／ｗ）部と混合した。この乾燥混合物１５ｇをラクトース１００ｇ
と１０分間混合し、次に０．５mmのメッシュにより篩った。こうして得られる混
合粉砕顆粒を、最後に、１６mmの直径、１．１５ｇの重量であり、そしてそれぞ
れオルリスタット６０mg、トリミリスチン３０mg、グルコース６０mg及びラクト
ース１０００mgを含む咀嚼錠に打錠した。
【００４３】 上記咀嚼錠を、実施例１に記載される方法によりヒト志願者に適用した。
【００４４】 実施例５ オルリスタット１．２ｇ及びグルコース１．８ｇを０．９mmのメッシュにより
篩って、２分間混合した。その後クリオソーム１７０２（ダイズレシチン：ショ
糖＝１：２、ｗ：ｗ；リポイド社）４．０ｇも０．９mmのメッシュにより篩って
、最初の混合物と２分間混合した。次に合わせた混合物を、冷却用ドライアイス
を用いてエアージェットミルで低温粉砕した。生じる粒子を高真空下で１５分間
乾燥させた。乾燥粒子３．５ｇをラクトース１０ｇと１５分間混合した。こうし
て得られる粉末混合物を、最後に、１６mmの直径、１．３５ｇの重量であり、そ
してそれぞれオルリスタット６０mg、グルコース９０mg、クリオソーム２００mg
及びラクトース１０００mgを含む咀嚼錠に打錠した。
【００４５】 上記咀嚼錠を、実施例１に記載される方法によりヒト志願者に適用した。
【００４６】 実施例６ ダイズレシチン４．２４ｇ及びオルリスタット４．２４ｇを、グリコフロール
７５（ロシュ（Roche））３１．５２ｇに続けて溶解させた。空の硬ゼラチンカ
プセルを、２５％ゼラチン水溶液で密閉して、乾燥させた。密閉した硬ゼラチン
カプセルに穴を開け、次にオルリスタット／レシチン／グリコフロール−溶液５
６５mgで満たした。穴は、上記ゼラチン溶液で閉ざし、閉じたカプセルを少なく
とも１５分間乾燥させた。どのカプセルも、オルリスタット６０mg、ダイズレシ
チン６０mg及びグリコフロール４４５mgを含んでいた。
【００４７】 こうして調製されるカプセルを、実施例１に記載される方法によりヒト志願者
に適用した。
【００４８】 実施例７ 融解トリミリスチン（ダイナサン１１４、ヒュエルス社）１０ｇをオルリスタ
ット２０ｇと、５７〜６３℃の温度で約３０分間混合した。グルコース２０ｇを
、こうして得られる共融解物に加えて、室温で凝固するまで混合し、ドライミキ
サーによって粉砕し、次に１．６mmのメッシュにより篩った。生じた粒子４８ｇ
を、閉じたバイアル中で不活性雰囲気下で４．５時間３９℃で保持し、ピンミル
でドライアイスと一緒に低温粉砕した。生じた粒子１５ｇを次にクリオソーム１
７０２（リポイド社）１０ｇ及びラクトース１００ｇと３０分間混合した。この
混合物を０．５mmのメッシュにより篩って、１６mmの直径、１．２５ｇの重量で
あり、そしてそれぞれオルリスタット６０mg、トリミリスチン３０mg、グルコー
ス６０mg、クリオソーム１００mg及びラクトース１０００mgを含む咀嚼錠に打錠
した。
【００４９】 上記咀嚼錠を、実施例１に記載される方法によりヒト志願者に適用した。
【００５０】 実施例８ 実施例７からの共融解及び低温粉砕した材料（オルリスタット−トリミリスチ
ン−グルコース、２：１：２）０．７５ｇ及びクリオソーム１７０２ ０．５ｇ
を０．５mmのメッシュにより篩って、１０分間混合した。重炭酸ナトリウム３．
０ｇ及び酒石酸１．５ｇを室温で実験室のブレードミル中で粉砕し、０．５mmの
メッシュにより篩って、１０分間混合した。この発泡性混合物２．７ｇを最初の
混合物に加え、再度１０分間混合した。オルリスタット３０mg、トリミリスチン
１５mg、グルコース３０mg、クリオソーム５０mg、重炭酸ナトリウム１８０mg及
び酒石酸９０mgを含む、この混合物０．３９５ｇをサイズ０のＨＰＭＣカプセル
に充填した。
【００５１】 上記カプセル剤を、実施例１に記載される方法によりヒト志願者に適用した。
【００５２】 実施例９ オルリスタット２０ｇ及びトリラウリン（ダイナサン１１２、ヒュエルス社）
