KR20010079636A - 라이페이즈 저해제 및 키토산을 포함하는 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 위장관 라이페이즈 저해제, 키토산, 이의 유도체 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 (또는 그 이상의) 부가 화합물(들), 및 보조 부형제를 포함하는 경구적으로 투여가능한 약학 조성물에 관한 것이다.
Description
위장관 라이페이즈 저해제의 한 예는 이전에 테트라하이드로립스타틴 또는 THL로서 공지된 오르리스태트(orlistat)이다. 이는 식이성 지방의 흡수를 감소시킨다. 비만 및 고지방혈증의 억제 또는 예방을 위한 이의 용도는 미국 특허 제 4,598,089호에 기재되어 있다. 오르리스태트는 (3S,4S)-3-헥실-4-[(2S)-2-하이드록시트리데실]-2-옥스에타논과의 N-포르밀-L-루이신 에스테르이다.
오일의 항문 유출(기름기로 더럽혀짐)은 라이페이즈 저해제로 치료된 환자에서 때때로 관찰되는 부작용이다. 이는 보다 아래에 위치한 대장에서 흡수되지 않은 일부 식이성 액상 지방이 배설물로부터 물리적으로 분리되어 일어난다.
미국 특허 제 5,447,953호에서는, 라이페이즈 저해제를 상당량의 수불용성조질 섬유와 결합시킴으로써 지방 흡수에 대한 저해 효과를 증가시킬 수 있음이 입증되었다.
본 발명은 위장관 라이페이즈 저해제, 키토산, 이의 유도체 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 (또는 그 이상의) 부가 화합물(들), 및 보조 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
이제 놀랍게도, 라이페이즈 저해제를 소량의 키토산, 이의 유도체 또는 이의 염과 결합시킴으로써 오일의 항문 유출 현상이 매우 감소될 수 있음이 밝혀졌다.
본 발명은 또한 비만, 고지방혈증 및 이들의 동시적 질환, 예컨대 타입 II 당뇨병의 치료에서 위장관 라이페이즈 저해제, 예컨대 오르리스태트와 함께 동시적으로 사용되거나, 개별적으로 또는 순서대로 기간을 두고 사용되기 위한 키토산, 이의 유도체 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
인공 비흡수성 지방, 대개 수크로즈 폴리에스테르는 저지방 식품, 예컨대 저지방 포테이토 칩, 저지방 쿠키, 저지방 샐러드 드레싱 및 저지방 아이스크림의 제조를 위해 식품 산업에서 사용된다. 비흡수성 지방을 함유한 상기 음식물을 보다 많이 섭취하면 오일 유출을 일으킬 수 있다.
추가로, 본 발명은 위장관 라이페이즈 저해제, 예컨대 오르리스태트의 투여후, 또는 불량한 흡수성 또는 비흡수성 지방 또는 오일을 함유한 식품 또는 비소화성 오일성 지방 대체품을 섭취한 후 발생하는 오일의 항문 유출 증후를 치료하거나 예방하기 위한 키토산, 이의 유도체 또는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
키토산은 키틴, 즉 천연 공급원으로부터 단리된 (1→4)-결합된 2-아세트아미도-2-데옥시-β-D-글루코피라노실 잔기로 이루어진 다당류로부터 완전 또는 부분적탈아세틸화 및 부분적 해중합에 의해 유도된다. 키토산은 약 104내지 105의 분자량을 갖는다. 키토산은 위의 pH에서는 가용성이고, 장의 pH에서는 불용성이거나 겔-유사 형태를 취한다. 키토산 유도체의 예는 중간쇄 또는 장쇄 N-알킬 또는 N-알카노일-키토산이다. "중간쇄 N-알킬- 또는 N-알카노일"이란 용어는 C8-13-N-알킬 또는 N-알카노일 쇄를 말하고, "장쇄 N-알킬- 또는 N-알카노일"이란 용어는 C14-18-N-알킬 또는 N-알카노일 쇄를 말한다. 키토산의 염의 예는 아세트산, 시트르산, 포름산 및 타르타르산과의 염 뿐만 아니라 희석된 무기산과의 염이다.
