CZ301844B6 - Tuhý lipidový farmaceutický prípravek, zpusob jeho výroby a použití - Google Patents
Tuhý lipidový farmaceutický prípravek, zpusob jeho výroby a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301844B6 CZ301844B6 CZ20021277A CZ20021277A CZ301844B6 CZ 301844 B6 CZ301844 B6 CZ 301844B6 CZ 20021277 A CZ20021277 A CZ 20021277A CZ 20021277 A CZ20021277 A CZ 20021277A CZ 301844 B6 CZ301844 B6 CZ 301844B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fatty acid
- mixtures
- preparation according
- pharmaceutical composition
- pharmaceutical preparation
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 79
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims abstract description 39
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims abstract description 36
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 28
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 10
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229960001947 tripalmitin Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N trimyristin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 claims description 27
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 15
- 229940113164 trimyristin Drugs 0.000 claims description 15
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 14
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 13
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N trilaurin Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 10
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 9
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 14
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims 2
- KILNVBDSWZSGLL-UHFFFAOYSA-O 2-[2,3-di(hexadecanoyloxy)propoxy-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 15
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 13
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N Lipstatin Natural products CCCCCCC1C(CC(CC=CCC=CCCCCC)C(=O)OC(CC(C)C)NC=O)OC1=O SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N lipstatin Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](C\C=C/C\C=C/CCCCC)OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)OC1=O OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031416 Gastric triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 3
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 3
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 108010091264 gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229940002552 xenical Drugs 0.000 description 2
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- NJNWCIAPVGRBHO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl-dimethyl-[(oxo-$l^{5}-phosphanylidyne)methyl]azanium Chemical group OCC[N+](C)(C)C#P=O NJNWCIAPVGRBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 101001064310 Rattus norvegicus Gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 238000003181 co-melting Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000000892 gravimetry Methods 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Tuhý lipidový farmaceutický prípravek obsahující alespon jeden inhibitor lipáz a alespon jeden ester mastné kyseliny s polyoly, v nemž ester mastné kyseliny má teplotu tání vyšší než je 37 .degree.C, a polyoly jsou vybrány ze skupiny, kterou tvorí sacharidy, sacharidové deriváty a jejich smesi, pricemž prípravkem není oplatka sestávající z 5 g chitosanu, 5 g maltodextrinu, 120 mg orlistatu a 2 g tripalmitinu. Tento prípravek se pripravuje smícháním jednotlivých složek a používá se pro regulaci nebo prevenci obezity.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká tuhého lipidového farmaceutického přípravku obsahujícího alespoň jeden inhibitor lipáz, způsobu jeho výroby a použití.
ío Dosavadní stav techniky
Příklady inhibitorů lipázy jsou lipstatín a orlistat. Druhý z uvedených inhibitorů je také znám jak tetrahydrolipstatin nebo THL a pochází z přírodního produktu vylučovaného Streptomyces toxytricint. Bylo zjištěno, že tato skupina sloučenin projevuje in vitro stejně jako in vivo aktivitu proti různým lipázám, jako je například lingvální lipáza, pankreatická lipáza, gastrická lipáza, a karboxy lesterlipáza. Je popisováno jejich použití pro kontrolu nebo prevenci obezity a hyperlipidémie, například v patentu Spojených Států US 4 598 089.
Orlistat je současně podáván v dávkách 120 mg na jídlo a dávkování je nezávislé na tělesné ío hmotnosti humánního pacienta. Orlistat působí lokálně v gastrointestinálním (GI) traktu a brání lipáze štěpit triglyceridy a následně inhibuje vytváření absorbovatelných lipidových degradačních produktů. Z tohoto důvodu není vyžadována systémová dostupnost inhibitorů lipázy a spíše je výhodná lokální přítomnost v gastrointestinálním traktu.
Současně podávané přípravky inhibitorů lipázy inhibují kolem 30 % absorpce tuku po konzumaci smíšených jídel, zvýšení koncentrace inhibitorů lipázy ve farmaceutickém přípravku nezvýší jeho klinickou účinnost a/nebo schopnost, přičemž se zvyšuje intenzita lokálních vedlejších účinků.
Únik oleje řití (olejové Špinění) je nežádoucí účinek, který je občas pozorován u pacientů léče30 ných inhibitory lipázy, Tento jev odráží fyzikální separaci určitého tekutého neabsorbovaného tuku z potravy z jednoho celku pevných látek ve spodní Části tlustého střeva.
Úkolem předloženého vynálezu, je proto poskytnout takové přípravky inhibitoru lipáz, které jsou schopné zlepšit klinickou účinnost a/nebo schopnost inhibitoru samotného, a minimalizovat nebo potlačovat výše uvedené nevýhody.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je tuhý lipidový farmaceutický přípravek obsahující alespoň jeden inhibitor lipáz a přinejmenším jeden ester mastné kyseliny s polyoly, jehož podstata spočívá v tom, že ester mastné kyseliny má teplotu tání vyšší než je tělesná teplota, tj. > 37 °C, a polyoly jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří glycerol, sacharidy, sacharidové deriváty a jejich směsi, přičemž přípravkem není oplatka rozpadající se v ústech, sestávající z 5 g chitosanu, 5 g maltodextrinu,
1 20 mg orlistatu a 2 g tripalmitinu.
Překvapivě bylo zjištěno, že podávání inhibitoru lipázy v přípravku obsahujícím alespoň jeden z výše uveden uvedených esterů mastných kyselin zřetelně zlepší účinnost a schopnost inhibitoru lipázy samotného. Kromě toho je redukována variabilita mezi pacienty v účinnosti a/nebo schop50 nosti, stejně jako frekvence a intenzita vedlejších účinků.