１０ｇを０．５mmのメッシュにより篩って混合した。この混合物をピンミル中で
ドライアイスと一緒に低温粉砕し、次いで真空下で１５分間乾燥させた。この混
合物１０ｇをグルコース１５ｇと混合した。この混合物３ｇ及びクリオソーム１
７０２（リポイド社）２ｇを実験室ブレードミル中でドライアイスと一緒に低温
粉砕して、一晩デシケーター中で真空下乾燥させた。生じる粉末１．２５ｇを、
１６mmの直径、１．２５ｇの重量であり、そしてそれぞれオルリスタット６０mg
、トリラウリン３０mg、グルコース６０mg、クリオソーム１００mg及びラクトー
ス１０００mgを含む咀嚼錠に打錠した。
【００５３】 上記咀嚼錠を、実施例１に記載される方法によりヒト志願者に適用した。
【００５４】 実施例１０ モノラウリン（ライロ（Rylo）ＭＧ１２、ダニスコ成分社（Danisco Ingredie
nt AG））１６ｇ及びモノカプリン乳化剤ＴＳ−ＰＨ００３（ダニスコ成分社）
４ｇを約７０℃で共融解して、室温（２５℃）まで冷却し、こうして完全に凝固
させた。１日後スパチュラで壁から塗膜をこすり落とし、少量ずつドライミキサ
ー中でドライアイス（粉砕される材料の３倍容量）を加えることにより低温で約
０．５分間粗粉砕し、次にピンミル中で微細に低温粉砕して、１５分間真空乾燥
した。この混合物１５ｇ及びオルリスタット１５ｇを混合した。ドライアイス５
０ｇを加え、混合物を少量ずつそれぞれ０．５分間粗粉砕した。真空乾燥後、生
じる粉末を０．９mmのメッシュにより篩って、ピンミル中で微細に低温粉砕して
、微細なオルリスタット−モノカプリン−モノラウリン（５０−１０−４０）粉
末混合物を生成した。酒石酸２．１６ｇと重炭酸ナトリウム４．５６ｇの間の共
粉砕混合物２．４ｇを、上記粉末混合物５．６ｇ及び無水ラクトース２ｇに加え
、５分間混合して、０．５mmのメッシュにより篩って再度混合した。オルリスタ
ット６０mg、モノラウリン４８mg、モノカプリン１２mg、ラクトース１００mg、
重炭酸ナトリウム１９０mg及び酒石酸９０mgを含む、生じる粉末５００mgを硬ゼ
ラチンカプセルに充填した。
【００５５】 上記カプセル剤を、実施例１に記載される方法によりヒト志願者に適用した。
【００５６】
【表１】
【００５７】 表１に示されるように、本発明の組成物の効力及び／又は効能は、従来処方よ
りもはるかに高い。既知組成物の半量又は更に１／４量しかリパーゼインヒビタ
ーを含まない本発明の組成物は、同程度に有効及び／又は強力であるか、あるい
はこれらを上まわりさえする。同じリパーゼ阻害程度では、今や組成物中の活性
化合物の量を大きく低下させることが可能であり、こうして望ましくない副作用
を最小化することができる。
【００５８】 表１はまた、上記組成物のそれぞれについて遊離油を含む糞便試料の数を示す
。本発明の組成物の摂取後に得られる糞便試料は、主な糞便の塊からごく時折油
が分離するか、又は分離が全然ないことを示す。したがって本発明の組成物によ
り、先行技術の組成物の最も望ましくない副作用の１つである油の肛門漏出を最
小化又は完全に抑制することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年３月７日（２００２．３．７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/36 Ａ６１Ｋ 47/36 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハドヴァリー，パウル スイス国、ツェーハー−4105 ビール−ベ ンケン、ノイマッテンヴェーク ８ (72)発明者 レングスフェルト，ハンス スイス国、ツェーハー−4054 バーゼル、 マルシャルケンシュトラーセ 35 (72)発明者 シュミッド，マルセル スイス国、ツェーハー−4153 ライナッ ハ、レブガッセ ２ (72)発明者 