PL199869B1 - Środek farmaceutyczny zawierający orlistat, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i zastosowanie środka farmaceutycznego - Google Patents

Środek farmaceutyczny zawierający orlistat, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i zastosowanie środka farmaceutycznego

Info

Publication number
PL199869B1
PL199869B1 PL356154A PL35615400A PL199869B1 PL 199869 B1 PL199869 B1 PL 199869B1 PL 356154 A PL356154 A PL 356154A PL 35615400 A PL35615400 A PL 35615400A PL 199869 B1 PL199869 B1 PL 199869B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
fatty acid
mixtures
lecithin
Prior art date
Application number
PL356154A
Other languages
English (en)
Other versions
PL356154A1 (pl
Inventor
Smidt Passchier Christiaan De
Paul Hadvary
Hans Lengsfeld
Marcel Schmid
David Macfarland Small
Hans Steffen
Joseph Tardio
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8238989&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL199869(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL356154A1 publication Critical patent/PL356154A1/pl
Publication of PL199869B1 publication Critical patent/PL199869B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy srodka farmaceutycznego zawieraj acego orlistat i co najmniej jeden ester kwasu t luszczowego z poliolami, charakteryzuj acego si e tym, ze temperatura topnienia estru kwasu t luszczowego jest wy zsza ni z temperatura cia la, a poliole s a wybrane z grupy obejmuj acej cukry, po- chodne cukrów i ich mieszaniny. Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania powy zej okre slo- nego srodka farmaceutycznego, charakteryzuj acego si e tym, ze miesza si e orlistat z co najmniej jed- nym estrem kwasu t luszczowego z poliolami, przy czym ester kwasu t luszczowego z poliolami ma temperatur e topnienia wy zsz a od temperatury cia la, a poliole s a wybrane z grupy obejmuj acej glicery- n e, cukry, pochodne cukrów i ich mieszaniny. Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania powy zej okre slonego srodka farmaceutycznego do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia oty losci. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są środek farmaceutyczny zawierający orlistat, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i zastosowanie środka farmaceutycznego.
Orlistat i lipstatyna stanowią przykładowe inhibitory lipaz. Orlistat jest również znany jako tetrahydrolipstatyna lub THL i pochodzi z naturalnego produktu wydzielanego przez Streptomyces toxytricini. Wiadomo, że ta klasa związków wykazuje działanie in vitro i in vivo w stosunku do różnych lipaz, takich jak lipaza językowa, lipaza trzustkowa, lipaza żołądkowa i lipaza karboksyestrowa. Jej zastosowanie w leczeniu i profilaktyce otyłości i hiperlipidemii opisano np. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 598 089.
Orlistat obecnie podaje się w dawce 120 mg/posiłek, a dawka nie zależy od masy ciała człowieka. Orlistat działa miejscowo w przewodzie żołądkowo-jelitowym (GI) i zapobiega trawieniu przez lipazę triglicerydów, a następnie hamuje powstawanie wchłanialnych produktów rozkładu lipidów. Z tego względu ustrojowa dostępność inhibitorów lipaz nie jest konieczna i korzystne jest raczej ich przebywanie miejscowe w przewodzie żołądkowo-jelitowym.
Obecnie podawane środki zawierające inhibitory lipaz hamują w około 30% wchłanianie tłuszczu po spożyciu mieszanego posiłku; zwiększenie stężenia inhibitorów lipaz w środku farmaceutycznym nie powoduje wzrostu jej skuteczności klinicznej i/lub siły działania, natomiast powoduje nasilenie skutków ubocznych.
Wyciekanie oleju z odbytu (plamienie olejowe) jest niepożądanym skutkiem obserwowanym czasem u osób leczonych inhibitorami lipazy. Zjawisko to występuje na skutek fizycznego oddzielania się części spożytego tłuszczu, nie zaadsorbowanego w cieczy, od masy składników stałych w dolnej części jelita grubego.
Problem leżący u podłoża wynalazku stanowi dostarczenie środków zawierających inhibitory lipaz, zdolnych do zwiększenia skuteczności klinicznej i/lub siły działania samego inhibitora, w przypadku których wspomniane niepożądane działanie byłyby zminimalizowane lub zmniejszone.
Zgodnie z wynalazkiem problem ten rozwiązuje środek farmaceutyczny zawierający orlistat i co najmniej jeden ester kwasu tłuszczowego z poliolami, charakteryzujący się tym, że ester kwasu tłuszczowego ma temperaturę topnienia wyższą od temperatury ciała, czyli > 37°C, a poliole są wybrane z grupy obejmują cej glicerynę , cukry, pochodne cukrów i ich mieszaniny.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że podawanie inhibitora lipaz, tj. orlistatu, w środku zawierającym co najmniej jeden z powyższych estrów kwasu tłuszczowego wyraźnie poprawia skuteczność i siłę działania samego inhibitora lipaz. Zmniejsza się ponadto zmienność skuteczności i/lub siły działania pomiędzy osobnikami, a także częstość występowania i nasilenie skutków ubocznych.
Stwierdzono, że środki farmaceutyczne według wynalazku wykazują bardzo korzystne działanie przy doustnym podawaniu ludziom podczas przyjmowania posiłku. Nieoczekiwanie zaobserwowano zwiększoną skuteczność i/lub siłę działania w porównaniu ze znanymi środkami. Było to nieoczekiwane, gdyż środki według wynalazku występują w organizmie w postaci stałej, zatem powinny gorzej dyspergować wśród cząstek spożytego oleju w żołądku.
Ponadto środki według wynalazku zmniejszają nieprzyjemne skutki uboczne w teście z pojedynczym posiłkiem w porównaniu ze znanymi środkami, pomimo iż większa ilość tłuszczu pozostała nie wchłonięta. Podczas prowadzonych na ludziach badań z pojedynczym posiłkiem zaobserwowano, że ze stolców wydalonych po przyjęciu środków według wynalazku z masy stolca wydziela się mniej oleju niż w przypadku znanych preparatów. Było to nieoczekiwanie z uwagi na to, że zebrany stolec zawierał taką samą lub wyższą ilość tłuszczu.