Bylo zjištěno, že farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu projevují velmi výhodné účinky při aplikaci perorálně během konzumace jídel u lidí. Překvapivě byla pozorována zvýšená účinnost a schopnost ve srovnání s už známými přípravky. To bylo neočekávané, protože
-1 CZ 301844 B6 přípravky podle vynálezu jsou pevné a měly by proto být v olejových částicích potravy v žaludku špatně dispergovatelné.
Kromě toho přípravky podle předkládaného vynálezu redukují nepříjemné vedlejší účinky v jed5 noduchém potravinovém testu ve srovnání s již známými přípravky, navzdory většímu množství tuku, který zůstane neabsorbován. Během jednoduchých potravinových studií s humánními pacienty bylo pozorováno, že stolice získaná po příjmu přípravků podle předkládaného vynálezu vykazuje menší separaci oleje od podstatné masy stolice ve srovnání s obvyklými formulacemi. To bylo neočekávané, neboť v sebrané stolici bylo přítomno stejné nebo vyšší množství tuku.
Podle předkládaného vynálezu se termíny „inhibitor lipáz“ a „inhibitor lipázy“ týkají sloučenin, které jsou schopné inhibovat účinek lipáz, například gastrické a pankreatické lipázy. Například orlistat a lipstatin, jak bylo popsáno v patentu Spojených Států US 4 598 089, jsou silné inhibitory lipáz. Lipstatin je přírodní produkt mikrobiálního původu a orlistat je výsledek hydrogenace lipstatinu. Další inhibitory lipázy zahrnují skupinu sloučenin obecné nazývanou panklicíny, analogy orlístatu (Mutoh et al., 1994). Termín „inhibitor lipázy“ se také týká inhibitorů lipázy vázaných k polymeru, například popisované v mezinárodní patentové přihlášce WO99/34 786 (Geltex Pharmaceuticals lne.). Tyto polymery jsou charakterizovány substitucí jednou nebo více skupinami, které inhibují lipázy. Termín „inhibitor lipázy“ také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. Termín „inhibitor lipázy“ se výhodně týká orlístatu.
Orlistat je známá sloučenina použitelná pro kontrolu nebo prevenci obezity a hyperlipidémie. Viz patent Spojených Států US 4 598 089, vydaný 1. července, 1986, který také popisuje způsoby výroby orlístatu a patent Spojených Států US 6 004 996, který popisuje příslušné farmaceutické přípravky. Další vhodné farmaceutické přípravky jsou popisovány například v mezinárodních patentových přihláškách WO 00/09 122 a WO 00/09 123. Další způsoby výroby orlístatu byly popsány v evropských patentových přihláškách 185 359, 189 577,443 449 a 524 495.
Orlistat je výhodně perorálně podáván v dávce od 60 do 720 mg na den v rozdělených dávkách dvakrát až třikrát denně. Výhodně je pacientovi podáváno od 180 do 360 mg, Nejvýhodněji 360 mg na den inhibitoru lipázy, výhodně v rozdělených dávkách dvakrát nebo obzvláště třikrát za den. Pacient je obézní osoba nebo osobě s nadváhou, tj. osoba s indexem tělesné hmotnosti 25 nebo vyšším. Obecně je výhodné, že inhibitor lipázy je podáván během příjmu potravy obsahující tuk. Všeobecně, pro podávání inhibitoru lipázy, jak byl definován výše, je výhodné, že léčba je podávána osobě, která má rodinnou anamnézu výrazné obezity a dosáhla index tělesné hmotnosti 25 nebo vyšší.
V souladu s tím se předkládaný vynález týká přípravku obsahujícího alespoň jeden inhibitor lipáz a alespoň jeden ester mastné kyseliny s polyoly, charakterizovaný tím, že ester mastné kyseliny má teplotu tání vyšší než je tělesná teplota a polyoly jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří glycerol, sacharidy, sacharidové deriváty ajejich směsi.
Polyoly mohou být vybrány navzájem nezávisle ze skupiny, kterou tvoří glycerol, sacharidy, sacharidové deriváty a směsi, Tato skupina zahrnuje zejména sacharózu, glycerol a cukerné alko45 holý, a nejvýhodněji glycerol, tj. v přípravcích podle předkládaného vynálezu jsou použity nejvýhodněji glyceridové estery.
Termín „cukerné alkoholy“ se týká sloučenin obsahujících mono-, oligo- a polysacharidy a jejich redukční produkty, např. mannitol.
Termín „glyceridový ester“ se týká esterů glycerolu. Podle předkládaného vynálezu může ester obsahovat jednu až tri, výhodně jednu nebo tři, skupiny 02 až C20 mastné kyseliny (kyselin) na jednu skupinu glycerolu, nebo to může být fosfolipid, výhodně lecitin nebo jejich směsi. Například glyceridové estery mohou být vybrány ze skupiny, kterou tvoří jeden nebo více tri glyceridů, jeden nebo více monoglyceridů, jeden nebo více fosfolipidů a jejich směsi. Výhodně skupiny
-2VZ. JUlOtl DU mastných kyselin v esterech mastných kyselin $ polyoly mají, na sobě nezávisle, dvanáct nebo více atomů uhlíku, výhodně dvanáct až dvacet atomů uhlíku. Nej výhodněji skupiny mastných kyselin v esterech mastných kyselin s polyoly mají dvanáct až dvacet atomů uhlíku a jsou nasycené.
Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu jsou vhodné triglyceridy např. trilaurin, trimyristin, tripalmitin a tristearin a jejich směsi. Nejvýhodnější triglyceridy jsou trimyristin a trilaurin.
Monoglyceridy mohou být vybrány ze skupiny, kterou tvoří monokaprin, monolaurin, monomyrístin a monopalmitin a jejich směsi.
Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu je fosfolipid výhodně lecitin, např. nehydrogenovaný, částečně nebo úplně hydrogenovaný lecitin a jeho směsi. Termín „lecitin** se v kontextu tohoto vynálezu týká esterů tvořených glycerolem, dvěmi mastnými kyselinami a fosforylcholinovou skupinou, Lecitin má následující strukturu:
kde Rl-COO- a R2-COO-jsou skupiny pocházející z mastných kyselin, jak bylo definováno výše.