키토산의 동의어(the Merck Index, 제 11 판, #2052, 1989)는 폴리-D-글루코즈아민; 폴리-[1→4]-β-D-글루코즈아민 및 탈아세틸화된 키틴이다. 하기 화학식 1의 키틴의 하기 화학식 2의 키토산으로의 탈아세틸화는 고농도의 NaOH 용액(40 내지 50%)중에서 수행될 수 있다:
키토산은 미국 뉴햄프셔주 03801 포르츠마우쓰 스위트 201 커머스 웨이 135 소재의 프로노바 바이오폴리머 인코포레이티드(Pronova Biopolymer, Inc.)로부터, 예를 들면 점도가 각각 20cps 미만, 20 내지 200cps 및 200 내지 800cps인 세아큐르(SEACURE) 142, 242 또는 342로서 시판된다.
본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 보조 부형제의 예는 결합제, 희석제 및 윤활제, 예컨대 아비셀(AVICEL), 폴리비닐 피롤리돈(포비돈), 활석 및 소듐 스테아릴 푸마레이트; 감미제, 예컨대 소르비톨, 글루코즈, 사카로즈, 사카린-나트륨 염 및 소듐 사이클라메이트; 풍미제, 예컨대 패션 프루트(passion fruit), 시트론 및 리메테(limette); 향미 증진제, 예컨대 시트르산, 모노소듐 시트레이트, 염화나트륨 및 키닌 설페이트; 발포제, 예컨대 중탄산나트륨 및 타르타르산; 붕해제; 항균제, 예컨대 p-하이드록시벤조산 메틸 또는 프로필 에스테르; 청정제 및 착색제, 예컨대 β-카로틴이다.
아비셀은 본질적으로 미세결정질 셀룰로즈를 포함한다. 이는 미국 펜실바니아주 19103 필라델피아 마켓 스트리트 1735 소재의 에프엠씨 코포레이션, 파마슈티칼 디비즌(FMC Corporation, Pharmaceutical Division)으로부터, 예컨대 아비셀RC-591 또는 CL-611(이는 미세결정질 셀룰로즈(약 92%) 및 카복시메틸셀룰로즈 나트륨(약 8%)의 혼합물임), 아비셀 PH 101 또는 PH 105(이는 각각 50 또는 20μ의 평균 입경을 갖는 미세결정질 셀룰로즈임), 및 아비셀 CE-15(이는 미세결정질 셀룰로즈 및 구아 고무의 혼합물임)로서 시판된다.
오일의 항문 유출을 감소시키는데 있어서, 미세결정질 셀룰로즈, 예컨대 아비셀에 대한 키토산의 우수성은 하기 실험에서 나타난다:
유리 배설물 오일의 손실에 대한 실험은, 마우스가, 그들의 털을 끊임없이 손질함으로써, 배설된 유리 배설물 오일을 그들의 몸 전체에 분산시키는 것을 관찰함을 기초로 한다. 이로써 털은 쉽게 볼 수 있는 갈색을 띄게된다(털이 기름으로 더럽혀짐). 20 내지 25g 체중의 마우스에서, 유리 오일의 분비는 과량의 오르리스태트(300μmol/kg/일)를 7% 지방이 함유된 규정식과 함께 투여함으로써(이는 일일 1g의 지방 섭취에 해당함) 일어났다. 규정식은 으깬 햄버거, 버터, 프렌치 프라이 및 섬유제거된 콩으로 이루어졌다.
하기 시간표에 따라 처리하였다:
1 내지 5일: 상기 규정식과 식품 첨가제(키토산 또는 아비셀의 증가된 용량)를 3마리의 마우스로 이루어진 군들에게 공급하고, 대조군에는 식품 첨가제를 제외하고 공급함
3 내지 4일: 오르리스태트를 첨가함(300μmol/kg/일)
5일: 기름으로 더럽혀진 털을 사진촬영하여 기록함.
털이 기름으로 더럽혀진 것을 1 내지 4의 일일 득점 단위로 평가하였다:
1은 0 내지 25%의 피부가 연관됨을 나타내고, 2는 26 내지 50%의 피부가 연관됨을 나타내고, 3은 50 내지 75%의 피부가 연관됨을 나타내고, 4는 75 내지 100%의 피부가 연관됨을 나타낸다.
각 마우스의 피부의 연관 정도는 3 내지 5일 동안 적산되었다. (예컨대 3 내지 5일 동안 100%의 피부가 연관될 때, 득점은 최대, 즉 4+4+4=12 단위일 것이다.) 대조군에서 털이 기름으로 더럽혀진 것에 대한 득점은 6.3±1.6단위(평균±SE)였다.