W opisie okreś lenie „inhibitor lipaz” odnosi się do zwią zków zdolnych do hamowania dział ania lipaz, np. lipaz żołądkowych i trzustkowych. Silnymi inhibitorami lipaz są np. orlistat i lipstatyna, opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 598 089. Lipstatyna jest produktem naturalnym pochodzenia drobnoustrojowego, a orlistat stanowi produkt uwodornienia lipstatyny. Inne inhibitory lipaz obejmują klasę związków określanych wspólnie jako panklicyny, analogi orlistatu (Mutoh i inni, 1994). Określenie „inhibitor lipaz” odnosi się również do inhibitorów lipaz związanych z polimerem, opisanych np. w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Polimery te charakteryzują się tym, że są podstawione jedną lub większą liczbą grup hamujących lipazy. Określenie „inhibitor lipaz” obejmuje również farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków. Określenie „inhibitor lipaz” korzystnie odnosi się do orlistatu.
PL 199 869 B1
Orlistat jest znanym związkiem, przydatnym w leczeniu lub profilaktyce otyłości i hiperlipidemii, patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 598 089 z 1 lipca 1986 r., w którym ujawniono także sposoby wytwarzania orlistatu oraz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6 004 996, w którym ujawniono odpowiednie środki farmaceutyczne. Inne odpowiednie środki farmaceutyczne opisano np. w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 00/09122 i WO 00/09123. Dodatkowe sposoby wytwarzania orlistatu ujawniono w publikacjach europejskich zgłoszeń patentowych nr 185 359, 189 577, 443 449 i 524 495.
Orlistat korzystnie podaje się doustnie w ilości 60-720 mg/dzień, w dawkach podzielonych, 2 lub 3 razy dziennie. Korzystnie pacjentowi podaje się dziennie 180-360 mg, a najkorzystniej 360 mg inhibitora lipaz, korzystnie w dawkach podzielonych, dwa, a zwłaszcza trzy razy dziennie. Pacjentem jest korzystnie człowiek otyły lub z nadwagą, czyli człowiek o wskaźniku masy ciała 25 lub wyższym. Zazwyczaj korzystnie inhibitor lipaz podaje się podczas spożywania posiłku zawierającego tłuszcz. Zazwyczaj w przypadku podawania inhibitora lipaz w sposób określony powyżej korzystnie środek leczniczy podaje się człowiekowi z wyraźną rodzinną historią otyłości, który osiągnął wskaźnik masy ciała 25 lub wyższy.
Zatem wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego orlistat i co najmniej jeden ester kwasu tłuszczowego z poliolami, charakteryzującego się tym, że ester kwasu tłuszczowego ma temperaturę topnienia wyższą od temperatury ciała, a poliole są wybrane z grupy obejmującej glicerynę, cukry, pochodne cukrów i ich mieszaniny.
Poliole mogą być wybrane, niezależnie jeden od drugiego, z grupy obejmującej glicerynę, cukry, pochodne cukrów i ich mieszaniny.
Korzystnie poliole są niezależnie wybrane z grupy obejmującej sacharozę, glicerynę i alkohole cukrowe, a korzystniej poliolem jest gliceryna, czyli korzystniej w środkach według wynalazku stosuje się estry glicerydowe.
Określenie „alkohole cukrowe” odnosi się do związków stanowiących mono-, oligo- i wielocukry i produkty ich redukcji, np. mannitolu.
Określenie „ester glicerydowy” odnosi się do estru gliceryny. Według wynalazku ester może zawierać 1-3, a korzystnie 1 lub 3 grupy kwasów tłuszczowych C12-C20 na jednostkę gliceryny lub może stanowić fosfolipid, korzystnie lecytynę lub ich mieszaniny.
Korzystnie ester kwasu tłuszczowego stanowi ester glicerydowy wybrany z grupy obejmującej jeden lub większą liczbę triglicerydów, jeden lub większą liczbę monoglicerydów, jeden lub większą liczbę fosfolipidów i ich mieszaniny.
Korzystnie ugrupowania kwasu tłuszczowego w estrze kwasu tłuszczowego z poliolami niezależnie zawierają 12 lub większą liczbę atomów węgla, a korzystniej 12-20 atomów węgla.
Najkorzystniej ugrupowania kwasu tłuszczowego w estrze kwasu tłuszczowego z poliolami zawierają 12-20 atomów węgla i są nasycone.
Korzystnie odpowiednimi triglicerydami są trilauryna, trimirystyna, tripalmityna i tristearyna oraz ich mieszaniny. Korzystniejszymi triglicerydami są trimirystyna i trilauryna oraz ich mieszaniny.
Korzystnie monoglicerydy są wybrane z grupy obejmującej monokaprynę, monolaurynę, monomirystynę i monopalmitynę oraz ich mieszaniny.
W korzystnej postaci wynalazku fosfolipid stanowi korzystnie lecytyna, np. nieuwodorniona albo częściowo lub całkowicie uwodorniona lecytyna, oraz ich mieszaniny. W znaczeniu użytym w opisie określenie „lecytyna” odnosi się do estrów gliceryny z dwoma kwasami tłuszczowymi i ugrupowaniem fosforylocholiny. Lecytyna określona jest następującym wzorem:
w którym R1-COO- i R2-COO- stanowią grupy pochodzą ce od kwasów tłuszczowych okreś lonych powyżej.
PL 199 869 B1
Korzystnie fosfolipidy, np. lecytyny, są wybrane z grupy obejmującej naturalną lecytynę, syntetyczną lecytynę, lecytynę sojową, lecytynę z jaj, syntetyczną dipalmitoilolecytynę, częściowo lub całkowicie uwodornioną lecytynę i ich mieszaniny.