Fosfolipidy, např. lecitiny, mohou být vybrány ze skupiny, kterou tvoří přírodní lecitin, syntetický lecitin, sojový lecitin, vaječný lecitin, syntetický dipalmitoyllectin, částečně nebo úplně hyd25 rogenovaný lecitin a jejich směsi.
Estery mastných kyselin s polyoly jsou v oboru známy ajsou komerčně dostupné.
Výhodně je glyceridový ester přítomný v množství kolísajícím mezi 0,5 a 90 % celkové hmot30 nosti přípravku.
Výhodně farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu dále zahrnují alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient. Další excipient může být použitelný pro zvýšení disperze a distribuce v žaludku. Excipient může být vybrán ze skupiny, kterou tvoří rozvolňo vadla, effer35 vescentní činidla a jejich směsi. Mohou také být přidány další excipienty, jako jsou například sacharidy, škrob a/nebo jejich deriváty, maltodextriny, celulóza, celulózové deriváty, sacharidy, plnídla, antioxidanty, aníontové a neiontové surfaktanty, jako například dodecylsulfát sodný, soli mastných kyselin, např. stearát sodný, poly(oxyethylen)alkylestery, poly(oxyethylen)alkylethery a jejich směsi. Příklady dalších excipientů jsou glukózy, laktóza, sorbitol, maltodextrin, talek, stearát hořečnatý, mannitol, hydrogenuhličitan sodný, krospovidon, glykofurol, kyselina vinná a jejích směsi.
Vynález je použitelný s kterýmkoliv inhibitorem lipázy, ale obzvláště je použitelná pro inhibitory gastrické a pankreatické lipázy a zejména pro účinnou sloučeninu orlistat.
Podle předkládaného vynálezu je inhibitor lipázy přítomný v množství kolísajícím od 1 do 50 %, výhodně od 5 do 30 %, celkové hmotnosti přípravku.
-3CZ 301844 B6
Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu může farmaceutický přípravek tak, jak byl popsán výše, zahrnovat:
A) 1 až 50 % celkové hmotnosti přípravku je inhibitor lipázy,
B) 0,5 až 90 % celkové hmotnosti přípravku je alespoň jeden ester mastné kyseliny s polyoly, a volitelně přípravek obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientú.
Přípravky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány $ použitím obvyklých lékových io forem, jako jsou například: tobolky z hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC), tvrdé želatinové tobolky, škrobové tobolky, tablety, žvýkací tablety a tobolky, prášky, pelety, granule, apod.
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy farmaceutických přípravků, jak jsou popsány výše, tento způsob zahrnuje smíchání alespoň jednoho inhibitoru lipázy s přinejmenším jedním esterem mastné kyseliny s polyoly, v pevném nebo roztaveném stavu, přičemž ester mastné kyseliny s polyoly má teplotu tání vyšší než je tělesná teplota a polyoly jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří glycerol, sacharidy, sacharidové deriváty ajejich směsi.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je poskytnout způsob řízení nebo prevence obezity zahrnující podávání farmaceutického přípravku, jak byl popsán výše, pacientovi.
Vynález se také týká použití přípravku, jak byl definován výše, pro přípravu léku pro prevenci a léčbu obezity.
Vynález nyní bude detailně popsán následujícími příklady.
Účinnost formulací orlistatu na vylučování tuku podle příkladů l až 10 a Xenicalu® jako referenčního přípravku jsou uvedeny v tabulce 1.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 g roztaveného trimyristinu (Dynasan 114, Híils AG) bylo smícháno s 20 g orlistatu během přibližně 30 minut při teplotě 57 až 63 °C. K takto získané společné tavenině bylo přidáno 20 g glukózy a mícháno do ztuhnutí při teplotě místnosti. Takto získaný koláč byl nechán jednu hodinu při teplotě místnosti, namlet na suchém mixéru a následně proset pres síta s „mesh“ 1,6 mm (velikost ok 1,6 mm). Výsledné částice byly zahřívány ve 39 °C po dobu 4,5 hodiny v inertní atmosféře, kryoskopicky namlety se suchým ledem a následně smíchány s laktózou (laktóza: výsledné částice = 100: 15 hmotnost/hmotnost). Takto získaná směs byla nakonec stlačena do žvýkacích tablet majících průměr 16 mm, hmotnost 1,15 g a obsahující 60 mg orlistatu, 30 mg trimyristinu, 60 mg glukózy a 1000 mg laktózy.
Výše uvedené žvýkací tablety byly podány dobrovolníkům během testu s jedním jídlem. Pacienti konzumovali jídlo, které tvořilo 130 g masového hamburgeru, 10 g másla a 100 g hranolků (smažených v arašídovém oleji) a obsahovalo celkem přibližně 35 g tuku. Stolice byly sbírány ode dne -1 (den před požitím jídla) až do dne 5 po testovacím jídle. První a poslední stolice byly použity pro zhodnocení základního vylučování tuku. Stolíce byly zmraženy a celkové lipidy byly extrahovány podle autorů Bligh a Dyer (Bligh, E. G., a Dyer, W. J., Can. J. Biochem. Physiol., 37, (1959), 911). Základní vylučování lipidů bylo substrahováno, čímž se získalo množství tuku vyloučeného díky léčbě orlistatem. Vylučovaný tuk byl kvantifikován gravimetrií a vyjádřen jako procento obsahu tuku testovacího jídla.
