CZ20021277A3

CZ20021277A3 - Tuhé lipidové farmaceutické přípravky

Info

Publication number: CZ20021277A3
Application number: CZ20021277A
Authority: CZ
Inventors: Smidt Passchier Christiaan De; Hans Lengsfeld; Marcel Schmid; David Macfarland Small; Hans Steffen; Joseph Tardio; Paul Hadvary
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 1999-09-13
Filing date: 2000-09-11
Publication date: 2003-04-16
Also published as: ME00675B; NO20021205L; AU7517700A; AR025609A1; JP2003509373A; ZA200201249B; IL148570A0; HUP0202762A3; JP4217017B2; CZ301844B6; DE60017156T2; KR20020060177A; RU2002107450A; WO2001019378A2; CA2383036A1; EG24225A; DE60017156D1; CA2383036C; JO2300B1; HRP20020206B1

Description

Předkládaný vynález se týká farmaceutických přípravků obsahujících alespoň jeden inhibitor lipázy.

Dosavadní stav techniky

Příklady inhibitorů lipázy jsou lipstatin a orlistat. Druhý z uvedených inhibitorů je také znám jak tetrahydrolipstatin nebo THL a pochází z přírodního produktu vylučovaného Streptomyces toxytricini. Bylo zjištěno, že tato skupina sloučenin projevuje in vitro stejně jako in vivo aktivitu proti různým lipázám, jako je například lingvální lipáza, pankreatická lipáza, gastrická lipáza, a karboxylesterlipáza. Je popisováno jejich použití pro kontrolu nebo prevenci obezity a hyperlipidémie, například v patentu Spojených Států č. 4 598 089.

Orlistat je současně podáván v dávkách 120 mg na jídlo a dávkování je nezávislé na tělesné hmotnosti humánního pacienta. Orlistat působí lokálně v gastrointestinálním (GI) traktu a brání lipáze štěpit triglyceridy a následně inhibuje vytváření absorbovatelných lipidových degradačních produktů. Z tohoto důvodu není vyžadována systémová dostupnost inhibitorů lipázy a spíše je výhodné lokální přítomnost v gastrointestinálním traktu.

Současně podávané přípravky inhibitorů lipázy inhibují kolem 30 % absorpce tuku po konzumaci smíšených jídel, zvýšení koncentrace inhibitorů lipázy ve farmaceutickém přípravku ♦ · · · · ·

nezvýší jeho klinickou účinnost a/nebo schopnost, přičemž se zvyšuje intenzita lokálních vedlejších účinků.

Únik oleje řití (olejové špinění) je nežádoucí účinek, který je občas pozorován u pacientů léčených inhibitory lipázy. Tento jev odráží fyzikální separaci určitého tekutého neabsorbovaného tuku z potravy z jednoho celku pevných látek ve spodní části tlustého střeva.

Problém, který je řešen v předkládaném vynálezu, je proto poskytnout takové přípravky inhibitoru lipázy, které jsou schopné zlepšit klinickou účinnost a/nebo schopnost inhibitoru samotného, a minimalizovat nebo potlačovat výše uvedené nevýhody.

Problém je podle předkládaného vynálezu řešen farmaceutickým přípravkem obsahujícím alespoň jeden inhibitor lipáz a alespoň jeden ester mastné kyseliny s polyoly, charakterizovaný tím, že ester mastné kyseliny má teplotu tání vyšší než je tělesná teplota, tj. > 37°C, a polyoly jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří glycerol, sacharidy, sacharidové deriváty a jejich směsi.

Překvapivě bylo zjištěno, že podávání inhibitoru lipázy v přípravku obsahujícím alespoň jeden z výše uveden uvedených esterů mastných kyselin zřetelně zlepší účinnost a schopnost inhibitoru lipázy samotného. Kromě toho je redukována variabilita mezi pacienty v účinnosti a/nebo schopnosti, stejně jako frekvence a intenzita vedlejších účinků.

Bylo zjištěno, že farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu projevují velmi výhodné účinky při aplikaci perorálně během konzumace jídel u lidí. Překvapivě byla pozorována zvýšená účinnost a schopnost ve srovnání s už známými přípravky. To bylo neočekávané, protože přípravky podle vynálezu jsou v organismu pevné a měly by proto být v • · olejových částicích potravy v žaludku špatně dispergovatelné.