スモール，デービッド・マクファーランド アメリカ合衆国、マサチューセッツ 02171、クインシー、ハーバーサイド・ロ ード 87 (72)発明者 ステファン，ハンス スイス国、ツェーハー−4410 リースタ ル、フィッシュマルクト 36 (72)発明者 タルディオ，ジョセフ フランス国、エフ−68300 サン・ルイ、 リュ・プティト・カマルグ 14 Ｆターム(参考） 4C076 AA30 AA31 AA37 AA49 AA51 AA53 AA58 BB01 BB05 CC16 DD46 DD63 DD68 EE30 FF63 4C084 AA02 AA03 AA17 BA44 CA62 MA05 MA35 MA36 MA37 MA52 NA05 NA06 ZA702 ZC202 4C086 AA01 AA02 BA17 MA02 MA03 MA05 MA35 MA36 MA37 MA52 NA05 NA06 ZA70 ZC20

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少なくとも１つのリパーゼのインヒビター及び少なくとも１
    つのポリオールの脂肪酸エステルを含む薬剤組成物であって、脂肪酸エステルが
    、体温を超える融点を有し、かつポリオールが、グリセリン、糖、糖誘導体及び
    これらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする、組成物。
  2. 【請求項２】 ポリオールが、相互に独立に、ショ糖、グリセリン、及び糖
    アルコールよりなる群から選択される、請求項１記載の薬剤組成物。
  3. 【請求項３】 ポリオールが、グリセリンである、請求項１又は２記載の薬
    剤組成物。
  4. 【請求項４】 脂肪酸エステルが、グリセリドエステルであり、かつ１つ以
    上のトリグリセリド、１つ以上のモノグリセリド、１つ以上のリン脂質及びこれ
    らの混合物よりなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の薬剤
    組成物。
  5. 【請求項５】 ポリオールの脂肪酸エステル中の脂肪酸残基が、相互に独立
    に、１２個以上の炭素原子を有し、かつポリオールの脂肪酸エステル中の脂肪酸
    残基が、飽和している、請求項１〜４のいずれか１項記載の薬剤組成物。
  6. 【請求項６】 ポリオールの脂肪酸エステル中の脂肪酸残基が、相互に独立
    に、１２〜２０個の炭素原子を有する、請求項５記載の薬剤組成物。
  7. 【請求項７】 トリグリセリドが、トリラウリン、トリミリスチン、トリパ
    ルミチン、トリステアリン及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求
    項４〜６のいずれか１項記載の薬剤組成物。
  8. 【請求項８】 トリグリセリドが、トリミリスチン若しくはトリラウリン又
    はこれらの混合物である、請求項７記載の薬剤組成物。
  9. 【請求項９】 モノグリセリドが、モノカプリン、モノラウリン、モノミリ
    スチン、モノパルミチン及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項
    ４〜６のいずれか１項記載の薬剤組成物。
  10. 【請求項１０】 リン脂質が、レシチンである、請求項４〜６のいずれか１
    項記載の薬剤組成物。
  11. 【請求項１１】 リン脂質が、非−、部分的又は完全水素化レシチン及びこ
    れらの混合物である、請求項１０記載の薬剤組成物。
  12. 【請求項１２】 リン脂質が、天然レシチン、合成レシチン、ダイズレシチ
    ン、卵レシチン、合成ジパルミトイルレシチン、部分的又は完全水素化レシチン
    及びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１０又は１１記載の薬剤