-4VZ. JVlOtt DU
Příklad 2
100 g trimyristinu (Dynasan 114, Hiils AG) bylo roztaveno v 65 °C ve vhodné vysoké nádobě nožového mixéru. 200 g orlistatu bylo dáno do nádoby a roztaveno jemným mícháním (směs = společná tavenina). Roztavená fáze byla míchána po dobu 2 minut. Za míchání bylo ve dvou dávkách přidáno 1800 g maltodextrinu DE 21 (poměr společná tavenina:maltodextrin = 1:6 hmotnost/hmotnost) a mícháno do ztuhnutí při teplotě místnosti a byl získán sypký granulát. Granulát byl prosíván síty o velikosti ok 0,85 mm. 4950 g sorbitolu bylo nezávisle prosíváno síty o velikosti ok 0,85 mm a míchání se společně roztaveným granulátem po dobu 3 minut. Dále byla vnější fáze (375 g talku a 75 g stearátu horečnatého) ručně prosívaná síty o velikosti ok 0,5 mm a míchána s granulátem po dobu 3 minut. Takto získaná směs byla nakonec stlačena do žvýkacích tablet majících průměr 20 mm, hmotnost 1,5 g a obsahujících 40 mg orlistatu, 20 mg trimyristinu, 360 mg maltodextrinu, 960 mg sorbitolu, 75 mg talku a 15 mg stearátu hořečnatého.
Výše uvedené žvýkací tablety byly podány dobrovolníkům stejně jak bylo popisováno v příkladu 1.
Příklad 3
1,25 g HPMC (Phanmacoat 603, Shin-Etsu Chemical Co) bylo rozpuštěno ve 39,5 g vody v přibližně 75 °C. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti (25 °C) a byla získána disperze přidáním 5 g mannitolu, 2,5 g hydrouhličitanu sodného a 1 g krospovidonu. 0,75 g Kryosomu 1703H (hydrogenovaný lecitin, Lipoid AG) bylo dispergováno v 7,5 g vody homogenizátorem (Polytron) po dobu 30 sekund a postupně smícháno s výše uvedenou disperzí. Získaný vodný systém byl použit pro vznik emulzi emulgací Polytronem po dobu 1,5 minut v 65 °C, 4,5 g roztavené olejnaté směsi získané společným roztavením 3,15 g trimyristinu (Dynasan 114, Hiils AG) a 6,3 g orlistatu v 65 °C. Tato emulze byla zmražena v -80 °C v rotující kulaté baňce o objemu 250 ml ve směsi suchého ledu a ethanolu, a pak byla lyofilizována. Lyofilizát pak byl mlet při teplotě místnosti a 3 g byly smíchány a prosívány síty o velikosti ok 0,5 mm. 1,3 g směsi bylo stlačeno za vzniku žvýkací tablety mající průměr 16 mm průměr, hmotnost 1,3 g a obsahující 60 mg orlistatu, 30 mg trimyristinu, 15 mg Kryosomu, 25 mg HPMC, 20 mg krospovidonu, 100 mg mannitolu, 50 mg hydrouhličitanu sodného a 1000 mg laktózy.
Výše uvedené žvýkací tablety byly podány humánním dobrovolníkům způsobem popsaným v příkladu 1.
Příklad 4 g orlistatu a 15 g trimyristinu (Dynasan 114, Hiils AG) bylo proséváno síty o velikosti ok 0,9 mm a mícháno po dobu 10 minut. Směs byla znovu prosívána síty o velikosti ok 0,9 mm a míchána po dobu 10 minut Takto získaná směs byla hrubě mleta (v porcích) po dobu 0,5 minut v suchém mixéru přidáním trojnásobného množství suchého ledu. Tato chladná směs pak byla kryoskopicky namleta kolíkovým mlýnkem za vzniku jemných částic. Výsledné částice byly usušeny během 15 minut ve vysokém vakuu a následovně mícháno s 2/3 (hmotnost/hmotnost) dílem glukózy, 15 g této suché směsi bylo mícháno se lOOg laktózy po dobu 10 minut, a pak prosíváno síty o velikosti ok 0,5 mm. Takto získaný smíchaný namletý granulát byl nakonec stlačen do žvýkacích tablet majících průměr 16 min, hmotnost 1,15 g a obsahující 60 mg orlistatu, 30 mg trimyristinu, 60 mg glukózy a 1000 mg laktózy.
Výše uvedené žvýkací tablety byly podány humánním dobrovolníkům způsobem popsaným v příkladu 1.
-5CZ 301844 B6
Příklad 5
1,2 g orlistatu a 1,8 g glukózy bylo prosíváno síty o velikosti ok 0,9 mm a mícháno po dobu 2 minut. Poté byly 4,0 g Kryosomu 1702 (sojový lecitin: sacharóza = 1:2 hmotnost/hmotnost,
Lipoid AG) také prosíváno síty o velikosti ok 0,9 mm a mícháno s první směsí po dobu 2 minut. Spojená směs pak byla kryoskopicky namleta proudovým vzduchovým mlýnem s použitím suchého ledu pro chlazení. Výsledné částice byly sušeny po dobu 15 minut ve vysokém vakuu. 3,5 g sušených částic bylo mícháno s 10 g laktózy po dobu 15 minut. Takto získaná prášková směs byla nakonec stlačena do žvýkacích tablet majících průměr 16 mm, hmotnost 1,35 g a io obsahující 60 mg orlistatu, 90 mg glukózy, 200 mg Kryosomu a 1000 mg laktózy.
Výše uvedené žvýkací tablety byly podány humánním dobrovolníkům způsobem popsaným v příkladu 1.
Příklad 6
4,24 g sojového lecitinu a 4,24g orlistatu bylo postupně rozpuštěno v 31,52 g glykofurolu 75 (Roche). Prázdné tvrdé želatinové tobolky byly uzavřeny 25 % želatinovým roztokem ve vodě a byly ponechány až uschly. Uzavřené tvrdé želatinové tobolky byly propíchnuty a následně plněny roztokem 565 mg orlistat/lecitin/glykofurol. Díry byly zavřeny výše uvedeným želatinovým roztokem a uzavřené tobolky byly ponechány až uschly za dobu alespoň 15 minut. Každá tobolka obsahovala 60 mg orlistatu, 60 mg sojového lecitinu a 445 mg glykofurolu.