Kromě toho přípravky podle předkládaného vynálezu redukují nepříjemné vedlejší účinky v jednoduchém potravinovém testu ve srovnání s již známými přípravky, navzdory většímu množství tuku, který zůstane neabsorbován. Během jednoduchých potravinových studií s humánními pacienty bylo pozorováno, že stolice získaná po příjmu přípravků podle předkládaného vynálezu vykazuje menší separaci oleje od podstatné masy stolice ve srovnání s obvyklými formulacemi. To bylo neočekávané, neboť v sebrané stolici bylo přítomno stejné nebo vyšší množství tuku.

Podle předkládaného vynálezu se termíny inhibitor lipáz a inhibitor lipázy týkají sloučenin, které jsou schopné inhibovat účinek lipáz, například gastrické a pankreatické lipázy. Například orlistat a lipstatin, jak bylo popsáno v patentu Spojených Států č. 4 598 089, jsou silné inhibitory lipáz. Lipstatin je přírodní produkt mikrobiálního původu a orlistat je výsledek hydrogenace lipstatinu. Další inhibitory lipázy zahrnují skupinu sloučenin obecně nazývanou pankliciny, analogy orlistatu (Mutoh et al, 1994). Termín inhibitor lipázy se také týká inhibitorů lipázy vázaných k polymeru, například popisované v mezinárodní patentové přihlášce WO99/34786 (Geltex Pharmaceuticals lne.). Tyto polymery jsou charakterizovány substitucí jednou nebo více skupinami, které inhibují lipázy. Termín inhibitor lipázy také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. Termín inhibitor lipázy se výhodně týká orlistatu.

Orlistat je známá sloučenina použitelná pro kontrolu nebo prevenci obezity a hyperlipidémie. Viz patent Spojených Států č. 4 598 089, vydaný 1. července, 1986, který také popisuje způsoby výroby orlistatu a patent Spojených Států č. 6 004 996, který popisuje příslušné farmaceutické přípravky. Další

vhodné farmaceutické přípravky jsou popisovány například v mezinárodních patentových přihláškách WO 00/09122 a WO 00/09123. Další způsoby výroby orlistatu byly popsány v evropských patentových přihláškách č. 185 359, 189 577,

443 449 a 524 495.

Orlistat je výhodně perorálně podáván v dávce od 60 do 720 mg na den v rozdělených dávkách dvakrát až třikrát denně. Výhodně je pacientovi podáváno od 180 do 360 mg, nejvýhodněji 360 mg na den inhibitoru lipázy, výhodně v rozdělených dávkách dvakrát nebo obzvláště třikrát za den. Pacient je výhodně obézní osoba nebo osoba s nadváhou, tj. osoba s indexem tělesné hmotnosti 25 nebo vyšším. Obecně je výhodné, že inhibitor lipázy je podáván během příjmu potravy obsahující tuk. Všeobecně, pro podávání inhibitoru lipázy, jak byl definován výše, je výhodné, že léčba je podávána osobě, která má rodinnou anamnézu výrazné obezity a dosáhla index tělesné hmotnosti 25 nebo vyšší.

V souladu s tím se předkládaný vynález týká přípravku obsahujícího alespoň jeden inhibitor lipáz a alespoň jeden ester mastné kyseliny s polyoly, charakterizovaný tím, že ester mastné kyseliny má teplotu tání vyšší než je tělesná teplota a polyoly jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří glycerol, sacharidy, sacharidové deriváty a jejich směsi.

Polyoly mohou být vybrány navzájem nezávisle ze skupiny, kterou tvoří glycerol, sacharidy, sacharidové deriváty a směsi. Tato skupina zahrnuje zejména sacharózu, glycerol a cukerné alkoholy, a nejvýhodněji glycerol, tj . v přípravcích podle předkládaného vynálezu jsou použity nejvýhodněji glyceridové estery.

Termín cukerné alkoholy se týká sloučenin obsahujících mono-, oligo- a polysacharidy a jejich redukční produkty, např. mannitol.