털이 기름으로 더럽혀지지 않도록 키토산 또는 아비셀을 공급받은 마우스의 7개 군에서, 우선 그 정도가 상기 득점에 따라 평가되었고, 이어서 대조군에 대한 백분율(%)로 표시되고, 최종적으로 각 그룹의 동물내에서 평균화되었다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다:
식품 첨가물(g/공급물 100g) | 키토산 | 아비셀 |
15 | n.d. | 17±4 |
10 | n.d. | 29±7 |
5 | n.d. | 53±24 |
3 | 6±3 | n.d. |
1 | 37±16 | n.d. |
0.3 | 53±5 | n.d. |
0.1 | 63±9 | n.d. |
n.d=측정하지 않음 |
키토산을 함유한 규정식의 경우, 털이 기름에 더럽혀진 정도가 감소하였다.예를 들면, 대조군에 비하여, 털이 기름에 더럽혀진 정도가 각각 5중량%의 아비셀 및 단지 3중량%의 키토산을 함유한 공급물을 사용하여 똑같이 53% 억제되었다.
본 발명의 조성물은 통상적으로 위장관 라이페이즈 저해제, 예컨대 오르리스태트 1중량부에 대해 10 내지 50중량부, 바람직하게는 20 내지 40중량부의 키토산, 이의 유도체 또는 이의 염, 및 10 내지 200중량부, 바람직하게는 20 내지 80중량부의 보조 부형제를 포함한다.
본 발명의 조성물은 위장관 라이페이즈 저해제 및 키토산, 이의 유도체 또는 이의 염을 포함하고, 비만 또는 고지방혈증의 치료에 동시적으로, 개별적으로 또는 순서대로 기간을 두고 사용하는데 대한 지침서가 들어있는 시판용 팩(pack)의 형태일 수 있다.
비만 또는 고지방혈증의 치료 또는 예방을 위해, 10 내지 500mg의 위장관 라이페이즈 저해제, 예컨대 오르리스태트 및 500mg 내지 20g, 바람직하게는 2 내지 10g의 부가 화합물, 예컨대 키토산을 포함하는 본 발명의 조성물은 일일당 경구적으로 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 분말, 과립, 펠릿, 또는 재구성될 정제 또는 발포정으로부터 제조된 용액 또는 현탁액과 같은 음용성 제형물의 형태일 수 있거나, 또는 정제, 캡슐 또는 로젠지와 같은 저작성(chewable) 제형물의 형태일 수 있다. 이들은 또한 웨이퍼, 크래커 또는 빵과 같은 식품에 혼입될 수 있거나, 정제 또는 캡슐과 같은 삼키는 제형물의 형태일 수 있다.
본 발명의 바람직한 조성물은, 활성 성분으로서의 오르리스태트 및 부가 화합물로서의 키토산으로 본질적으로 이루어지고, 이 때 투여량이 오르리스태트 10 내지 120mg 및 키토산 0.5 내지 5g인, 비만을 치료하기 위한 저작성 정제이다. 가장 바람직하게는, 저작성 정제는 약 60mg의 오르리스태트 및 약 2.5g의 키토산으로 본질적으로 이루어진다.
본 발명의 바람직한 추가의 조성물은 활성 성분으로서의 오르리스태트 및 부가 화합물로서의 키토산으로 본질적으로 이루어지고, 이 때 투여량이 오르리스태트 10 내지 200mg 및 키토산 1 내지 10g인, 비만을 치료하기 위한 웨이퍼이다. 가장 바람직하게는, 웨이퍼는 약 120mg의 오르리스태트 및 약 5g의 키토산으로 본질적으로 이루어진다.
오르리스태트의 경구 투여후 때때로 일어나는 오일의 항문 유출 증후를 예방하는 바람직한 방법은, 지방을 함유한 주요 식사당 오르리스태트 10 내지 200mg 및 키토산 0.5 내지 10g의 투여량으로 오르리스태트와 키토산을 경구적으로 투여함을 포함한다. 가장 편리하게는, 이 방법은 지방을 함유한 주요 식사당 오르리스태트 10 내지 120mg 및 키토산 2 내지 6g, 특히 오르리스태트 약 60mg 및 키토산 약 2.5g의 투여량으로 오르리스태트와 키토산을 경구적으로 투여함을 포함한다.