Estry kwasów tłuszczowych z poliolami są znane i są dostępne w handlu.
Korzystnie w środkach według wynalazku ester kwasu tłuszczowego z poliolami, a zwłaszcza ester glicerydowy, jest obecny w ilości 0,5-90% całkowitej masy środka.
Korzystnie środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają ponadto co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę. Dodatkowa zaróbka może być przydatna dla lepszego rozprowadzenia i rozmieszczenia w żołądku.
Korzystniej środek farmaceutyczny według wynalazku jako zaróbkę zawiera związek wybrany z grupy obejmują cej węglowodany, skrobię i/lub jej pochodne, maltodekstryny, celulozę , pochodne celulozy, cukry, wypełniacze, środki rozsadzające, środki musujące, przeciwutleniacze, anionowe i niejonowe ś rodki powierzchniowo czynne i ich mieszaniny.
Korzystniej środek farmaceutyczny według wynalazku jako środek powierzchniowo czynny zawiera związek wybrany z grupy obejmującej dodecylosiarczan sodu, sole kwasów tłuszczowych, np. stearynian Na, estry poli(oksyetyleno)alkilowe, etery alkilowe polioksyetylenu i ich mieszaniny.
Korzystnymi dodatkowymi zaróbkami w środku według wynalazku są glukoza, laktoza, sorbitol, maltodekstryna, talk, stearynian magnezu, mannitol, wodorowęglan sodu, crospovidone, glikofurol, kwas winowy i ich mieszaniny.
Wynalazek może być również przydatny w przypadku inhibitorów lipaz innych niż orlistat, a szczególnie w przypadku inhibitorów lipazy ż o łądkowej lub trzustkowej.
Korzystnie w środku według wynalazku orlistat obecny jest w ilości w 1-50%, a korzystniej 5-30% całkowitej masy środka.
W korzystnej postaci wynalazku wyżej opisany środek farmaceutyczny może zawierać
a) 1-50%, w stosunku do całkowitej masy środka, orlistatu;
b) 0,5-90%, w stosunku do całkowitej masy środka, co najmniej jednego estru kwasu tłuszczowego z poliolami; i ewentualnie
c) jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
Środki według wynalazku można podawać w zwykłych postaciach dawkowanych, takich jak kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), twarde kapsułki żelatynowe, kapsułki ze skrobi, tabletki, tabletki i kapsułki do żucia, proszki, pastylki, granulki itp.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania środka farmaceutycznego, opisanego powyżej, który to sposób polega na mieszaniu orlistatu z co najmniej jednym estrem kwasu tłuszczowego z poliolami, w stanie stałym lub stopionym, przy czym ester kwasu tłuszczowego z poliolami ma temperaturę topnienia wyższą od temperatury ciała, a poliole są wybrane z grupy obejmującej glicerynę, cukry, pochodne cukrów i ich mieszaniny.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania opisanego powyżej środka do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia otyłości.
Wynalazek szczegółowo ilustrują poniższe przykłady.
Skuteczność działania preparatów orlistatu według przykładów 1-10 i Xenicalu® jako wzorca na wydalanie tłuszczu przedstawiono w tabeli 1.
Przykłady
P r z y k ł a d 1
Porcję 10 g stopionej trimirystyny (Dynasan 114, Hiils AG) mieszano z 20 g orlistatu w trakcie około 30 minut w temperaturze 57-63°C. Do otrzymanej stopionej mieszaniny dodano 20 g glukozy i całość mieszano do zestalenia się w temperaturze pokojowej. Otrzymany placek pozostawiono na 1 godzinę w temperaturze pokojowej, rozdrobniono w mieszarce substancji stałych, a następnie przesiano przez sito o oczkach 1,6 mm. Otrzymane cząstki ogrzewano w 39°C przez 4,5 godziny w atmosferze obojętnej, zmielono kriogenicznie z suchym lodem, a następnie zmieszano z laktozą (laktoza:otrzymane cząstki = 100:15 wag.). Tak otrzymaną mieszaninę na koniec sprasowano w tabletki do żucia o średnicy 16 mm i o masie 1,15 g, z których każda zawierała 60 mg orlistatu, 30 mg trimirystyny, 60 mg glukozy i 1000 mg laktozy.
Powyższe tabletki do żucia podano ochotnikom w teście jednoposiłkowym. Osobnicy zjadali posiłek złożony ze 130 g mięsa na hamburgery, 10 g masła i 100 g frytek (smażonych w oleju arachidowym), zawierający łącznie około 35 g tłuszczu. Stolce zbierano począwszy od dnia -1 (dnia poprzedzającego spożycie pojedynczego posiłku) aż do dnia 5 po posiłku testowym. Pierwszy i ostatni stolec
PL 199 869 B1 stosowano do wyznaczania tła wydalania tłuszczu. Stolce przechowywano w stanie zamrożonym i prowadzano ekstrakcję w celu oznaczenia cał kowitej iloś ci lipidów, patrz Bligh i Dyer (Bligh E. G. i Dyer W. J., Can. J. Biochem. Physiol., 37, (1959), 911). Odejmowano warto ść tł a wydalania lipidów i otrzymywano ilość tł uszczu wydalonego na skutek podawania orlistatu. Wydalony tł uszcz oznaczano ilościowo grawimetrycznie i wyrażano jako procent tłuszczu zawartego w posiłku testowym.