• ·· · • · a>

Termín glyceridový ester se týká esterů glycerolu. Podle předkládaného vynálezu může ester obsahovat jednu až tři, výhodně jednu nebo tři, skupiny C12 až C20 mastné kyseliny (kyselin) na jednu skupinu glycerolu, nebo to může být fosfolipid, výhodně lecitin nebo jejich směsi. Například glyceridové estery mohou být vybrány ze skupiny, kterou tvoří jeden nebo více triglyceridů, jeden nebo více monoglyceridů, jeden nebo více fosfolipidů a jejich směsi. Výhodně skupiny mastných kyselin v esterech mastných kyselin s polyoly mají, na sobě nezávisle, dvanáct nebo více atomů uhlíku, výhodně dvanáct až dvacet atomů uhlíku. Nejvýhodněji skupiny mastných kyselin v esterech mastných kyselin s polyoly mají dvanáct až dvacet atomů uhlíku a jsou saturovány.

Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu jsou vhodné triglyceridy např. trilaurin, trimyristin, tripalmitin a tristearin a jejich směsi. Nejvýhodnější triglyceridy jsou trimyristin a trilaurin.

Monoglyceridy mohou být vybrány ze skupiny, kterou tvoří monokaprin, monolaurin, monomyristin a monopalmitin a jejich směsi.

Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu je fosfolipid výhodně lecitin, např. nehydrogenovaný, částečně nebo úplně hydrogenovaný lecitin a jeho směsi. Termín lecitin se v kontextu tohoto vynálezu týká esterů tvořených glycerolem, dvěmi mastnými kyselinami a fosforylcholinovou skupinou. Lecitin má následující strukturu:

·♦ ·«·· ·· _φ♦ * · · · · · • · · β · • · * 4 · « • · · · « · ···· ♦· ·» ·«· kde R¹-COO- a R²-COO- jsou skupiny pocházející kyselin, jak bylo definováno výše.

·· · ·· · z mastných

Fosfolipidy, např. lecitiny, mohou být vybrány ze skupiny, kterou tvoří přírodní lecitin, syntetický lecitin, sojový lecitin, vaječný lecitin, syntetický dipalmitoyllecitin, částečně nebo úplně hydrogenovaný lecitin a jejich směsi.

Estery mastných kyselin s polyoly jsou v oboru známy a jsou komerčně dostupné.

Výhodně je glyceridový ester přítomný v množství kolísajícím mezi 0,5 a 90 % celkové hmotnosti přípravku.

Výhodně farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu dále zahrnují alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient. Další excipient může být použitelný pro zvýšení disperze a distribuce v žaludku. Excipient může být vybrán ze skupiny, kterou tvoří rozvolňovadla, effervescentní činidla a jejich směsi. Mohou také být přidány další excipienty, jako jsou například sacharidy, škrob a/nebo jejich deriváty, maltodextriny, celulóza, celulózové deriváty, sacharidy, plnidla, antioxidanty, aniontové a neiontové surfaktanty, jako například dodecylsulfát sodný, soli mastných kyselin, např. stearát sodný, póly(oxyethylen)alkylestery, póly(oxyethylen)alkylethery a jejich směsi. Příklady dalších excipientů jsou glukózy, laktóza, sorbitol, maltodextrin, talek, stearát hořečnatý, mannitol, hydrogenuhličitan sodný, krospovidon, glykofurol, kyselina vinná a jejich směsi.

Vynález je použitelný s kterýmkoliv inhibitorem lipázy, ale , obzvláště je použitelný pro inhibitory gastrické a pankreatické lipázy a zejména pro účinnou sloučeninu orlistat.

Podle předkládaného vynálezu je inhibitor lipázy přítomný v množství kolísajícím od 1 do 50 %, výhodně od 5 do 30 %, celkové hmotnosti přípravku.

Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu může farmaceutický přípravek tak, jak byl popsán výše, zahrnovat:

A) 1 až 50 % celkové hmotnosti přípravku je inhibitor lipázy,

B) 0,5 až 90 % celkové hmotnosti přípravku je alespoň jeden ester mastné kyseliny s polyoly, a volitelně přípravek obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.

Přípravky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány s použitím obvyklých lékových forem, jako je například tobolky z hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC), tvrdé želatinové tobolky, škrobové tobolky, tablety, žvýkací tablety a tobolky, prášky, pelety, granule, apod.

Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy farmaceutických přípravků, jak jsou popsány výše, tento způsob zahrnuje smíchání alespoň jednoho inhibitoru lipázy polyoly, s přinejmenším jedním esterem mastné kyseliny s v pevném nebo roztaveném stavu, přičemž ester mastné kyseliny s polyoly má teplotu tání vyšší než je tělesná teplota a polyoly jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří glycerol, sacharidy, sacharidové deriváty a jejich směsi.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je poskytnout způsob řízení nebo prevence obezity zahrnující podávání farmaceutického přípravku, jak byl popsán výše, pacientovi.