하기의 비한정적인 실시예는 통상의 과정에 의해 제조될 수 있는 약학 제제를 예시한다:
실시예 1
오르리스태트와 동시적으로, 개별적으로 또는 순서대로 기간을 두고 투여하기 위한 키토산 과립 또는 펠릿은 다음과 같이 제조된다:
키토산 50g(세아큐르 342) 및 아비셀 RC-591 50g을 혼합하고, 적절한 점조도를 갖도록 탈염수와 함께 혼련한다. 젖은 덩어리를 체질한 후 유동층에서 건조시켜 과립을 제공한다. 다르게는, 젖은 덩어리를 압출시켜 구형화한 후 유동층에서 건조시켜 펠릿을 제공한다. 과립 또는 펠릿 5g 또는 10g의 양을 단위 용량으로서 사쉐(sachet)에 충전시킨다.
다르게는, 이 물질을 적절한 용기내에 충전시킨다. 투약은 적절한 스푼으로 실행할 수 있다.
실시예 2
재구성용 분말:
오르리스태트 | 0.12g |
저점도 키토산(세아큐르 142) | 5g |
소르비톨 | 7.11g |
아비셀 CL 611 | 1.20g |
β-카로틴 | 0.06g |
시트르산 | 0.10g |
p-하이드록시벤조산 메틸 에스테르 | 0.15g |
p-하이드록시벤조산 프로필 에스테르 | 0.03g |
풍미제(패션 프루트) | 0.13g |
아비셀 PH 105 | 8.00g |
모노소듐 시트레이트 | 1.00g |
사카린-나트륨 염 | 0.10g |
합계 | 23g |
경구 현탁액은 상기 분말에 수돗물을 약 100ml의 부피로 첨가하여 수득된다.
실시예 3
과립 또는 펠릿:
오르리스태트 | 0.120g |
키토산(세아큐르 242) | 5.0g |
아비셀 PH 101 | 4.88g |
상기 성분들을 혼합하고 적합한 점조도를 수득하기 위해 탈염수와 함께 혼련한다. 젖은 덩어리를 체질하고 유동층에서 35℃ 미만의 온도하에 건조시켜 과립을 제공한다. 다르게는, 젖은 덩어리를 압출하고 구형화한 후 유동층에서 건조시켜 펠릿을 제공한다. 과립 또는 펠릿 10g의 양을 단위 용량으로서 사쉐에 충전시킨다. 다르게는, 물질을 적절한 용기내에 충전킨다. 투약은 적절한 tm푼으로 실행할 수 있다.
실시예 4
발포정:
오르리스태트 | 0.120g |
사카로즈 분말 | 1.669g |
저점도 키토산(세아큐르 142) | 2.5g |
소듐 사이클라메이트 | 0.115g |
사카린 나트륨 염 | 0.004g |
중탄산나트륨 | 0.7g |
타르타르산(결정화됨) | 1.12g |
염화나트륨(제분됨) | 0.04g |
키닌 설페이트 | 0.007g |
풍미제 | 0.025g |
합계 | 6.3g |
오르리스태트, 사카로즈, 키토산, 소듐 사이클라메이트 및 사카린 나트륨 염을 혼합하고 체질한다. 혼합물을 에탄올 및 탈염수의 혼합물과 함께 혼련하고, 과립화하고, 35℃ 미만의 온도하에 유동층에서 건조시켜 혼합물 A를 제공한다. 중탄산나트륨, 타르타르산, 염화나트륨, 키닌 설페이트 및 풍미제를 혼합하고 체질하여혼합물 B를 제공한다. A와 B를 혼합하고 압착시켜 6.3g의 중량 및 30mm의 직경을 갖는 발포정을 수득한다.
실시예 5
저작성 정제:
오르리스태트 | 0.060g |
키토산(세아큐르 242) | 2.5g |
소르비톨 | 1.84g |
아비셀 CE-15 | 1.0g |
활석 | 0.480g |
소듐 스테아릴 푸마레이트 | 0.120g |
합계 | 6.0g |
오르리스태트, 키토산, 소르비톨 및 아비셀 CE-15를 혼합하고 체질한다. 활석 및 소듐 스테아릴 푸마레이트를 체질하고 먼저 수득된 혼합물과 혼합한 후, 압착시켜 6.0g의 중량 및 2cm의 직경을 갖는 저작성 정제를 수득한다.
