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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen,
die zumindest einen Lipaseinhibitor umfassen.
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Beispiele
für solche
Lipaseinhibitoren sind Lipstatin und Orlistat. Letzteres ist auch
als Tetrahydrolipstatin oder THL bekannt und stammt aus einem natürlichen
Produkt, das von Streptomyces toxytricini abgesondert wird. Es ist
herausgefunden worden, daß diese
Klasse von Verbindungen in vitro- ebenso wie in vivo-Aktivität gegen
verschiedene Lipasen zeigt, wie Zungenlipase, Pancreaslipase, Magenlipase
und Carboxylesterlipase. Ihre Verwendung zur Kontrolle oder Vorbeugung
von Fettleibigkeit und Hyperlipidämie wird zum Beispiel in US-Pat.
Nr. 4,598,089 beschrieben.
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Orlistat
wird derzeit bei Dosen von 120 mg pro Mahlzeit verabreicht und die
Dosierung hängt
von der Körpermasse
des menschlichen Patienten ab. Orlistat agiert lokal im Magen-Darm
(MD) -Trakt und verhindert, das Lipase Triglyceride abbaut und dann
die Bildung von absorbierbaren Lipidzersetzungsprodukten hemmt. Aus
diesem Grund ist die systemische Verfügbarkeit von Lipaseinhibitoren
nicht erforderlich; statt dessen wird der lokale Aufenthalt im Magen-Darm-Trakt
bevorzugt.
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Lipaseinhibitorzusammensetzungen,
die derzeit verabreicht werden, hemmen circa 30 % der Fettabsorption
nach Einnahme einer gemischten Mahlzeit; eine Steigerung der Lipaseinhibitorkonzentration
in der pharmazeutischen Zusammensetzung erhöht ihre klinische Effizienz
und/oder Wirksamkeit nicht, während
die Intensität
lokaler Nebenwirkungen steigt.
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Das
anale Austreten von Öl
(ölige
Flecken) ist eine nachteilige Wirkung, die bei Patienten, die mit
Lipaseinhibitoren behandelt wurden, gelegentlich zu beobachten ist.
Dieses Phänomen
reflektiert die physikalische Trennung von flüssigem nicht absorbiertem Nahrugsfett
aus der Masse von Feststoffen im unteren Dickdarm.
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Das
Kernproblem der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, Lipaseinhibitorzusammensetzungen
bereitzustellen, die die klinische Effizienz und/oder Wirksamkeit
des Inhibitors an sich verbessern können und die oben genannten
Nachteile minimieren oder unterdrücken können.
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Das
Problem wird gemäß der vorliegenden
Erfindung durch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend
zumindest einen Lipaseinhibitor und zumindest einen Fettsäureester
von Polyolen, dadurch gekennzeichnet, daß der Fettsäureester einen Schmelzpunkt über der
Körpertemperatur,
d. h., > 37 °C, hat und
die Polyole aus der Gruppe bestehend aus Glycerol, Zuckern, Zuckerderivaten
und Gemischen hiervon ausgewählt
sind, gelöst.
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Es
ist überraschend
herausgefunden worden, daß die
Verabreichung eines Lipaseinhibitors in einer Zusammensetzung, die
zumindest einen der obigen Fettsäureester
umfaßt,
die Effizienz und Wirksamkeit des Lipaseinhibitors selbst verbessert.
Ferner wird die Anpassungsfähigkeit
hinsichtlich der Effizienz und/oder Wirksamkeit im Patienten verringert,
genau wie die Häufigkeit
und die Intensität
von Nebenwirkungen.
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Es
ist herausgefunden worden, daß die
pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung
sehr vorteilhafte Wirkungen zeigen, wenn sie bei Menschen oral während der
Einnahme einer Mahlzeit verabreicht werden. Überraschenderweise wurde eine
erhöhte
Effizienz und Wirksamkeit im Vergleich zu bereits bekannten Zusammensetzungen
beobachtet. Das war unerwartet, weil die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
im Körper
fest sind und daher ist zu erwarten gewesen, daß sie sich zwischen den Nahrungsölteilchen
im Magen schlecht dispergieren würden.