Vynález se také týká použití přípravku, jak byl definován výše, pro přípravu léku pro prevenci a léčbu obezity.

Vynález nyní bude detailně ilustrován následujícími příklady.

Účinnost formulací orlistatu na vylučování tuku podle příkladů 1 až 10 a Xenicalu® jako referenčního přípravku jsou • · · ·

uvedeny v tabulce 1.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 g roztaveného trimyristinu (Dynasan 114, Huls AG) bylo smícháno s 20 g orlistatu během přibližně 30 minut při teplotě 57-63°C. K takto získané společné tavenině bylo přidáno 20 g glukózy a mícháno do ztuhnutí při teplotě místnosti. Takto získaný koláč byl nechán jednu hodinu při teplotě místnosti, namlet na suchém mixéru a následně proset přes síta s „mesh

1,6 mm (velikost ok 1,6 mm). Výsledné částice byly zahřívány ve 39°C po dobu 4,5 hodiny v inertní atmosféře, kryoskopicky namlety se suchým ledem a následně smíchány s laktózou (laktóza: výsledné částice = 100: 15 hmotnost/hmotnost). Takto získaná směs byla nakonec stlačena do žvýkacích tablet majících průměr 16 mm, hmotnost 1,15 g a obsahující 60 mg orlistatu, 30 mg trimyristinu, 60 mg glukózy a 1000 mg laktózy.

Výše uvedené žvýkací tablety byly podány dobrovolníkům během testu s jedním jídlem. Pacienti konzumovali jídlo, které tvořilo 130 g masového hamburgeru, 10 g másla a 100 g hranolků (smažených v arašídovém oleji) a obsahovalo celkem přibližně 35 g tuku. Stolice byly sbírány ode dne -1 (den před požitím jídla) až do dne 5 po testovacím jídle. První a poslední stolice byly použity pro zhodnocení základního vylučování tuku. Stolice byly zmraženy a celkové lipidy byly extrahovány podle autorů Bligh a Dyer (Bligh, E.G., a Dyer, W.J., Can. J. Biochem. Physiol., 37, (1959), 911). Základní vylučování lipidů bylo subtrahováno, čímž se získalo množství tuku • · • · · · · *

vyloučeného díky léčbě orlistatem. Vylučovaný tuk byl kvantifikován gravimetrií a vyjádřen jako procento obsahu tuku testovacího jídla.

Příklad 2

100 g trimyristinu (Dynasan 114, Huls AG) bylo roztaveno ve 65 °C ve vhodné vysoké nádobě nožového mixéru. 200 g orlistatu bylo dáno do nádoby a roztaveno jemným mícháním (směs = společná tavenina). Roztavená fáze byla míchána po dobu 2 minut. Za míchání bylo ve dvou dávkách přidáno 1800 g maltodextrinu DE 21 (poměr společná tavenina:maltodextrin = 1:6 hmotnost/hmotnost) a mícháno do ztuhnutí při teplotě místnosti a byl získán sypký granulát. Granulát byl prosíván síty o velikosti ok 0,85 mm. 4950 g sorbitolu bylo nezávisle prosíváno síty o velikosti ok 0,85 mm a mícháno se společně roztaveným granulátem po dobu 3 minut. Dále byla vnější fáze (375 g talku a 75 g stearátu hořečnatého) ručně prosívaná síty o velikosti ok 0,5 mm a míchána s granulátem po dobu 3 minut. Takto získaná směs byla nakonec stlačena do žvýkacích tablet majících průměr 20 mm, hmotnost 1,5 g a obsahujících 40 mg orlistatu, 20 mg trimyristinu, 360 mg maltodextrinu, 960 mg sorbitolu, 75 mg talku a 15 mg stearátu hořečnatého.

Výše uvedené žvýkací tablety byly podány dobrovolníkům stejně jak bylo popisováno v příkladu 1.