실시예 6
오르리스태트와 동시적으로, 개별적으로 또는 순서대로 기간을 두고 투여하기 위한 키토산 웨이퍼를 다음과 같이 제조한다:
옥수수가루(5g) 및 키토산 5g을 혼합한다. 대두유(2g)을 첨가하고 혼합물을 15분 동안 혼합시킨다. 물을 첨가하여 젖은 덩어리를 형성한 후 이를 압출시킨다. 젖은 웨이퍼를 35℃의 오븐에서 건조시킨 후 포장한다.
실시예 7
웨이퍼:
키토산 | 5g |
대두유 | 2g |
옥수수가루 | 5g |
오르리스태트 | 120mg |
이 방법은, 오르리스태트를 우선 대두유에 용해시켜서 혼합물에 첨가함을 제외하고는 실시예 6에서와 동일하다. 물로 젖은 덩어리로 만들고 압출시킨 후 웨이퍼를 35℃에서 건조시킨다.
실시예 8
웨이퍼: 성분비와 과정은, 용융된 트리팔미틴을 대두유 대신 사용함을 제외하고 실시예 7에서와 동일하다.
실시예 9
오르리스태트와 동시적으로, 개별적으로 또는 순서대로 기간을 두고 투여하기 위한 키토산 웨이퍼를 다음과 같이 제조한다:
키토산(5g) 및 말토덱스트린 5g을 혼합한다. 용융된 트리팔미틴(2g)을 혼합물에 첨가한다. 덩어리를 물로 습윤시키고, 젖은 덩어리를 압출시킨다. 웨이퍼를 35℃에서 건조시킨다.
실시예 10
웨이퍼:
키토산 | 5g |
말토덱스트린 | 5g |
트리팔미틴 | 2g |
오르리스태트 | 120mg |
이 방법은, 오르리스태트를 용융된 트리팔미틴에 용해시킨 후 혼합물에 첨가함을 제외하고는 실시예 9에서와 동일하다. 웨이퍼를 35℃에서 건조시킨다.
Claims (11)
- 위장관 라이페이즈 저해제, 키토산, 이의 유도체 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 (또는 그 이상의) 부가 화합물(들), 및 보조 부형제를 포함하는, 경구적으로 투여가능한 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,500mg 내지 20g, 바람직하게는 2 내지 10g의 부가 화합물(들) 및 10 내지 500mg의 위장관 라이페이즈 저해제를 포함하는 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,위장관 라이페이즈 저해제가 오르리스태트(orlistat)인 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,부가 화합물이 키토산인 조성물.
- 위장관 라이페이즈 저해제, 예컨대 오르리스태트의 경구 투여후, 또는 불량한 흡수성 또는 비흡수성 지방 또는 오일을 함유하는 식품 또는 비소화성 오일성 지방 대체품을 섭취한 후 때때로 발생되는 오일의 항문 유출 증후를 치료하거나 예방하기 위한, 키토산, 이의 유도체 또는 이의 염의 용도.
- 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,활성 성분으로서의 오르리스태트 및 부가 화합물로서의 키토산으로 본질적으로 이루어지고, 이 때 투여량이 오르리스태트 10 내지 200mg 및 키토산 0.5 내지 5g인, 비만을 치료하기 위한 저작성(chewable) 정제인 조성물.
- 제 6 항에 있어서,투여량이 오르리스태트 약 60mg 및 키토산 약 2.5g인 저작성 정제.
- 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,활성 성분으로서의 오르리스태트 및 부가 화합물로서의 키토산으로 본질적으로 이루어지고, 이 때 투여량이 오르리스태트 10 내지 200mg 및 키토산 1 내지 10g인, 비만을 치료하기 위한 웨이퍼인 조성물.
- 제 8 항에 있어서,투여량이 오르리스태트 약 120mg 및 키토산 약 5g인 웨이퍼.
- 지방을 함유하는 주된 식사당 오르리스태트 10 내지 200mg 및 키토산 0.5 내지 10g의 투여량으로 오르리스태트 및 키토산을 경구적으로 투여함을 포함하는,오르리스태트의 경구 투여후 때때로 발생되는 오일의 항문 유출 증후를 예방하는방법.
- 제 10 항에 있어서,투여량이 지방을 함유한 주된 식사당 오르리스태트 10 내지 120mg 및 키토산 2 내지 6g, 바람직하게는 오르리스태트 약 60mg 및 키토산 약 2.5g인 방법.
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