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Ferner
verringern die erfinderischen Zusammensetzungen die unerwünschten
Nebenwirkungen im Einzelmahlzeittest, im Vergleich zu bekannten
Zusammensetzungen, trotz einer größeren Menge an Fett, das nicht
absorbiert verbleibt. Während
der Einzelmahlzeitstudien mit menschlichen Patienten war zu beobachten, daß Stuhlproben,
die nach der Einnahme der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung
erhalten wurden, im Vergleich zu herkömmlichen Formulierungen weniger
Trennung von Öl
aus der Hauptstuhhnasse zeigen. Das war unerwartet, weil gleiche
oder größere Mengen
an Fett in den gesammelten Stuhlproben vorhanden waren.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung beziehen sich die Ausdrücke „Inhibitor von Lipasen" und „Lipaseinhibitor" auf Verbindungen,
die die Wirkung von Lipasen, zum Beispiel Magen- und Pancreaslipasen,
hemmen können.
Beispielsweise sind Orlistat und Lipstatin, wie in US-Patent Nr.
4,598,089 beschrieben, wirksame Inhibitoren für Lipase. Lipstatin ist ein
natürliches
Produkt mikrobiellen Ursprungs und Orlistat ist das Ergebnis der
Hydrierung von Lipstatin. Andere Lipaseinhibitoren umfassen eine
Klasse von Verbindungen, die verbreitet als Panclicine bezeichnet
werden, Analoga von Orlistat (Mutoh et al., 1994). Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich auch
auf Polymergebundene Lipaseinhibitoren, die zum Beispiel in der
internationalen Patentanmeldung WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals
Inc.) beschrieben werden. Diese Polymere sind dadurch gekennzeichnet,
daß sie
mit einer oder mehreren Gruppen, die Lipase hemmen, substituiert
worden sind. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" umfaßt auch
pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen. Der Ausdruck „Lipaseinhibitor" bezieht sich bevorzugt
auf Orlistat.
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Orlistat
ist eine bekannte Verbindung, die zur Kontrolle oder Vorbeugung
von Fettleibigkeit und Hyperlipidämie verwendbar ist. Siehe US-Patent
Nr. 4,598,089, erteilt am 1. Juli 1986, das auch Verfahren zur Herstellung
von Orlistat offenbart, und US-Patent Nr. 6,004,996, das geeignete
pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart. Weitere geeignete pharmazeutische
Zusammensetzungen werden zum Beispiel in den internationalen Patentanmeldungen
WO 00/09122 und WO 00/09123 beschrieben. Weitere Verfahren zur Herstellung
von Orlistat werden in den europäischen
Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern 185,359,
189,577, 443,449 und 524,495 offenbart.
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Orlistat
wird bevorzugt oral mit 60 bis 720 mg pro Tag, in geteilten Dosen
zwei bis drei Mal pro Tag verabreicht. Bevorzugt werden einem Patienten
180 bis 360 mg, am stärksten
bevorzugt 360 mg pro Tag Lipaseinhibitor verabreicht, bevorzugt
in geteilten Dosen zwei oder, insbesondere drei Mal pro Tag. Der
Patient ist bevorzugt ein fettleibiger oder übergewichtiger Mensch, z. B.
ein Mensch mit einem Bodymaßindex
von 25 oder größer. Im
allgemeinen wird der Lipaseinhibitor bevorzugt während einer fetthaltigen Mahlzeit
verabreicht. Im allgemeinen wird zur Verabreichung eines Lipaseinhibitors
wie oben definiert, die Behandlung bei einem Menschen, mit einer
starken Fettleibigkeitsfamiliengeschichte und der einen Bodymaßindex von
25 oder größer erhalten
hat, vorgenommen.