Příklad 3

1,25 g HPMC (Pharmacoat 603, Shin-Etsu Chemical Co) bylo rozpuštěno ve 39,5 g vody v přibližně 75 °C. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti (25°C) a byla získána disperze • ·

· • · 9 • · · · ♦· přidáním 5 g mannitolu, 2,5 g hydrouhličitanu sodného a 1 g krospovidonu. 0,75 g Kryosomu 1703H (hydrogenovaný lecitin, Lipoid AG) bylo dispergováno v 7,5 g vody homogenizátorem (Polytron) po dobu 30 sekund a postupně smícháno s výše uvedenou disperzí. Získaný vodný systém byl použit pro vznik emulzi emulgací Polytronem po dobu 1,5 minut v 65 °C, 4,5 g roztavené olejnaté směsi získané společným roztavením 3,15 g trimyristinu (Dynasan 114, Hiils AG) a 6,3 g orlistatu v 65 °C. Tato emulze byla zmražena v -80 °C v rotující kulaté baňce o objemu 250 ml ve směsi suchého ledu a ethanolu, a pak byla lyofilizována. Lyofilizát pak byl mlet při teplotě místnosti a 3 g byly smíchány a prosívány síty o velikosti ok 0,.5 mm. 1,3 g směsi bylo stlačeno za vzniku žvýkací tablety mající průměr 16 mm průměr, hmotnost 1,3 g a obsahující 60 mg orlistatu, 30 mg trimyristinu, 15 mg Kryosomu, 25 mg HPMC, 20 mg krospovidonu, 100 mg mannitolu, 50 mg hydrouhličitanu sodného a 1000 mg laktózy.

Výše uvedené žvýkací tablety byly podány humánním dobrovolníkům způsobem popsaným v příkladu 1.

Příklad 4 g orlistatu a 15 g trimyristinu (Dynasan 114, Hiils AG) bylo proséváno síty o velikosti ok 0,9 mm a mícháno po dobu 10 minut. Směs byla znovu prosívána síty o velikosti ok 0,9 mm a míchána po dobu 10 minut. Takto získaná směs byla hrubě mleta (v porcích) po dobu 0,5 minut v suchém mixéru přidáním trojnásobného množství suchého ledu. Tato chladná směs pak byla kryoskopicky namleta kolíkovým mlýnkem za vzniku jemných částic. Výsledné částice byly usušeny během 15 minut ve vysokém vakuu a následovně mícháno s 2/3 (hmotnost/hmotnost) dílem glukózy. 15 g této suché směsi bylo mícháno se 100 g ·· ·· laktózy po dobu 10 minut, a pak prosíváno síty o velikosti ok 0,5 mm. Takto získaný smíchaný namletý granulát byl nakonec stlačen do žvýkacích tablet majících průměr 16 mm, hmotnost 1,15 g a obsahující 60 mg orlistatu, 30 mg trimyristinu, 60 mg glukózy a 1000 mg laktózy.

Příklad 5

1,2 g orlistatu a 1,8 g glukózy bylo prosíváno síty o velikosti ok 0,9 mm a mícháno po dobu 2 minut. Poté byly 4,0 g Kryosomu 1702 (sojový lecitin:sacharóza = 1:2 hmotnost/hmotnost, Lipoid AG) také prosíváno síty o velikosti ok 0,9 mm a mícháno s první směsí po dobu 2 minut. Spojená směs pak byla kryoskopicky namleta proudovým vzduchovým mlýnem s použitím suchého ledu pro chlazení. Výsledné částice byly sušeny po dobu 15 minut ve vysokém vakuu. 3,5 g sušených částic bylo mícháno s 10 g laktózy po dobu 15 minut. Takto získaná prášková směs byla nakonec stlačena do žvýkacích tablet majících průměr 16 mm, hmotnost 1,35 g a obsahující 60 mg orlistatu, 90 mg glukózy, 200 mg Kryosomu a 1000 mg laktózy.

Příklad 6·

4,24 g sojového lecitinu a 4,24 g orlistatu bylo postupně rozpuštěno v 31,52 g glykofurolu 75 (Roche). Prázdné tvrdé želatinové tobolky byly uzavřeny 25 % želatinovým roztokem ve • · · · ·♦·· vodě a byly ponechány uschnout. Uzavřené tvrdé želatinové tobolky byly propíchnuty a následně plněny roztokem 565 mg orlistat/lecitin/glykofurol. Díry byly zavřeny výše uvedeným želatinovým roztokem a uzavřené tobolky byly ponechány uschnout po dobu alespoň 15 minut. Každá tobolka obsahovala 60 mg orlistatu, 60 mg sojového lecitinu a 445 mg glykofurolu.