P r z y k ł a d 2
Porcję 100 g trimirystyny (Dynasan 114, H^s AG) stopiono w 65°C w zbiorniku odpowiedniej mieszarki o intensywnym ścinaniu. Do zbiornika dodano 200 g orlistatu doprowadzono do jego stopienia w wyniku łagodnego mieszania (mieszanina = wspólny stop). Stopioną fazę mieszano przez minuty. W trakcie mieszania dodano w dwóch porcjach 1800 g maltodekstryny DE 21 (stosunek wspólny stop:maltodekstryna = 1:6 wag.) i całość mieszano aż do zestalenia w temperaturze pokojowej i otrzymania sypkiego granulatu. Granulat przesiano przez sito o oczkach 0,85 mm. Osobno 4950 g sorbitolu przesiano przez sito o oczkach 0,85 mm i mieszano z granulatem wspólnego stopu przez minuty. Dodatkowo fazę zewnętrzną (375 g talku i 75 g stearynianu magnezu) przesiano ręcznie przez sito o oczkach 0,5 mm i mieszano z granulatem przez 3 minuty. Otrzymaną mieszaninę na koniec sprasowano w tabletki do żucia o średnicy 20 mm i masie 1,5 g, z których każda zawierała 40 mg orlistatu, 20 mg trimirystyny, 360 mg maltodekstryny, 960 mg sorbitolu, 75 mg talku i 15 mg stearynianu magnezu. Powyższe tabletki do żucia podano ochotnikom w sposób opisany w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 3
Porcję 1,25 g HPMC (Pharmacoat 603, Shin-Etsu Chemical Co) rozpuszczono w 39,5 g wody w około 75°C. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej (25°C) i otrzymano dyspersję przez dodanie 5 g mannitolu, 2,5 g wodorowęglanu sodu i 1 g Crospovidone. Porcję 0,75 g Kryosomes 1703H (uwodorniona lecytyna, Lipoid AG) zdyspergowano w 7,5 g wody w homogenizatorze (Polytron) przez 30 sekund, a następnie zmieszano z powyższą dyspersją. Otrzymany układ wodny zastosowano do wytwarzania emulsji drogą emulgowania, w aparacie Polytron przez 1,5 minuty w 65°C, 4,5 g stopionej mieszaniny olejowej otrzymanej przez wspólne stopienie 3,15 g trimirystyny (Dynasan 114, H^s AG) i 6,3 g orlistatu w 65°C. Emulsję tę zamrożono w -80°C w obracającej się 250 ml kolbie okrągłodennej w mieszaninie suchego lodu z etanolem, po czym poddano ją liofilizacji. Liofilizat zmielono następnie w temperaturze pokojowej, po czym jego porcję 3 g zmieszano i przesiano przez sito o oczkach 0,5 mm. Porcję 1,3 g mieszaniny sprasowano w tabletkę do żucia o średnicy 16 mm i masie 1,3 g, zawierającą 60 mg orlistatu, 30 mg trimirystyny, 15 mg Kryrosome, 25 mg HPMC, 20 mg Crospovidone, 100 mg mannitolu, 50 mg wodorowęglanu sodu i 1000 mg laktozy. Powyższe tabletki do żucia podano ochotnikom w sposób opisany w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 4
Porcję 30 g orlistatu i 15 g trimirystyny (Dynasan 114, H^s AG) przepuszczono przez sito o oczkach 0,9 mm i mieszano przez 10 minut. Mieszaninę ponownie przesiano przez sito o oczkach 0,9 mm i mieszano przez 10 minut. Otrzymaną mieszaninę zgrubnie zmielono (porcjami) przez 0,5 minuty w mieszarce substancji stałych przez dodanie suchego lodu w ilości odpowiadającej trzykrotnej ilości mieszaniny. Otrzymaną zimną mieszaninę zmielono kriogenicznie w młynie palcowym i otrzymano drobne cząstki. Otrzymane cząstki suszono przez 15 minut pod wysoką próżnią, a następnie zmieszano z 2/3 (wag.) częściami glukozy. Porcję 15 g otrzymanej suchej mieszanki mieszano ze 100 g laktozy przez 10 minut, po czym przesiano przez sito o oczkach 0,5 mm. Otrzymany w ten sposób granulat zmielonej mieszanki sprasowano następnie w tabletki do żucia o średnicy 16 mm o masie 1,15 g, z których każda zawierała 60 mg orlistatu, 30 mg trimirystyny, 60 mg glukozy i 1000 mg laktozy. Powyższe tabletki do żucia podano ochotnikom w sposób opisany w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 5
Porcję 1,2 g orlistatu i 1,8 g glukozy przesiano przez sito o oczkach 0,9 mm i mieszano przez minuty. Z kolei 4,0 g Kryosome 1702 (lecytyna sojowa:sacharoza = 1:2 wag.; Lipoid AG) również przesiano przez sito o oczkach 0,9 mm i wymieszano z pierwszą mieszaniną przez 2 minuty. Otrzymaną mieszaninę następnie zmieszano kriogenicznie w młynie strumieniowym z użyciem suchego lodu do chłodzenia. Otrzymane cząstki suszono przez 15 minut pod wysoką próżnią. Porcję 3,5 g wysuszonych cząstek zmieszano z 10 g laktozy przez 15 minut. Na koniec otrzymaną mieszaninę proszkową sprasowano w tabletki do żucia o średnicy 16 mm i o masie 1,35 g, z których każda zawierała 60 mg orlistatu, 90 mg glukozy, 200 mg Kryosome i 1000 mg laktozy. Powyższe tabletki do żucia podano ochotnikom w sposób opisany w przykładzie 1.