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Die
Polyole können
unabhängig
voneinander aus der Gruppe, bestehend aus Glycerol, Zuckern, Zuckerderivaten
und Gemischen ausgewählt
werden. Diese Gruppe umfaßt
insbesondere Saccharose, Glycerol und Zuckeralkohole und am stärksten bevorzugt
Glycerol, d. h. am stärksten
bevorzugt werden Glyceridester in den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet.
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Der
Ausdruck „Zuckeralkohole" bezieht sich auf
Verbindungen, die Mono-, Oligo- und Polysaccharide und deren Reduktionsprodukte,
z. B. Mannitol, umfassen.
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Der
Ausdruck „Glyceridester" bezieht sich auf
einen Ester von Glycerol. Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann ein Ester eine bis drei, bevorzugt eine bis drei
C12- bis C20-Fettsäureeinheiten
pro Glyceroleinheit enthalten, oder kann ein Phospholipid sein,
bevorzugt ein Lezithin oder Gemische hiervon. Beispielsweise können die
Glyceridester aus der Gruppe, bestehend aus einem oder mehreren
Triglyceriden, einem oder mehreren Monoglyceriden, einem oder mehreren
Phospholipiden und Gemischen hiervon, ausgewählt werden. Vorzugsweise weisen
die Fettsäureeinheiten
in dem Fettsäureester
der Polyole unabhängig
voneinander zwölf oder
mehr Kohlenstoffatome, bevorzugt zwölf bis zwanzig Kohlenstoffatome
auf. Am stärksten
bevorzugt weisen die Fettsäureeinheiten
in dem Fettsäureester
der Polyole zwölf
bis zwanzig Kohlenstoffatome auf und sind gesättigt.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind geeignete Triglyceride Trilaurin,
Trimyristin, Tripalmitin und Tristearin und Gemische hiervon. Die
am stärksten
bevorzugten Triglyceride sind Trimyristin und Trilaurin.
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Die
Monoglyceride können
aus der Gruppe, bestehend aus Monocaprin, Monolaurin, Monomyristin und
Monopalmitin und Gemischen hiervon, ausgewählt werden.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist das Phospholipid bevorzugt ein Lezithin,
z. B. ein nicht-, teilweise oder vollständig hydriertes Lezithin oder
ein Gemisch hiervon. Der Ausdruck „Lezithin" bezieht sich im Kontext dieser Erfindung
auf Ester, die aus Glycerol, zwei Fettsäuren und einer Phosphorylcholineinheit
gebildet wurden. Ein Lezithin hat die folgende Struktur:
worin R
1-COO-
und R
2-COO- Einheiten sind, die aus Fettsäuren stammen,
wie oben definiert.
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Die
Phospholipide, z. B. Lezithine, können aus der Gruppe, bestehend
aus natürlichem
Lezithin, synthetischem Lezithin, Sojalezithin, Eilezithin, synthetischem
Dipalmitoyllezithin, teilweise oder vollständig hydriertem Lezithin und
Gemischen hiervon ausgewählt
werden.
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Die
Fettsäureester
von Polyolen sind in der Technik bekannt und kommerziell erhältlich.
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Vorzugsweise
liegt der Glyceridester in einer Menge vor, die im Bereich von 0,5
und 90 % des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung variiert.
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Vorteilhafterweise
umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden
Erfindung ferner zumindest einen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff.
Der zusätzliche
Trägerstoff
kann zur Verbesserung der Dispersion und Verteilung im Magen nützlich sein.