Tobolky připraveny tímto způsobem byly podány humánním dobrovolníkům způsobem popsaným v příkladu 1.

Příklad 7 g roztaveného trimyristinu (Dynasan 114, Huls AG) bylo mícháno s 20 g orlistatu během přibližně 30 minut při teplotě 57-63°C. K takto získané společné tavenině bylo přidáno 20 g glukózy a mícháno do ztuhnutí při teplotě místnosti, namleto na suchém mixéru a následně proseto přes síta o velikosti ok

1,6 mm. 48 g výsledných částic bylo drženo ve 39°C v uzavřené lahvičce v inertní atmosféře po dobu 4,5 hodiny, kryoskopicky namleto se suchým ledem na kolíkovém mlýnku. 15 g výsledných částic bylo postupně mícháno s 10 g Kryosomu 1702 (Lipoid AG) a 100 g laktózy po dobu 30 minut. Směs byla prosívána síty o velikosti ok 0,5 mm a stlačena do žvýkacích tablet majících průměr 16 mm, hmotnost 1,25 g a obsahující 60 mg orlistatu, 30 mg trimyristinu, 60 mg glukózy, 100 mg Kryosomu a 1000 mg laktózy.

Příklad 8

0,75 g společně roztaveného a kryoskopicky namletého ·· ···· materiálu (orlistat-trimyristin-glukóza 2:1:2) z příkladu 7 a 0,5 g Kryosomu 1702 bylo prosíváno síty o velikosti ok 0,5 mm a mícháno po dobu 10 minut. 3,0 g hydrouhličitanu sodného a 1,5 g kyseliny vinné bylo namleto při teplotě místnosti v laboratorním lopatkovém mlýnku, prosíváno síty o velikosti ok 0,5 mm a mícháno po dobu 10 minut. 2,7 g této šumivé směsi bylo přidáno k první směsi a mícháno znovu po dobu 10 minut. 0, 395 g této směsi bylo plněno do HPMC tobolek velikosti 0, obsahujících 30 mg orlistatu, 15 mg trimyristinu, 30 mg glukózy, 50 mg Kryosomu, 180 mg hydrouhličitanu sodného a 90 mg kyseliny vinné.

Výše uvedené tobolky byly podány humánním dobrovolníkům způsobem popsaným v příkladu 1.

Příklad 9 g orlistatu a 10 g trilaurinu (Dynasan 112, Huls AG) bylo prosíváno síty o velikosti ok 0,5 mm a mícháno. Tato směs byla kryoskopicky namleta v kolíkovém mlýnku spolu se suchým ledem a následně sušena ve vakuu po dobu 15 minut. 10 g této směsi bylo smícháno s 15 g glukózy. 3 g této směsi a 2 g Kryosomu 1702 (Lipoid AG) bylo kryoskopicky namleto spolu se suchým ledem v laboratorním lopatkovém mlýnku a sušeno přes noc v desikátoru ve vakuu. 1,25 g výsledného prášku bylo stlačeno do žvýkacích tablet majících průměr 16 mm, hmotnost 1,25 g a obsahujících 60 mg orlistatu, 30 mg trilaurinu, 60 mg glukózy, 100 mg Kryosomu a 1000 mg laktózy.

·♦·«

Příklad 10 g monolaurinu (Rylo MG12, Danisco Ingredient AG) a 4 g emulgátoru monokaprinu TS-PH003 (Danisco Ingredient AG) bylo společně roztaveno v přibližně 70 °C, ochlazeno na teplotu místnosti (25°C), a proto kompletně ztuženo. Po jednom dni byl film seškrábán stěrkou ze stěny, po částech hrubě namlet v suchém mixéru při nízké teplotě přidáním suchého ledu (trojnásobný objem namletého materiálu) po dobu přibližně půl minuty, a pak jemně kryoskopicky namlet v kolíkovém mlýnku a sušen ve vakuu po dobu 15 minut. 15 g této směsi a 15 g orlistatu bylo smícháno. Bylo přidáno 50 g suchého ledu a směs byla po dávkách hrubě mleta po dobu půl minuty pro každou dávku. Po Vakuovém sušení byl výsledný prášek prosíván síty o velikosti ok 0,9 mm a jemně kryoskopicky namlet v kolíkovém mlýnku za vzniku jemné práškové směsi orlistat-monokaprinmonolaurin (50-10-40). 2,4 g společně mleté směsi 2,16 g kyseliny vinné a 4,56 g hydrouhličitanu sodného bylo přidáno k