Tobolky připravené tímto způsobem byly podány humánním dobrovolníkům způsobem popsaným v příkladu 1.
Příklad 7 g roztaveného trimyristinu (Dynasa 114, Hills AG) bylo mícháno s 20 g orlistatu během přibližně 30 minut při teplotě 57 až 63 °C. K takto získané společné tavenině bylo přidáno 20 g glukózy a míchání do ztuhnutí při teplotě místnosti, namleto na suchém mixéru a následně proseto přes síta o velikosti ok 1,6 mm. 48 g výsledných částic bylo drženo ve 39 °C v uzavřené lahvičce v inertní atmosféře po dobu 4,5 hodiny, kryoskopicky namleto se suchým ledem na kolíkovém mlýnku. 15 g výsledných částic bylo postupně mícháno s 10 g Kryosomu 1702 (Lipoid AG) a 100 g laktózy po dobu 30 minut. Směs byla prosívána síty o velikosti ok 0,5 mm a stlačena do žvýkacích tablet majících průměr 16 mm, hmotnost 1,25 g a obsahující 60 mg orlistatu, 30 mg trimyristinu, 60 mg glukózy, 100 mg Kryosomu a 1000 mg laktózy.
Výše uvedené žvýkací tablety byly podány humánním dobrovolníkům způsobem popsaným v příkladu 1.
Příklad 8
0,75 g společně roztaveného a kryoskopicky namletého materiálu (orlistat-trimyrístin-glukóza 2:1:2) z příkladu 7 a 0,5 g Kryosomu 1702 bylo prosíváno síty o velikosti ok 0,5 mm a mícháno po dobu 10 minut. 3,0 g hydrouhličitanu sodného a 1,5 g kyseliny vinné bylo namleto pri teplotě místnosti v laboratorním lopatkovém mlýnku, prosíváno síty o velikosti ok 0,5 mm a mícháno po dobu 10 minut. 2,7 g této šumivé směsi bylo přidáno k první směsi a mícháno znovu po dobu 10 minut. 0,395 g této směsi bylo plněno do HPMC tobolek velikosti 0, obsahujícím 30 mg orlistatu, 15 mg trimyristinu, 30 mg glukózy, 50 mg Kryosomu, 180 mg hydrouhličitanu sodného a 90 mg kyseliny vinné.
Výše uvedené tobolky byly podány humánním dobrovolníkům způsobem popsaným v příkladu 1.
-6Příklad 9 g orlistatu a 10 g trilaurinu (Dynasan 112, Hiils AG) bylo prosíváno síty o velikosti ok 0,5 m a mícháno. Tato směs byla kryoskopicky namleta v kolíkovém mlýnku spolu se suchým ledem a následně sušena ve vakuu po dobu 15 minut. 10 g této směsi bylo smícháno s 15 g glukózy. 3 g této směsi a 2 g Kryosomu 1702 (Lipoid AG) bylo kryoskopicky namleto spolu se suchým ledem v laboratorním lopatkovém mlýnku a sušeno přes noc v desikátoru ve vakuu. 1,25 g výsledného prášku bylo stlačeno do žvýkacích tablet majících průměr 16 mm, hmotnost 1,26 g a obsahujících io 60 mg orlistatu, 30 mg trilaurinu, 60 mg glukózy, 100 mg Kryosomu a 1000 mg laktózy.
Výše uvedené žvýkací tablety byly podány humánním dobrovolníkům způsobem popsaným v příkladu 1.
Příklad 10 g monolaurinu (Rylo MG 12, Danisco Ingredient AG) a 4 g emulgátoru monokaprinu TSPH003 (Danisco Ingredient AG) bylo společně roztaveno v přibližně 70 °C, ochlazeno na teplotu místnosti (25 °C), a proto kompletně ztuženo. Po jednom dni byl film seškrábán stěrkou ze stěny, po částech hrubě namlet v suchém mixéru při nízké teplotě přidáním suchého ledu (trojnásobný objem namletého materiálu) po dobu přibližně půl minuty, a pak jemně kryoskopicky namlet v kolíkovém mlýnku a sušen ve vakuu po dobu 15 minut, 15 g této směsi a 15 g orlistatu bylo smícháno, Bylo přidáno 50 g suchého ledu a směs byla po dávkách hrubě mleta po dobu půl minuty pro každou dávku. Po vakuovém sušení byl výsledný prášek prosíván síty o velikosti ok 0,9 mm a jemně kryoskopicky namlet v kolíkovém mlýnku za vzniku jemné práškové směsi oríistat-monokaprinmonolaurin (50-10-40). 2,4 g společně mleté směsi 2,16 g kyseliny vinné a 4,56 g hydrouhličitanu sodného bylo přidáno k 5,6 g výše uvedené práškové směsi a 2 g bezvodé laktózy, mícháno po dobu 5 minut a prosíváno síty o velikosti ok 0,5 mm a mícháno znovu.
500 mg výsledného prášku bylo plněno do tvrdých želatinových tobolek obsahujících 60 mg orlistatu, 48 mg monolaurinu, 12 mg monokaprinu, 100 mg laktózy, 190 mg hydrouhličitanu sodného a 90 mg kyseliny vinné.
Výše uvedené tobolky byly podány humánním dobrovolníkům způsobem popsaným v příkladu 1.