PL 199 869 B1
P r z y k ł a d 6
Porcję 4,24 g lecytyny sojowej i 4,24 g orlistatu rozpuszczono kolejno w 31,52 g glikofurolu 75 (Roche). Puste twarde kapsułki żelatynowe szczelnie połączono 25% roztworem żelatyny w wodzie i pozostawiono do wyschnię cia. Uszczelnione twarde kapsułki ż elatynowe nakł uto, a nastę pnie napeł niono porcją 565 mg roztworu orlistat/lecytyna/glikofurol. Otwory zamknięto powyższym roztworem żelatyny i zamknięte kapsułki pozostawiono do wyschnięcia na co najmniej 15 minut. Każda kapsułka zawierała 60 mg orlistatu, 60 mg lecytyny sojowej i 445 mg glikofurolu. Otrzymane w ten sposób kapsułki podano ochotnikom w sposób opisany w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 7
Porcję 10 g stopionej trimirystyny (Dynasan 114, Hiils AG) mieszano z 20 g orlistatu przez około 30 minut w temperaturze 57-63°C. Do otrzymanego w ten sposób wspólnego stopu dodano 20 g glukozy i całość mieszano aż do zestalenia się w temperaturze pokojowej, rozdrobniono w mieszarce substancji stałych, a następnie przesiano przez sito o oczkach 1,6 mm. Porcję 48 g otrzymanych cząstek trzymano w temperaturze 39°C w zamkniętej fiolce, w atmosferze obojętnej przez 4,5 godziny, po czym zmielono kriogenicznie z suchym lodem w młynie palcowym. Porcję 15 g otrzymanych cząstek zmieszano następnie z 10 g Kryosome 1702 (Lipoid AG) i 100 g laktozy przez 30 minut. Mieszaninę przesiano przez sito o oczkach 0,5 mm i sprasowano w tabletki do żucia o średnicy 16 mm i o masie 1,25 g, z których każda zawierała 60 mg orlistatu, 30 mg trimirystyny, 60 mg glukozy, 100 mg Kryosome i 1000 mg laktozy. Powyższe tabletki do żucia podano ochotnikom w sposób opisany w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 8
Porcję 0,75 g wspólnie stopionego i kriogenicznie zmielonego materiału (mieszaniny orlistattrimirystyna-glukoza 2:1:2) z przykładu 7 i 0,5 g Kryosome 1702 przesiano przez sito o oczkach 0,5 mm i mieszano przez 10 minut. W laboratoryjnym młynku kulowym zmielono w temperaturze pokojowej 3,0 g wodorowęglanu sodu i 1,5 g kwasu winowego, przesiano przez sito o oczkach 0,5 mm i mieszano przez 10 minut. Porcję 2,7 g tej musującej mieszaniny dodano do pierwszej mieszaniny i całość mieszano przez 10 minut. Porcjami po 0,395 g tej mieszaniny napełniono kapsułki HPMC o wielkości 0, z których każda zawierała 30 mg orlistatu, 15 mg trimirystyny, 30 mg glukozy, 50 mg Kryosome, 180 mg wodorowęglanu sodu i 90 mg kwasu winowego. Powyższe kapsułki podano ochotnikom w sposób opisany w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 9
Porcję 20 g orlistatu i 10 g trilauryny (Dynasan 112, H^s AG) przesiano przez sito o oczkach 0,5 mm i zmieszano. Mieszaninę tę zmielono kriogenicznie w młynie palcowym wraz z suchym lodem, a następnie wysuszono pod próżnią przez 15 minut. Porcję 10 g tej mieszaniny zmieszano z 15 g glukozy. Porcję 3 g tej mieszanki i 2 g Kryosomes 1702 (Lipoid AG) zmielono kriogenicznie wraz z suchym lodem w laboratoryjnym młynie nożowym i wysuszono przez noc w eksykatorze pod próżnią. Porcję 1,25 g otrzymanego proszku sprasowano w tabletkę do żucia o średnicy 16 mm i o masie 1,25 g, zawierającą 60 mg orlistatu, 30 mg trilauryny, 60 mg glukozy, 100 mg Kryosome i 1000 mg laktozy. Powyższe tabletki do żucia podano ochotnikom w sposób opisany w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 10
Porcję 16 g monolauryny (Rylo MG12, Danisco Ingredient AG) i 4 g monokapryny - emulgatora TS-PH003 (Danisco Ingredient AG) wspólnie stopiono w około 70°C, ochłodzono do temperatury pokojowej (25°C) i w ten sposób całkowicie zestalono. Następnego dnia błonę zdrapano ze ścianki za pomocą łopatki, zgrubnie zmielono porcjami w mieszarce substancji stałych w niskiej temperaturze osiągniętej dzięki dodaniu suchego lodu (w ilości stanowiącej 3 objętości mielonego materiału) przez około 0,5 minuty, po czym drobno zmielono w młynie palcowym i wysuszono pod próżnią przez 15 minut. Zmieszano 15 g tej mieszaniny i 15 g orlistatu. Dodano 50 g suchego lodu i mieszaninę zgrubnie zmielono porcjami, każdą przez pół minuty. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymany proszek przesiano przez sito o oczkach 0,9 mm i drobno zmielono kriogenicznie w młynie palcowym, w wyniku czego otrzymano drobno zmieloną mieszankę proszkową orlistat-monokapryna-monolauryna (50-10-40). Porcję 2,4 g wspólnie zmielonej mieszaniny 2,16 g kwasu winowego i 4,56 g wodorowęglanu sodu dodano do 5,6 g powyższej mieszanki proszkowej i 2 g bezwodnej laktozy, mieszano przez 5 minut, przesiano przez sito o oczkach 0,5 mm i ponownie wymieszano. Porcjami po 500 mg otrzymanego proszku napełniono twarde kapsułki żelatynowe, z których każda zawierała 60 mg orlistatu, 48 mg monolauryny, 12 mg monokapryny, 100 mg laktozy, 190 mg wodorowęglanu sodu i 90 mg kwasu winowego. Powyższe kapsułki podano ochotnikom w sposób opisany w przykładzie 1.