5,6 g výše uvedené práškové směsi a 2 g bezvodé laktózy, mícháno po dobu 5 minut a prosíváno síty o velikosti ok 0,5 mm a mícháno znovu. 500 mg výsledného prášku bylo plněno do tvrdých želatinových tobolek obsahujících 60 mg orlistatu, 48 mg monolaurinu, 12 mg monokaprinu, 100 mg laktózy, 190 mg hydrouhličitanu sodného a 90 mg kyseliny vinné.

• « ·· · ·

Tabulka 1

In vivo výsledky

Příklad	Dávka orlistatu (mg)	Vyloučený tuk^!1)	_n<2>	Volný olej ve (3) vzorcích stolice
Refer. sl.	120 mg (Xenical®)	41,8 ± 11,5	18	9/18
1	60 mg	48,1 ± 3,9	3	1/3
2	40 mg	37,6 ± 17,1	5	0/5
3	60 mg	50,2 ± 13,4	3	1/3
4	60 mg	43,1 ± 15,6	5	0/5
5	60 mg	64,8 ± 14,3	5	0/5
6	60 mg	47,2 ± 12,0	5	n.d.
7	60 mg	82,0 ± 5,5	6	0/6
8	30 mg	40,6 ± 10,6	5	0/5
9	60 mg	60,6 ± 13,3	5	2/5
10	60 mg	54,2 ± 10,9	5	1/5

^(1> vyloučený tuk jako procento příjmu tuku ^<2>množství dobrovolníků podrobených experimentům ^<3>množství vzorků stolice obsahujících volný, olej/množství dobrovolníků

Jak je ukázáno v tabulce 1, účinnost a/nebo schopnost přípravků podle předkládaného vynálezu je mnohem vyšší než účinnost dosud běžných formulací. Přípravky podle vynálezu obsahující jen polovinu nebo dokonce jen čtvrtinu množství inhibitoru lipázy známého přípravku jsou podobně nebo dokonce mnohem účinnější a/nebo silnější. Pro dosažení stejného stupně inhibice lipázy je nyní možné silně snížit množství účinné sloučeniny v přípravku, a tak minimalizovat nežádoucí vedlejší

9999 ·· • · · * « • 9 · · • · ♦ · 9 • 999» ···· 99 99 účinky.

Tabulka 1 ukazuje také množství vzorků stolice obsahujících volný olej pro každý z výše uvedených přípravků. Vzorky stolice získané po příjmu přípravků podle předkládaného vynálezu ukazují jen příležitostnou separaci oleje od hlavní masy stolice nebo vůbec žádnou separaci. Přípravky podle předkládaného vynálezu umožňují proto minimalizovat nebo kompletně potlačit únik oleje řití, což je jeden z nejvíce nežádoucích vedlejších účinků přípravků stavu techniky.

·· ·«··

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický přípravek obsahující alespoň jeden inhibitor lipázy a přinejmenším jeden ester mastné kyseliny s polyoly, vyznačující se tím, že ester mastné kyseliny má teplotu tání vyšší než je tělesná teplota, a polyoly jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří glycerol, sacharidy, sacharidové deriváty a jejich směsi.
2. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, navzájem nezávisle, ze skupiny, glycerol a cukerné alkoholy.

podle nároku 1 že polyoly jsou vybrány, kterou tvoří sacharóza,
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že polyol je glycerol.
4. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že ester mastné kyseliny je glyceridový ester a je vybrán ze skupiny, kterou tvoří jeden nebo více triglyceridů, jeden nebo více monoglyceridů, jeden nebo více fosfolipidů a jejich směsi.
5. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že skupiny mastných kyselin v esterech mastných kyselin s polyoly mají, nezávisle na sobě, dvanáct nebo více atomů uhlíku a skupiny mastných kyselin v esterech mastných kyselin s polyoly jsou saturovány.