Der Trägerstoff
kann aus der Gruppe, bestehend aus Desintegrationsmitteln, Sprudelmittel
und Gemischen hiervon ausgewählt
werden. Weitere Trägerstoffe wie
Kohlenhydrate, Stärke
und/oder ihre Derivate, Maltodextrine, Cellulose, Cellulosederivate,
Zucker, Füllstoffe,
Antioxidationsmittel, anionische und nicht-ionische oberflächenaktive
Mittel wie Natriumdodecylsulfat, Fettsäuresalze, z. B. Na-Stearat,
Polyoxyethylenalkylester, Polyoxyethylenalkylether und Gemische
hiervon können
ebenso zugegeben werden. Beispiele für zusätzliche Trägerstoffe sind Glucose, Lactose,
Sorbitol, Maltodextrin, Talkum, Magnesiumstearat, Mannitol, Natriumbicarbonat,
Crospovidon, Glycofurol, Weinsäure und
Gemische hiervon.
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Die
Erfindung ist mit einem Inhibitor für Lipasen nützlich, ist jedoch insbesondere
für Inhibitoren
von Magen- und Pankreaslipase
und besonders für
die aktive Verbindung Orlistat nützlich.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung liegt der Lipaseinhibitor in einer Menge vor, die von
1 bis 50 %, bevorzugt 5 bis 30 %, des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung
variiert.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung,
wie oben beschrieben:
- a) 1 bis 50 % Lipaseinhibitor,
bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung;
- b) 0,5 bis 90 % zumindest eines Fettsäureesters von Polyolen, bezogen
auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung umfassen; und
die
Zusammensetzung umfaßt
gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Trägerstoff(e).
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Die
Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung können
unter Verwendung herkömmlicher
Dosierungsformen wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)-Kapseln,
harten Gelatinekapslen, Stärkekapseln,
Tabletten, kaubaren Tabletten und Kapseln, Pulvern, Pellets, Granulaten
usw. verabreicht werden.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf ein Verfahren zur
Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen wie oben beschrieben,
wobei das Verfahren das Mischen zumindest eines Lipaseinhibitors
mit zumindest einem Fettsäureester
von Polyolen, im festen oder geschmolzenem Zustand, umfaßt, wobei
der Fettsäureester
von Polyolen einen Schmelzpunkt über
der Körpertemperatur
hat und die Polyole aus der Gruppe, bestehend aus Glycerol, Zuckern,
Zuckerderivaten und Gemischen hiervon, ausgewählt sind.
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Die
Erfindung bezieht sich ebenso auf die Verwendung der Zusammensetzung,
wie oben definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung
und Behandlung von Fettleibigkeit.
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Die
Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele ausführlich veranschaulicht.
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Die
Wirkungen auf die Fettabsonderung von Orlistatformulierungen gemäß den Beispielen
1 bis 10 und von Xenical® als eine Referenz werden
in Tabelle 1 angegeben.
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Beispiele
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Beispiel 1
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10
g geschmolzenes Trimyristin (Dynasan 114, Hüls AG) wurden mit 20 g Orlistat
während
etwa 30 Minuten bei einer Temperatur von 57 bis 63 °C gemischt.
20 g Glucose wurden zu der so erhaltenen Co-Schmelze zugegeben und
bis zur Verfestigung bei Raumtemperatur gemischt. Der so erhaltene
Kuchen wurde eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, mittels
eines Trockenmixers gemahlen und dann durch Siebe mit 1,6 mm gesiebt.
Die resultierenden Teilchen wurden bei 39 °C 4,5 h unter inerter Atmosphäre erhitzt,
mit Trockeneis kryogemahlen und dann mit Lactose gemischt (Lactose
: resultierende Teilchen = 100 : 15 Gew.: Gew.). Das so erhaltene
Gemisch wurde schließlich
zu kaubaren Tabletten mit einem Durchmesser von 16 mm, einem Gewicht
von 1,15 g gepreßt,
wobei jede 60 mg Orlistat, 30 mg Trimyristin, 60 mg Glucose und
1000 mg Lactose enthielt.
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Die
obigen kaubaren Tabletten wurden menschlichen Feiwilligen während eines
Einzelmahlzeittests zugeführt.