PL 199 869 B1
T a b e l a 1 Wyniki testu in vivo
Przykład Dawka orlistatu (mg) Wydalony tłuszcz(1) n(2) Wolny olej w próbkach stolca(3)
Wzorzec 120 mg (Xenical®) 41,8 ± 11,5 18 9/18
1 60 mg 48,1 ± 3,9 3 1/3
2 40 mg 37,6 ± 17,1 5 0/5
3 60 mg 50,2 ± 13,4 3 1/3
4 60 mg 43,1 ± 15,6 5 0/5
5 60 mg 64,8 ± 14,3 5 0/5
6 60 mg 47,2 ± 12,0 5 brak danych
7 60 mg 82,0 ± 5,5 6 0/6
8 30 mg 40,6 ± 10,6 5 0/5
9 60 mg 60,6 ± 13,3 5 2/5
10 60 mg 54,2 ± 10,9 5 1/5
(1) tłuszcz wydalony jako procent tłuszczu spożytego (2) liczba ochotników biorących udział w doświadczeniu (3) liczba próbek stolca zawierających wolny olej/liczba ochotników
Jak wynika z tabeli 1, skuteczność i/lub siła działania środków według wynalazku są o wiele wyższe niż w przypadku zwykłych preparatów. Środki według wynalazku zawierające zaledwie połowę lub nawet 1/4 część inhibitora lipaz zawartego w znanych środkach wykazują podobne lub nawet lepszą skuteczność i/lub siłę działania. W celu osiągnięcia takiego samego stopnia zahamowania lipazy można obecnie znacznie zmniejszyć ilość substancji czynnej w środku, a tym samym ograniczyć niepożądane skutki uboczne.
W tabeli 1 podano również liczbę próbek stolców zawierających wolny olej w przypadku każdego z powyższych środków. W próbkach stolca pobranych po spożyciu środków według wynalazku tylko okazjonalnie następuje wydzielenie oleju z głównej masy stolca lub też wydzielenie to wcale nie następuje. Środki według wynalazku zapewniają zatem ograniczenie lub całkowite wyeliminowanie wycieku oleju z odbytu, co stanowi jeden z najbardziej niepożądanych skutków ubocznych w przypadku znanych środków.

Claims (23)

1. Środek farmaceutyczny zawierający orlistat i co najmniej jeden ester kwasu tłuszczowego z poliolami, znamienny tym, że ester kwasu tłuszczowego ma temperaturę topnienia wyższą od temperatury ciała, a poliole są wybrane z grupy obejmującej glicerynę, cukry, pochodne cukrów i ich mieszaniny.
2. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że poliole są niezależnie wybrane z grupy obejmują cej sacharozę , glicerynę i alkohole cukrowe.
3. Środek farmaceutyczny według zastrz. 2, znamienny tym, że poliolem jest gliceryna.
4. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że ester kwasu tłuszczowego stanowi ester glicerydowy wybrany z grupy obejmującej jeden lub większą liczbę triglicerydów, jeden lub większą liczbę monoglicerydów, jeden lub większą liczbę fosfolipidów i ich mieszaniny.
5. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że ugrupowania kwasu tłuszczowego w estrze kwasu tłuszczowego z poliolem niezależnie zawierają 12 lub większą liczbę atomów węgla, a ugrupowania kwasu tłuszczowego w estrze kwasu tłuszczowego z poliolem są nasycone.
6. Środek farmaceutyczny według zastrz. 5, znamienny tym, że ugrupowania kwasu tłuszczowego w estrze kwasu tłuszczowego z poliolem niezależnie zawierają 12-20 atomów węgla.
7. Środek farmaceutyczny według zastrz. 4-6, znamienny tym, że triglicerydy są wybrane z grupy obejmującej trilaurynę, trimirystynę, tripalmitynę, tristearynę i ich mieszaniny.
PL 199 869 B1
8. Środek farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że trigliceryd stanowi trimirystyna lub trilauryna albo ich mieszaniny.
9. Środek farmaceutyczny według zastrz. 4-6, znamienny tym, że monoglicerydy są wybrane z grupy obejmującej monokaprynę, monolaurynę, monomirystynę, monopalmitynę i ich mieszaniny.
10. Środek farmaceutyczny według zastrz. 4-6, znamienny tym, że fosfolipid stanowi lecytyna.
11. Środek farmaceutyczny według zastrz. 10, znamienny tym, że fosfolipidy są wybrane z grupy obejmującej naturalną lecytynę, syntetyczną lecytynę, lecytynę sojową, lecytynę z jaj, syntetyczną dipalmitoilolecytynę, częściowo lub całkowicie uwodornioną lecytynę i ich mieszaniny.
12. Środek farmaceutyczny według zastrz. 10, znamienny tym, że fosfolipid stanowi nie uwodorniona albo częściowo lub całkowicie uwodorniona lecytyna oraz ich mieszaniny.
13. Środek farmaceutyczny według zastrz. 12, znamienny tym, że fosfolipidy są wybrane z grupy obejmującej naturalną lecytynę, syntetyczną lecytynę, lecytynę sojową, lecytynę z jaj, syntetyczną dipalmitoilolecytynę, częściowo lub całkowicie uwodornioną lecytynę i ich mieszaniny.
14. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że ester kwasu tłuszczowego z poliolami jest obecny w ilości stanowiącej 0,5-90% całkowitej masy środka.
15. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera ponadto co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę.
16. Środek farmaceutyczny według zastrz. 15, znamienny tym, że jako zaróbkę zawiera związek wybrany z grupy obejmującej węglowodany, skrobię i/lub jej pochodne, maltodekstryny, celulozę, pochodne celulozy, cukry, wypełniacze, środki rozsadzające, środki musujące, przeciwutleniacze, anionowe środki powierzchniowo czynne, niejonowe środki powierzchniowo czynne i ich mieszaniny.
17. Środek farmaceutyczny według zastrz. 16, znamienny tym, że jako środek powierzchniowo czynny zawiera związek wybrany z grupy obejmującej dodecylosiarczan sodu, sole kwasów tłuszczowych, estry polioksyetylenoalkilowe i etery alkilowe polioksyetylenu oraz ich mieszaniny.