• · • to·· • to ·· ·»··
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5 vyznačující se tím, že skupiny mastných kyselin v esterech mastných kyselin s polyoly mají, nezávisle na sobě, dvanáct až dvacet atomů uhlíku.
7. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 4 až 6 vyznačující se tím, že triglyceridy jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří trilaurin, trimyristin, tripalmitin, tristearin a jejich směsi.
8. Farmaceutický přípravek podle nároku 7 vyznačující se tím, že triglycerid je trimyristin nebo trilaurin nebo jejich směsi.
9. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 4 až 6 vyznačující se tím, že monoglyceridy jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří monokaprin, monolaurin, monomyristin, monopalmitin a jejich směsi.
10. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 4 až 6 vyznačující se tím, že fosfolipid je lecitin.
11. Farmaceutický vyznačuj ící nehydrogenovaný, částečně jejich směsi.

přípravek se tím, nebo úplně podle nároku že fosfolipid hydrogenovaný lecitin je a
12. Farmaceutický přípravek podle nároku 10 nebo 11 vyznačující se tím, že fosfolipidy jsou vybrány ·« ···· ·· ··*· ···· ·« ze skupiny, kterou tvoří přírodní lecitin, syntetický lecitin, sojový lecitin, vaječný lecitin, syntetický dipalmitoyllecitin, částečně nebo úplně hydrogenovaný lecitin a jejich směsi.
13. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až

12 vyznačující se tím, že ester mastné kyseliny s polyoly je přítomný v množství mezi 0,5 % a 90 % celkové hmotnosti přípravku.
14. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až

13 vyznačující se tím, že dále alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.
15. Farmaceutický přípravek podle nároku 14 vyznačující se tím, že excipient je vybrán ze skupiny, kterou tvoří sacharidy, škrob a/nebo jeho deriváty, maltodextriny, celulóza, deriváty celulózy, sacharidy,, plnidla, rozvolňovadla, effervescentní činidla, antioxidanty, aniontové surfaktanty, neiontové surfaktanty a jejich směsi.
16. Farmaceutický přípravek podle nároku 15 vyznačující se tím, že surfaktant je vybrán ze skupiny, kterou tvoří dodecylsulfát sodný, soli mastných kyselin, polyoxyethylenalkylestery a polyoxyethylenalkylethery a jejich směsi.
17. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 14 až 16 vyznačující se tím, že excipient je vybrán ze skupiny, kterou tvoří glukóza, laktóza, sorbitol, ·· ···· ···· • * · • · « • ♦ « « • ♦ « ·· ·» maltodextrin, talek, hydrogenuhličitan sodný, vinná a jejich směsi.

stearát horečnatý, mannitol, krospovidon, glykofurol, kyselina
18. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až * 17 vyznačující se tím, že inhibitor lipázy je

9 inhibitor gastrointestinální lipázy.
19. Farmaceutický přípravek podle nároku 18 vyznačující se tím, že inhibitor gastrointestinální lipázy je orlistat.
20. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až

19 vyznačující se tím, že inhibitor lipázy je přítomný v množství od 1 do 50 % celkové hmotnosti přípravku.
21. Farmaceutický přípravek podle nároku 20 vyznačující se tím, že inhibitor lipázy je l

přítomný v množství od 5 do 30 % celkové hmotnosti přípravku.

F

I
22. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až

21 vyznačující se tím, že

A) 1 až 50 % celkové hmotnosti přípravku je alespoň jeden inhibitor lipázy,

B) 0,5 až 90% celkové hmotnosti přípravku je alespoň jeden ester mastné kyseliny s polyoly, a volitelně

C) přípravek obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů.

·· ···* • · · • 4 * · · • · · • ••4 44 ·· « * • · « a · · · • · « *·*« ·♦ ·· ··«« »·
23. Způsob výroby farmaceutického přípravku podle kteréhokoliv nároku 1 až 22 vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání alespoň jednoho inhibitoru lipázy s přinejmenším jedním esterem mastné kyseliny s polyoly, přičemž ester mastné kyseliny s polyoly má teplotu tání vyšší než je tělesná teplota a polyoly jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří glycerol, sacharidy, sacharidové deriváty a jejich směsi.
24. Použití farmaceutického přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 pro regulaci nebo prevenci obezity.
25. Způsob regulace nebo prevence obezity vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání farmaceutického přípravku, jak byl definován v kterémkoliv z nároků 1 až 22, pacientovi.
26. Použití přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 pro výrobu léku pro prevenci a léčení obezity.
27. Vynález tak jak popsán ve výše uvedeném textu.