Menschliche Patienten nahmen eine Mahlzeit, die aus 130 g Hamburgerfleisch,
10 g Butter und 100 g Pommes frites (fritiert in Erdnußöl) besteht
und insgesamt etwa 35 g Fett enthält, ein. Es wurden Stuhlproben von
Tag 1 (ein Tag vor der Einnahme der Einzelmahlzeit) bis Tag 5 nach
der Testmahlzeit genommen. Die erste und die letzte Stuhlprobe wurden
dazu verwendet, die Hintergrundfettabsonderung einzuschätzen. Die
Stuhlproben wurden gefroren gelagert und für das Gesamtlipid gemäß Bligh
and Dyer (Bligh, E. G., and Dyer, W. J., Can. J. Biochem. Physiol.,
37, (1959), 911) extrahiert. Die Hintergrundabsonderung von Lipiden
wurde abgezogen, um die Menge an Fett zu erhalten, die aufgrund
der Orlistatbehandlung abgesondert wurde. Das abgesonderte Fett
wurde durch Gravimetrie gezählt
und als Prozentsatz des Fettgehalts der Testmahlzeit ausgedrückt.
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Beispiel 2
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100
g Trimyristin (Dynasan 114, Hüls
AG) wurden bei 65 °C
in einem geeigneten Hochschermischgerät geschmolzen. 200 g Orlistat
wurden in das Gefäß gegeben
und durch Mischen vorsichtig geschmolzen (Gemisch = Coschmelze).
Die geschmolzene Phase wurde 2 Minuten gemischt. Unter Rühren wurden
1800 g Maltodextrin DE 21 (Verhältnis
Co-Schmelze : Maltodextrin = 1 : 6 Gew.: Gew.) in zwei Portionen
zugegeben und bis zur Verfestigung bei Raumtemperatur gemischt,
und es wurden fließende
Granulate erhalten. Das Granulat wurde durch Siebe mit 0,85 mm gesiebt.
Separat wurden 4950 g Sorbitol durch Siebe mit 0,85 mm gesiebt und mit
den co-geschmolzenen Granulaten 3 Minuten gemischt. Außerdem wurde
die äußere Phase
(375 g Talkum und 75 g Magnesiumstearat) durch Siebe mit 0,5 mm
handgesiebt und mit dem Granulat 3 Minuten gemischt. Das so erhaltene
Gemisch wurde schließlich
zu kaubaren Tabletten mit einem Durchmesser von 20 mm, einem Gewicht
von 1,5 g gepreßt,
wobei jede 40 mg Orlistat, 20 mg Trimyristin, 360 mg Maltodextrin,
960 mg Sorbitol, 75 mg Talkum und 15 mg Magnesiumstearat enthielt.
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Die
obigen kaubaren Tabletten wurden menschlichen Freiwilligen nach
dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zugeführt.
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Beispiel 3
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1,25
g HPMC (Pharmacoat 603, Shin-Etsu Chemical Co) wurden in 39,5 g
Wasser bei etwa 75 °C
gelöst.
Die Lösung
wurde auf Raumtemperatur (25 °C)
gekühlt
und durch die Zugabe von 5 g Mannitol, 2,5 g Natriumbicarbonat und
1 g Crospovidon wurde eine Dispersion erhalten. 0,75 g Kryosomes
1703H (hydriertes Lezithin, Lipoid AG) wurden in 7,5 g Wasser mit
einem Homogenisator (Polytron) 30 Sekunden dispergiert und dann
mit der obigen Dispersion gemischt. Das erhaltene wässerige
System wurde zur Herstellung einer Emulsion durch das Emulgieren
von 4,5 g eines geschmolzenen öligen
Gemisches, erhalten durch das Coschmelzen von 3,15 g Trimyristin
(Dynasan 114, Hüls
AG) und 6,3 g Orlistat bei 65 °C,
mit einem Polytron für
1,5 Minuten bei 65 °C
verwendet. Diese Emulsion wurde bei –80 °C in einem rotierenden 250 ml-Rundkolben
in einem Trockeneis-Ethanol-Gemisch gefroren und wurde dann lyophilisiert.