    組成物。
  13. 【請求項１３】 ポリオールの脂肪酸エステルが、組成物の総重量の０．５
    ％〜９０％の間で変動する量で存在する、請求項１〜１２のいずれか１項記載の
    薬剤組成物。
  14. 【請求項１４】 更に少なくとも１つの薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む
    、請求項１〜１３のいずれか１項記載の薬剤組成物。
  15. 【請求項１５】 賦形剤が、炭水化物、デンプン及び／又はその誘導体、マ
    ルトデキストリン、セルロース、セルロース誘導体、糖、増量剤、崩壊剤、発泡
    剤、酸化防止剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤及びこれらの混
    合物よりなる群から選択される、請求項１４記載の薬剤組成物。
  16. 【請求項１６】 界面活性剤が、ドデシル硫酸ナトリウム、脂肪酸塩、ポリ
    オキシエチレンアルキルエステル及びポリオキシエチレンアルキルエーテル並び
    にこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１５記載の薬剤組成物。
  17. 【請求項１７】 グルコース、ラクトース、ソルビトール、マルトデキスト
    リン、滑石、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、重炭酸ナトリウム、ク
    ロスポビドン、グリコフロール、酒石酸及びこれらの混合物よりなる群から選択
    される賦形剤を含む、請求項１４〜１６のいずれか１項記載の薬剤組成物。
  18. 【請求項１８】 リパーゼのインヒビターが、消化管リパーゼのインヒビタ
    ーである、請求項１〜１７のいずれか１項記載の薬剤組成物。
  19. 【請求項１９】 消化管リパーゼのインヒビターが、オルリスタットである
    、請求項１８記載の薬剤組成物。
  20. 【請求項２０】 リパーゼインヒビターが、組成物の総重量の１〜５０％に
    変動する量で存在する、請求項１〜１９のいずれか１項記載の薬剤組成物。
  21. 【請求項２１】 リパーゼインヒビターが、組成物の総重量の５〜３０％に
    変動する量で存在する、請求項２０項記載の薬剤組成物。
  22. 【請求項２２】 ａ）組成物の総重量の１〜５０％が、少なくとも１つのリ
    パーゼインヒビターであり； ｂ）組成物の総重量の０．５〜９０％が、少なくとも１つのポリオールの脂肪
    酸エステルであり；そして場合により ｃ）組成物が、１つ以上の薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む、請求項１〜２
    １のいずれか１項記載の薬剤組成物。
  23. 【請求項２３】 請求項１〜２２のいずれか１項記載の薬剤組成物の製造方
    法であって、少なくとも１つのリパーゼのインヒビターを、少なくとも１つのポ
    リオールの脂肪酸エステル（ここで、ポリオールの脂肪酸エステルは、体温を超
    える融点を有し、かつポリオールは、グリセリン、糖、糖誘導体及びこれらの混
    合物よりなる群から選択される）と混合することを特徴とする方法。
  24. 【請求項２４】 肥満症の制御又は予防のための、請求項１〜２２のいずれ
    か１項記載の薬剤組成物の使用。
  25. 【請求項２５】 請求項１〜２２のいずれか１項記載の薬剤組成物を患者に
    投与する工程を含む、肥満症の制御又は予防のための方法。
  26. 【請求項２６】 肥満症の予防及び治療用医薬の製造のための、請求項１〜
    ２２のいずれか１項記載の組成物の使用。
  27. 【請求項２７】 本明細書に記載の発明。
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