-7CZ 301844 B6
Tabulka 1
In vivo výsledky
| Příklad | Dávka orlistatu (mg) | Vyloučený tuktlJ | 7^ | Volný olej ve vzorcích sfcolice(31 |
| Refer. sl. | 120 mg (Xenical®) | 41,8 ± 11,5 | 18 | 9/13 |
| 1 | 60 mg | 48,1 ± 3,9 | 3 | 1/3 |
| 2 | 40 mg | 37,6 + 17,1 | 5 | 0/5 |
| 3 | 60 mg | 50,2 ± 13,4 | 3 | 1/3 |
| 4 | 60 mg | 43,1 ± 15,6 | 5 | 0/5 |
| 5 | 60 mg | 64,8 ± 14,3 | 5 | 0/5 |
| 6 | 60 mg | 47,2 ± 12,0 | 5 | n. d. |
| 7 | 60 mg | 82,0 ± 5,5 | 6 | 0/6 |
| 8 | 30 mg | 40,6 ± 10,6 | 5 | 0/5 |
| 9 | 60 mg | 60,6 ± 13,3 | 5 | 2/5 |
| 10 | 60 mg | 54,2 ± 10,9 | 5 | 1/5 |
(1) vyloučený tuk jako procento příjmu tuku (2) množství dobrovolníků podrobených experimentům (31množství vzorků stolice obsahujících volný olej/množství dobrovolníků
Jak je ukázáno v tabulce 1, účinnost a/nebo schopnost přípravků podle předkládaného vynálezu je mnohem vyšší než účinnost dosud běžných formulací. Přípravky podle vynálezu obsahující jen polovinu nebo dokonce jen čtvrtinu množství inhibitoru lipázy známého přípravku jsou podobně nebo dokonce mnohem účinnější a/nebo silnější. Pro dosažení stejného stupně inhibice lipázy je nyní možné silně snížit množství účinné sloučeniny v přípravku, a tak minimalizovat nežádoucí vedlejší účinky.
Tabulka 1 ukazuje také množství vzorků stolice obsahujících volný olej pro každý z výše uvedených přípravků. Vzorky stolice získané po příjmu přípravků podle předkládaného vynálezu uka20 zují jen příležitostnou separaci oleje od hlavní masy stolice nebo vůbec žádnou separaci. Přípravky podle předkládaného vynálezu umožňují proto minimalizovat nebo kompletně potlačit únik oleje řití, což je jeden z nejvíce nežádoucích vedlejších účinků přípravků stavu techniky.
Claims (25)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Tuhý lipidový farmaceutický přípravek obsahující alespoň jeden inhibitor lipáz a přinejmenším jeden ester mastné kyseliny s polyoly, vyznačující se tím, že ester mastné kyseliny má teplotu tání vyšší než je 37 ŮC, a polyoly jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří glycerol, sacharidy, sacharidové deriváty a jejich smési, přičemž přípravkem není oplatka rozpadající se io v ústech, sestávající z 5 g chitosanu, 5 g maltodextrinu, 120 mg orlistatu a 2 g tripalmitinu.
- 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že polyoly jsou vybrány, navzájem nezávisle, ze skupiny, kterou tvoří sacharóza, glycerol a cukerné alkoholy.15
- 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se t í m, že polyol je glycerol.
- 4. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků laž3, vyznačující se tím, že ester mastné kyseliny je glyceridový ester aje vybrán ze skupiny, kterou tvoří jeden nebo více20 triglyceridů, jeden nebo více monoglyceridů, jeden nebo více fosfolipidů a jejich směsi.
- 5. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že skupiny mastných kyselin v esterech mastných kyselin a s polyoly mají, nezávisle na sobě, dvanáct nebo více atomů uhlíku a skupiny mastných kyselin v esterech mastných kyselin25 s polyoly jsou nasycené.
- 6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že skupiny mastných kyselin v esterech mastných kyselin s polyoly mají, nezávisle na sobě, dvanáct až dvacet atomů uhlíku.
- 7. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 4 až 6, vyznačující se tím, že triglyceridy jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří trilaurin, trímyristin, tripalmitin, tristearin a jejích směsi.35
- 8. Farmaceutický přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že triglycerid je trímyristin nebo trilaurin nebo jejich směsi.
- 9. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 4 až 6, vyznačující se tím, že monoglyceridy jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří monokaprin, monolaurin, monomyristin,40 monopalmítin a jejich směsi.
- 10. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 4až6, vyznačující se tím, že fosfolipid je lecitin.45
- 11. Farmaceutický přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že fosfolipid je nehydrogenovaný, částečně nebo úplně hydrogenovaný lecitin a jejich směsí.
- 12. Farmaceutický přípravek podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že fosfclipidy jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří přírodní lecitin, syntetický lecitin, sójový lecitin,50 vaječný lecitin, syntetický dipalmitoyllecitin, částečně nebo úplně hydrogenovaný lecitin a jejich směsi.
- 13. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároku 1 až 12, vyznačující se tím, že ester mastné kyseliny s polyoly je přítomný v množství mezi 0,5 a 90 % celkové hmot55 nosti přípravku.-9CZ 301844 B6
- 14. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden farmaceutický přijatelný excipient.
- 15. Farmaceutický přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že excipient je 5 vybrán ze skupiny, kterou tvoří sacharidy, škrob a/nebo jeho deriváty, maltodextriny, celulóza, deriváty celulózy, cukry, plnidla, rozvolňovadla, effervescentnt činidla, antioxidanty, aniontové surfaktanty, neiontové surfaktanty ajejich směsi.
- 16. Farmaceutický přípravek podle nároku 15, vyznačující se tím, že surfaktant je io vybrán ze skupiny, kterou tvoří dodecylsulfát sodný, soli mastných kyselin, polyoxyethylenalkylestery a polyoxyethylenalkylethery ajejich směsi.
- 17. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 14 až 16, vyznačující se tím, že excipient je vybrán ze skupiny, kterou tvoří glukóza, laktóza, sorbitol, maltodextrin,15 talek, stearát horečnatý, mannitol, hydrogenuhličitan sodný, krospovidon, glykofurol, kyselina vinná ajejich směsi.
- 18. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že inhibitor lipázy je inhibitor gastrointestinální lipázy.