Das Lyophilisat wurde dann bei Raumtemperatur gemahlen und 3 g hiervon
wurden gemischt und durch Siebe von 0,5 mm gesiebt. 1,3 g des Gemisches
wurden zu einer kaubaren Tablette mit einem Durchmesser von 16 mm,
einem Gewicht von 1,3 g gepreßt,
wobei jede 60 mg Orlistat, 30 mg Trimyristin, 15 mg Kryrosome, 25
mg HPMC, 20 mg Crospovidon, 100 mg Mannitol, 50 mg Natriumbicarbonat
und 1000 mg Lactose enthielt.
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Die
obigen kaubaren Tabletten wurden menschlichen Freiwilligen nach
dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zugeführt.
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Beispiel 4
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30
g Orlistat und 15 g Trimyristin (Dynasan 114, Hüls AG) wurden durch Siebe mit
0,9 mm ausgestrichen und 10 Minuten gemischt. Das Gemisch wurde
wieder durch Siebe mit 0,9 mm gesiebt und 10 Minuten gemischt. Das
so erhaltene Gemisch wurde (in Portionen) 0,5 Minuten in einem Trockenmischer
durch die Zugabe einer Dreifachmenge an Trockeneis grob gemahlen.
Dieses kalte Gemisch wurde dann mit einer Löffelmühle kryogemahlen, um feine
Teilchen zu erhalten. Die resultierenden Teilchen wurden während 15
Minuten unter hohem Vakuum getrocknet und dann mit 2/3 Gew.-teilen
Glucose gemischt. 15 g dieses Trockengemisches wurden mit 100 g
Lactose 10 Minuten gemischt und dann durch Siebe mit 0,5 mm gesiebt.
Die so erhaltenen mischgemahlenen Granulate wurden schließlich zu
kaubaren Tabletten mit einem Durchmesser von 16 mm, einem Gewicht
von 1,15 g gepreßt,
wobei jede 60 mg Orlistat, 30 mg Trimyristin, 60 mg Glucose und
1000 mg Lactose enthielt.
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Die
obigen kaubaren Tabletten wurden menschlichen Freiwilligen nach
dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zugeführt.
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Beispiel 5
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1,2
g Orlistat und 1,8 g Glucose wurden durch Siebe mit 0,9 mm gesiebt
und 2 Minuten gemischt. Danach wurden 4,0 g Kryosome 1702 (Sojalezithin
: Saccharose = 1 : 2 Gew.: Gew.; Lipoid AG) ebenso durch Siebe mit
0,9 mm gesiebt und mit dem ersten Gemisch 2 Minuten gemischt. Das
vereinigte Gemisch wurde dann mit einer Luftstrahlmühle unter
Verwendung von Trockeneis zur Kühlung
kryogemahlen. Die resultierenden Teilchen wurden 15 Minuten unter
hohem Vakuum getrocknet. 3,5 g der trockenen Teilchen wurden mit
10 g Lactose 15 Minuten gemischt. Das so erhaltene Pulvergemisch
wurde schließlich
zu kaubaren Tabletten mit einem Durchmesser von 16 mm, einem Gewicht
von 1,35 g gepreßt,
wobei jede 60 mg Orlistat, 90 mg Glucose, 200 mg Kryosome und 1000
mg Lactose enthielt.
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Die
obigen kaubaren Tabletten wurden menschlichen Freiwilligen nach
dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zugeführt.