18. Środek farmaceutyczny według zastrz. 15-17, znamienny tym, że jako zaróbkę zawiera związek wybrany z grupy obejmującej glukozę, laktozę, sorbitol, maltodekstrynę, talk, stearynian magnezu, mannitol, wodorowęglan sodu, crospovidone, glikofurol, kwas winowy i ich mieszaniny.
19. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że orlistat jest obecny w ilości stanowiącej 1-50% całkowitej masy środka.
20. Środek farmaceutyczny według zastrz. 19, znamienny tym, że orlistat jest obecny w ilości stanowiącej 5-30% całkowitej masy środka.
21. Środek farmaceutyczny według zastrz. 19, znamienny tym, że
a) 1-50% całkowitej masy środka stanowi orlistat;
b) 0,5-90% całkowitej masy środka stanowi co najmniej jeden ester kwasu tłuszczowego z poliolami; i ewentualnie
c) środek zawiera jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
22. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego zdefiniowanego w zastrz. 1-21, znamienny tym, że miesza się orlistat z co najmniej jednym estrem kwasu tłuszczowego z poliolami, przy czym ester kwasu tłuszczowego z poliolami ma temperaturę topnienia wyższą od temperatury ciała, a poliole są wybrane z grupy obejmującej glicerynę, cukry, pochodne cukrów i ich mieszaniny.
23. Zastosowanie środka zdefiniowanego w zastrz. 1-21 do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia otyłości.
PL356154A 1999-09-13 2000-09-11 Środek farmaceutyczny zawierający orlistat, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i zastosowanie środka farmaceutycznego PL199869B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99118179 1999-09-13
PCT/EP2000/008857 WO2001019378A2 (en) 1999-09-13 2000-09-11 Solid lipid formulations comprising an inhibitor of lipases and a fatty acid ester of polyols

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL356154A1 PL356154A1 (pl) 2004-06-14
PL199869B1 true PL199869B1 (pl) 2008-11-28

Family

ID=8238989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL356154A PL199869B1 (pl) 1999-09-13 2000-09-11 Środek farmaceutyczny zawierający orlistat, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i zastosowanie środka farmaceutycznego

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6703369B1 (pl)
EP (1) EP1216048B1 (pl)
JP (1) JP4217017B2 (pl)
KR (1) KR100523879B1 (pl)
CN (1) CN1197554C (pl)
AR (1) AR025609A1 (pl)
AT (1) ATE285783T1 (pl)
AU (1) AU769016B2 (pl)
BR (1) BRPI0013940B1 (pl)
CA (1) CA2383036C (pl)
CO (1) CO5210857A1 (pl)
CZ (1) CZ301844B6 (pl)
DE (1) DE60017156T2 (pl)
EG (1) EG24225A (pl)
ES (1) ES2233444T3 (pl)
GC (1) GC0000259A (pl)
HK (1) HK1049798B (pl)
HR (1) HRP20020206B1 (pl)
HU (1) HU229037B1 (pl)
IL (2) IL148570A0 (pl)
JO (1) JO2300B1 (pl)
MA (1) MA26817A1 (pl)
ME (1) ME00675B (pl)
MX (1) MXPA02002662A (pl)
MY (1) MY127430A (pl)
NO (1) NO328889B1 (pl)
NZ (1) NZ517396A (pl)
PE (1) PE20010661A1 (pl)
PL (1) PL199869B1 (pl)
PT (1) PT1216048E (pl)
RS (1) RS50373B (pl)
RU (1) RU2248218C2 (pl)
SI (1) SI1216048T1 (pl)
TR (1) TR200200605T2 (pl)
WO (1) WO2001019378A2 (pl)
ZA (1) ZA200201249B (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR025609A1 (es) * 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones lipidas solidas
HU229292B1 (en) 2000-07-28 2013-10-28 Hoffmann La Roche New pharmaceutical composition
US6730319B2 (en) 2001-06-06 2004-05-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions having depressed melting points
US20030027786A1 (en) * 2001-06-06 2003-02-06 Karsten Maeder Lipase inhibiting composition
DE10251963A1 (de) * 2002-11-08 2004-05-19 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transmucosale pharmazeutische Darreichungsform
US8372430B2 (en) 2002-12-17 2013-02-12 The Procter & Gamble Company Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects
BR0318167A (pt) * 2003-03-04 2006-02-21 Nostrum Pharmaceuticals Inc formulação de liberação controlada contendo um material hidrofóbico como o agente de liberação controlada
FI20045076A (fi) * 2004-03-15 2005-09-16 Bioferme Oy Funktionaalinen elintarvike
KR20070072888A (ko) * 2004-10-25 2007-07-06 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 용해성 및 안정성이 개선된 고형 제제 및 그의 제조 방법
KR100669497B1 (ko) * 2005-08-17 2007-01-16 보람제약주식회사 안정성과 용출률이 뛰어난 약리학적 조성물 및 그 제조방법
US20070148245A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Ilan Zalit Compressed solid dosage forms with drugs of low solubility and process for making the same
WO2007073389A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Compressed solid dosage forms with drugs of low solubility and process for making the same
EP1808163A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Compressed solid dosage forms with drugs of low solubility and process for making the same
KR101252635B1 (ko) 2006-04-20 2013-04-10 (주)아모레퍼시픽 리파아제 저해제 및 친유성 오일흡수제를 포함하는 약학조성물 및 이로부터 제조된 경구 투여용 제제