- 19. Farmaceutický přípravek podle nároku 18, vyznačující se tím, že inhibitor gastrointestinální lipázy je orlistat.
- 20. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19, vyznačující se 25 t í m , že inhibitor lipázy je přítomný v množství od 1 do 50 % celkové hmotnosti přípravku.
- 21. Farmaceutický přípravek podle nároku 20, vyznačující se tím, že inhibitor lipázy je přítomný v množství od 5 do 30 % celkové hmotnosti přípravku.30
- 22. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21, vyznačující se t í m , žeA) 1 až 50 % celkové hmotnosti přípravku je alespoň jeden inhibitor lipázy,B) 0,5 až 90 % celkové hmotnosti přípravku je alespoň jeden ester mastné kyseliny s polyoly, a volitelně35 C) přípravek obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.
- 23. Způsob výroby farmaceutického přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání alespoň jednoho inhibitoru lipázy spřinejmenším jedním esterem mastné kyseliny s polyoly, přičemž ester mastné kyseliny s polyoly má teplotu40 tání vyšší než je 37 °C a polyoly jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří glycerol, sacharidy, sacharidové deriváty ajejich směsi.
- 24. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 pro použití pro regulaci nebo prevenci obezity.
- 25. Použití přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 pro výrobu léku pro prevenci a léčení obezity.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99118179 | 1999-09-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021277A3 CZ20021277A3 (cs) | 2003-04-16 |
| CZ301844B6 true CZ301844B6 (cs) | 2010-07-07 |
Family
ID=8238989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021277A CZ301844B6 (cs) | 1999-09-13 | 2000-09-11 | Tuhý lipidový farmaceutický prípravek, zpusob jeho výroby a použití |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6703369B1 (cs) |
| EP (1) | EP1216048B1 (cs) |
| JP (1) | JP4217017B2 (cs) |
| KR (1) | KR100523879B1 (cs) |
| CN (1) | CN1197554C (cs) |
| AR (1) | AR025609A1 (cs) |
| AT (1) | ATE285783T1 (cs) |
| AU (1) | AU769016B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI0013940B1 (cs) |
| CA (1) | CA2383036C (cs) |
| CO (1) | CO5210857A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301844B6 (cs) |
| DE (1) | DE60017156T2 (cs) |
| EG (1) | EG24225A (cs) |
| ES (1) | ES2233444T3 (cs) |
| GC (1) | GC0000259A (cs) |
| HK (1) | HK1049798B (cs) |
| HR (1) | HRP20020206B1 (cs) |
| HU (1) | HU229037B1 (cs) |
| IL (2) | IL148570A0 (cs) |
| JO (1) | JO2300B1 (cs) |
| MA (1) | MA26817A1 (cs) |
| ME (1) | MEP90908A (cs) |
| MX (1) | MXPA02002662A (cs) |
| MY (1) | MY127430A (cs) |
| NO (1) | NO328889B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ517396A (cs) |
| PE (1) | PE20010661A1 (cs) |
| PL (1) | PL199869B1 (cs) |
| PT (1) | PT1216048E (cs) |
| RS (1) | RS50373B (cs) |
| RU (1) | RU2248218C2 (cs) |
| SI (1) | SI1216048T1 (cs) |
| TR (1) | TR200200605T2 (cs) |
| WO (1) | WO2001019378A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200201249B (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR025609A1 (es) * | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones lipidas solidas |
| AU8969901A (en) | 2000-07-28 | 2002-02-13 | Hoffmann La Roche | New pharmaceutical composition |
| US20030027786A1 (en) * | 2001-06-06 | 2003-02-06 | Karsten Maeder | Lipase inhibiting composition |
| US6730319B2 (en) | 2001-06-06 | 2004-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions having depressed melting points |
| DE10251963A1 (de) * | 2002-11-08 | 2004-05-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transmucosale pharmazeutische Darreichungsform |
| US8372430B2 (en) | 2002-12-17 | 2013-02-12 | The Procter & Gamble Company | Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects |
| JP2006514672A (ja) * | 2003-03-04 | 2006-05-11 | ノストラム・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | 疎水性物質を徐放剤として含有する制御性放出製剤 |
| FI20045076L (fi) * | 2004-03-15 | 2005-09-16 | Bioferme Oy | Funktionaalinen elintarvike |
| KR20070072888A (ko) * | 2004-10-25 | 2007-07-06 | 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 | 용해성 및 안정성이 개선된 고형 제제 및 그의 제조 방법 |
| KR100669497B1 (ko) * | 2005-08-17 | 2007-01-16 | 보람제약주식회사 | 안정성과 용출률이 뛰어난 약리학적 조성물 및 그 제조방법 |
| EP1808163A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Compressed solid dosage forms with drugs of low solubility and process for making the same |
| US20070148245A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Ilan Zalit | Compressed solid dosage forms with drugs of low solubility and process for making the same |
| WO2007073389A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Compressed solid dosage forms with drugs of low solubility and process for making the same |
| KR101252635B1 (ko) | 2006-04-20 | 2013-04-10 | (주)아모레퍼시픽 | 리파아제 저해제 및 친유성 오일흡수제를 포함하는 약학조성물 및 이로부터 제조된 경구 투여용 제제 |
| KR100903504B1 (ko) * | 2007-05-18 | 2009-06-17 | 강태용 | 비라칸사스 열매 추출물질을 포함하는 기능식품 및 체중 감소제 |
| US20090088424A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-04-02 | Ilan Zalit | Methods and compositions for controlling the bioavailability of poorly soluble drugs |
| DE602007008567D1 (de) * | 2007-09-12 | 2010-09-30 | Mader S R L | Pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung bei der Behandlung von Adipositas-Patienten |
| PL216542B1 (pl) | 2008-03-20 | 2014-04-30 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku |
| WO2010042499A1 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Banner Pharmacaps, Inc. | Stable solutions of orlistat for pharmaceutical dosage forms |
| BRPI0901602B8 (pt) | 2009-04-03 | 2021-05-25 | Ems S/A | formulação farmacêuticas |
| UA107369C2 (en) | 2010-02-01 | 2014-12-25 | Lab Bago S A | Pharmaceutical composition with anti-obesity activity comprising a premixture of pure orlistat and preparation process |