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Beispiel 6
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4,24
g Sojalezithin und 4,24 g Orlistat wurden nacheinander in 31,52
g Glycofurol 75 (Roche) gelöst. Leere
harte Gelatinekapseln wurden mit einer 25%igen Gelatinelösung in
Wasser versiegelt und konnten trocknen. Die versiegelten harten
Gelatinekapseln wurden gestanzt und nacheinander mit 565 mg der
Orlistat/Lezithin/Glycofurol-Lösung gefüllt. Die
Löcher
wurden mit der obigen Gelatinelösung
verschlossen und die verschlossenen Kapseln konnten zumindest 15
Minuten trocknen. Jede Kapsel enthielt 60 mg Orlistat, 60 mg Sojalezithin
und 445 mg Glycofurol.
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Die
auf diese Weise hergestellten Kapseln wurden menschlichen Freiwilligen
nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zugeführt.
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Beispiel 7
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10
g geschmolzenes Trimyristin (Dynasan 114, Hüls AG) wurden mit 20 g Orlistat
während
etwa 30 Minuten bei einer Temperatur von 57 bis 63 °C gemischt.
20 g Glucose wurden zu der so erhaltenen Co-Schmelze zugegeben und
bis zur Verfestigung bei Raumtemperatur gemischt, mittels eines
Trockenmischers gemahlen und dann durch Siebe mit 1,6 mm gesiebt.
48 g der resultierenden Teilchen wurden bei 39 °C in einem geschlossenen Glasgefäß unter
inerter Atmosphäre
4,5 h gehalten, mit Trockeneis auf einer Löffelmühle kryogemahlen. 15 g der
resultierenden Teilchen wurden anschließend mit 10 g Kryosome 1702
(Lipoid AG) und 100 g Lactose 30 Minuten gemischt. Das Gemisch wurde
durch Siebe mit 0,5 mm gesiebt und zu kaubaren Tabletten mit einem
Durchmesser von 16 mm, einem Gewicht von 1,25 g gepreßt, wobei
jede 60 mg Orlistat, 30 mg Trimyristin, 60 mg Glucose, 100 mg Kryosome
und 1000 mg Lactose enthielt.
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Die
obigen kaubaren Tabletten wurden menschlichen Freiwilligen nach
dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zugeführt.
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Beispiel 8
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0,75
g eines co-geschmolzenen und kryogemahlenen Materials (Orlistat-Trimyristin-Glucose
2 : 1 : 2) aus Beispiel 7 und 0,5 g Kryosome 1702 wurden durch Siebe
mit 0,5 mm gesiebt und 10 Minuten gemischt. 3,0 g Natriumbicarbonat
und 1,5 g Weinsäure
wurden bei Raumtemperatur in einer Laborschaufelmühle gemahlen,
durch Siebe mit 0,5 mm gesiebt und 10 Minuten gemischt. 2,7 g dieses
sprudelnden Gemisches wurden zu dem ersten Gemisch zugegeben und
wieder für
10 Minuten gemischt. 0,395 g dieses Gemisches wurden in HPMC-Kapseln
mit einer Größe 0, die
30 mg Orlistat, 15 mg Trimyristin, 30 mg Glucose, 50 mg Kryosome,
180 mg Natriumbicarbonat und 90 mg Weinsäure enthielten, gefüllt.
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Die
obigen Kapseln wurden menschlichen Freiwilligen nach dem in Beispiel
1 beschriebenen Verfahren zugeführt.
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Beispiel 9
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20
g Orlistat und 10 g Trilaurin (Dynasan 112, Hüls AG) wurden durch Siebe mit
0,5 mm gesiebt und gemischt. Dieses Gemisch wurde in einer Löffelmühle zusammen
mit Trockeneis kryogemahlen und dann unter Vakuum 15 Minuten getrocknet.