KR100903504B1 (ko) * 2007-05-18 2009-06-17 강태용 비라칸사스 열매 추출물질을 포함하는 기능식품 및 체중 감소제
JP2010536798A (ja) * 2007-08-17 2010-12-02 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 難溶性薬物の生体利用率を制御するための方法及び組成物
PL2036575T3 (pl) * 2007-09-12 2011-02-28 Mader S R L Kompozycje farmaceutyczne do stosowania doustnie w leczeniu pacjentów dotkniętych otyłością
PL216542B1 (pl) 2008-03-20 2014-04-30 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku
WO2010042499A1 (en) * 2008-10-06 2010-04-15 Banner Pharmacaps, Inc. Stable solutions of orlistat for pharmaceutical dosage forms
BRPI0901602B8 (pt) 2009-04-03 2021-05-25 Ems S/A formulação farmacêuticas
UA107369C2 (en) 2010-02-01 2014-12-25 Lab Bago S A Pharmaceutical composition with anti-obesity activity comprising a premixture of pure orlistat and preparation process
EP2486805A1 (en) * 2011-02-11 2012-08-15 Puratos N.V. An emulsion whippable at room-temperature
WO2012140937A1 (ja) * 2011-04-14 2012-10-18 株式会社Ｊ－オイルミルズ パーム系分別油脂、それを配合した油脂組成物及び食品
CN102552168B (zh) * 2012-01-31 2013-08-07 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 一种含有奥利司他的药物组合物及其制备方法
GB2501535A (en) 2012-04-26 2013-10-30 Sony Corp Chrominance Processing in High Efficiency Video Codecs
ES2701400T3 (es) * 2012-05-31 2019-02-22 Repros Therapeutics Inc Formulaciones para la administración vaginal de antiprogestinas
EP3062787A1 (en) 2013-10-28 2016-09-07 Nestec S.A. Monoacylglycerols for use in conjunction with a lipase inhibitor and/or diets low in fat and/or calories
CN115105476B (zh) * 2021-03-23 2023-11-14 山东新时代药业有限公司 一种奥利司他冻干口服制剂及其制备工艺

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
FR2710264B1 (fr) * 1993-09-21 1995-12-08 Rocher Yves Biolog Vegetale Utilisation pour le traitement des peaux mixtes d'une quantité efficace de substances actives.
WO1998024607A1 (en) * 1996-12-04 1998-06-11 Pincott James S Process and apparatus for making crumb rubber from scrap tyres
CA2278854C (en) 1997-02-05 2014-03-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of the gastrointestinal lipase inhibitor tetrahydrolipstatin for treating type ii diabetes
US6004996A (en) 1997-02-05 1999-12-21 Hoffman-La Roche Inc. Tetrahydrolipstatin containing compositions
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
WO2000009123A1 (en) * 1998-08-14 2000-02-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors and chitosan
BR9912980B1 (pt) 1998-08-14 2013-10-22 Composição farmacêutica administrável oralmente, tablete de mascar contendo a mesma e utilização da mesma
AR025609A1 (es) * 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones lipidas solidas

Also Published As

Publication number Publication date
US6703369B1 (en) 2004-03-09
YU13602A (sh) 2006-01-16
AU769016B2 (en) 2004-01-15
KR20020060177A (ko) 2002-07-16
SI1216048T1 (en) 2005-06-30
CZ301844B6 (cs) 2010-07-07
HK1049798B (zh) 2005-08-05
MXPA02002662A (es) 2002-07-30
PT1216048E (pt) 2005-04-29
RS50373B (sr) 2009-11-10
BRPI0013940B1 (pt) 2016-06-21
MEP90908A (en) 2011-12-20
ES2233444T3 (es) 2005-06-16
HRP20020206B1 (en) 2011-02-28
NO20021205D0 (no) 2002-03-12
DE60017156T2 (de) 2006-01-05
GC0000259A (en) 2006-11-01
WO2001019378A3 (en) 2001-05-10
HRP20020206A2 (en) 2004-04-30
CZ20021277A3 (cs) 2003-04-16
KR100523879B1 (ko) 2005-10-26
EP1216048A2 (en) 2002-06-26
TR200200605T2 (tr) 2002-08-21
CN1373659A (zh) 2002-10-09
HK1049798A1 (en) 2003-05-30
CN1197554C (zh) 2005-04-20
RU2248218C2 (ru) 2005-03-20
EP1216048B1 (en) 2004-12-29
EG24225A (en) 2008-11-10
HUP0202762A3 (en) 2005-04-28
HUP0202762A2 (hu) 2003-01-28
NO328889B1 (no) 2010-06-07
DE60017156D1 (de) 2005-02-03
RU2002107450A (ru) 2004-01-10
PL356154A1 (pl) 2004-06-14
WO2001019378A2 (en) 2001-03-22
JP4217017B2 (ja) 2009-01-28
AU7517700A (en) 2001-04-17
ZA200201249B (en) 2003-07-30
JP2003509373A (ja) 2003-03-11
PE20010661A1 (es) 2001-06-25
IL148570A (en) 2007-03-08
HU229037B1 (en) 2013-07-29
ATE285783T1 (de) 2005-01-15
NZ517396A (en) 2003-10-31
IL148570A0 (en) 2002-09-12
MA26817A1 (fr) 2004-12-20
CO5210857A1 (es) 2002-10-30
NO20021205L (no) 2002-03-12
JO2300B1 (en) 2005-09-12
MY127430A (en) 2006-11-30
AR025609A1 (es) 2002-12-04
CA2383036A1 (en) 2001-03-22
ME00675B (me) 2011-12-20
CA2383036C (en) 2006-01-10
BR0013940A (pt) 2002-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL199869B1 (pl) Środek farmaceutyczny zawierający orlistat, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego i zastosowanie środka farmaceutycznego
US8343543B2 (en) Lipase inhibiting composition
CA2383916C (en) Dispersion formulations containing lipase inhibitors
AU2002257817A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a lipase inhibitor and a sucrose fatty acid ester
KR20090031011A (ko) 위체류약물전달시스템을 이용한 애엽 추출물의 약학조성물및 이를 이용한 서방성 경구용 제제