| EP2486805A1 (en) * | 2011-02-11 | 2012-08-15 | Puratos N.V. | An emulsion whippable at room-temperature |
| RU2532044C1 (ru) * | 2011-04-14 | 2014-10-27 | Й-Оил Миллс, Инц. | Фракционированное масло или жир на основе пальмового масла, композиция масла или жира и пищевые продукты, содержащие эту композицию |
| CN102552168B (zh) * | 2012-01-31 | 2013-08-07 | 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 | 一种含有奥利司他的药物组合物及其制备方法 |
| GB2501535A (en) | 2012-04-26 | 2013-10-30 | Sony Corp | Chrominance Processing in High Efficiency Video Codecs |
| EP2854763B1 (en) * | 2012-05-31 | 2018-09-26 | Repros Therapeutics Inc. | Formulations for vaginal delivery of antiprogestins |
| WO2015063039A1 (en) | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Nestec S.A. | Monoacylglycerols for use in conjunction with a lipase inhibitor and/or diets low in fat and/or calories |
| CN115105476B (zh) * | 2021-03-23 | 2023-11-14 | 山东新时代药业有限公司 | 一种奥利司他冻干口服制剂及其制备工艺 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998034607A1 (en) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
| WO2000009123A1 (en) * | 1998-08-14 | 2000-02-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors and chitosan |
| EP1216048B1 (en) * | 1999-09-13 | 2004-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Solid lipid formulations comprising an inhibitor of lipases and a fatty acid ester of polyols |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1247547A (en) * | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
| FR2710264B1 (fr) * | 1993-09-21 | 1995-12-08 | Rocher Yves Biolog Vegetale | Utilisation pour le traitement des peaux mixtes d'une quantité efficace de substances actives. |
| WO1998024607A1 (en) * | 1996-12-04 | 1998-06-11 | Pincott James S | Process and apparatus for making crumb rubber from scrap tyres |
| BR9807655A (pt) | 1997-02-05 | 2000-02-15 | Hoffmann La Roche | Uso de inibidores de lipase gastrintestinal. |
| US6267952B1 (en) | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
| CN1170534C (zh) | 1998-08-14 | 2004-10-13 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 含有脂酶抑制剂的药物组合物 |
-
2000
- 2000-09-08 AR ARP000104722A patent/AR025609A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-11 AT AT00964158T patent/ATE285783T1/de active
- 2000-09-11 PT PT00964158T patent/PT1216048E/pt unknown
- 2000-09-11 SI SI200030589T patent/SI1216048T1/xx unknown
- 2000-09-11 BR BRPI0013940A patent/BRPI0013940B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 MX MXPA02002662A patent/MXPA02002662A/es active IP Right Grant
- 2000-09-11 RU RU2002107450/15A patent/RU2248218C2/ru active
- 2000-09-11 HU HU0202762A patent/HU229037B1/hu unknown
- 2000-09-11 KR KR10-2002-7003247A patent/KR100523879B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 AU AU75177/00A patent/AU769016B2/en not_active Expired
- 2000-09-11 ES ES00964158T patent/ES2233444T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 MY MYPI20004207 patent/MY127430A/en unknown
- 2000-09-11 IL IL14857000A patent/IL148570A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-11 WO PCT/EP2000/008857 patent/WO2001019378A2/en not_active Ceased
- 2000-09-11 DE DE60017156T patent/DE60017156T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 HK HK03101988.9A patent/HK1049798B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 JP JP2001523010A patent/JP4217017B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 CA CA002383036A patent/CA2383036C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 RS YUP-136/02A patent/RS50373B/sr unknown
- 2000-09-11 JO JO2000156A patent/JO2300B1/en active
- 2000-09-11 HR HR20020206A patent/HRP20020206B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 CZ CZ20021277A patent/CZ301844B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 PL PL356154A patent/PL199869B1/pl unknown
- 2000-09-11 NZ NZ517396A patent/NZ517396A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 TR TR2002/00605T patent/TR200200605T2/xx unknown
- 2000-09-11 EP EP00964158A patent/EP1216048B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 CN CNB008126798A patent/CN1197554C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 ME MEP-909/08A patent/MEP90908A/xx unknown
- 2000-09-12 EG EG20001160A patent/EG24225A/xx active
- 2000-09-12 CO CO00068855A patent/CO5210857A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-13 US US09/660,700 patent/US6703369B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-13 GC GCP2000906 patent/GC0000259A/en active
- 2000-09-13 PE PE2000000950A patent/PE20010661A1/es not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-13 ZA ZA200201249A patent/ZA200201249B/en unknown
- 2002-03-07 IL IL148570A patent/IL148570A/en unknown
- 2002-03-11 MA MA26544A patent/MA26817A1/fr unknown
- 2002-03-12 NO NO20021205A patent/NO328889B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998034607A1 (en) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
| WO2000009123A1 (en) * | 1998-08-14 | 2000-02-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors and chitosan |
| EP1216048B1 (en) * | 1999-09-13 | 2004-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Solid lipid formulations comprising an inhibitor of lipases and a fatty acid ester of polyols |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301844B6 (cs) | Tuhý lipidový farmaceutický prípravek, zpusob jeho výroby a použití | |
| US8343543B2 (en) | Lipase inhibiting composition | |
| CZ301901B6 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující inhibitor lipázy, zpusob její prípravy a použití | |
| AU2002257817A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a lipase inhibitor and a sucrose fatty acid ester | |
| HK1067312B (en) | Pharmaceutical composition comprising a lipase inhibitor and a sucrose fatty acid ester |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200911 |