10 g dieses Gemisches wurden mit 15 g Glucose vermischt. 3 g dieser
Mischung und 2 g Kryosomes 1702 (Lipoid AG) wurden zusammen mit
Trockeneis in einer Laborschaufelmühle kryogemahlen und über Nacht
in einem Exsikkator unter Vakuum getrocknet. 1,25 g des resultierenden
Pulvers wurden zu kaubaren Tabletten mit einem Durchmesser von 16
mm und einem Gewicht von 1,25 g gepreßt, wobei jede 60 mg Orlistat,
30 mg Trilaurin, 60 mg Glucose, 100 mg Kryosome und 1000 mg Lactose
enthielt.
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Die
obigen kaubaren Tabletten wurden menschlichen Freiwilligen nach
dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zugeführt.
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Beispiel 10
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16
g Monolaurin (Rylo MG12, Danisco Ingredient AG) und 4 g Monocaprin-Emulgator
TS-PH003 (Danisco Ingredient AG) wurden bei etwa 70 °C cogeschmolzen,
auf Raumtemperatur (25 °C)
abgekühlt
und dadurch vollständig
verfestigt. Nach einem Tag wurde der Film mit einem Spatel von der
Wand gekratzt, in einem Trockenmischer bei geringer Temperatur durch
die Zugabe von Trockeneis (drei Mal das Volumen des gemahlen Materials)
für etwa
eine halbe Minute portionsweise grob gemahlen, und dann in einer
Löffelmühle fein
kryogemahlen und 15 Minuten vakuumgetrocknet. 15 g dieses Gemisches
und 15 g Orlistat wurden vermischt. 50 g Trockeneis wurden zugegeben
und das Gemisch wurde portionsweise, jede eine halbe Minute, grob
gemahlen. Nach Vakuumtrocknen wurde das resultierende Pulver mit
Sieben von 0,9 mm gesiebt und in einer Löffelmühle fein kryogemahlen, um ein
feines Orlistat-Monocaprin-Monolaurin
(50-10-40)-Pulvergemisch herzustellen. 2,4 g eines co-gemahlenen
Gemisches aus 2,16 g Weinsäure
und 4,56 g Natriumbicarbonat wurden zu 5,6 g des obigen Pulvergemisches
und 2 g wasserfreier Lactose zugegeben, 5 Minuten gemischt und durch Siebe
mit 0,5 mm gesiebt und wieder gemischt. 500 mg des resultierenden
Pulvers wurden in harte Gelatinekapseln, die 60 mg Orlistat, 48
mg Monolaurin, 12 mg Monocaprin, 100 mg Lactose, 190 mg Natriumbicarbonat und
90 mg Weinsäure
enthielten, gefüllt.
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Die
obigen Kapseln wurden menschlichen Freiwilligen nach dem in Beispiel
1 beschriebenen Verfahren zugeführt.
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Tabelle
1: In vivo – Ergebgnisse
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Wie
in Tabelle 1 gezeigt, ist die Effizienz und/oder die Wirksamkeit
der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung viel höher
als die herkömmlicher
Formulierungen. Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung, die gerade
die Hälfte
oder sogar ein Viertel des Lipaseinhibitors der bekannten Zusammensetzung
enthalten, sind dem ähnlich
oder sogar noch effizienter und/oder wirksamer. Für den Lipaseinhibierungsgrad
ist es nunmehr möglich
die Menge an aktiver Verbindung in der Zusammensetzung stark zu
verringern, wodurch unerwünschte
Nebenwirkungen minimiert werden.
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Tabelle
1 zeigt auch die Anzahl an Stuhlproben, die freies Öl enthalten
für jede
der obigen Zusammensetzungen. Die Stuhlproben, die nach der Einnahme
der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung erhalten wurden, zeigen eine gelegentliche Trennung von Öl aus der
Hauptstuhlmasse oder überhaupt keine
Trennung. Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung
ermöglichen
es daher, das anale Austreten von Öl, das eine der unerwünschtesten
Nebenwirkungen bei den Zusammensetzungen des Standes der Technik
ist, zu minimieren oder vollständig
zu unterdrücken.
