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Die vorliegende Erfindung betrifft
die Herstellung von Pellets unter Verwendung von Chitosan oder eines
Chitosanderivats.
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Pharmazeutische Pellets sind partikuläre Wirkstoffträger, die
sich in Sachets oder Kapseln finden, aber auch zu Tabletten verpresst
werden können.
Es handelt sich hierbei um annähernd
isometrische Agglomerate mit geschlossener äußerer Form und einem typischen
Durchmesser von 0,5 – 2
mm. I.d.R. werden sie dort eingesetzt, wo Magensaftresistenz oder
Retardierung erwünscht
ist.
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Die Vorteile partikulärer Zubereitungen
gegenüber
flüssigen
Darreichungsformen liegen insbesondere für Produkte zur peroralen Applikation
darin, daß sie
leichter und kompakter sind, eine höhere chemische Stabilität aufweisen
und exakter zu dosieren sind. Pellets als multipartikuläre Arzneiform
haben gegenüber
monolithischen Arzneiformen, wie z.B. der Tablette, den Vorteil,
daß miteinander
unverträgliche
Stoffe getrennt verarbeitet und anschließend gemischt werden können. Außerdem lassen
sich durch Mischen von Pellets mit unterschiedlichen Freigabeeigenschaften
spezielle Freisetzungsprofile erzeugen. Des Weiteren ist die Verteilung des
Arzneistoffes auf viele Pellets vorteilhaft, weil bei Versagen des
Freigabemechanismus eines Pellets nur ein kleiner Teil des Arzneistoffs
schlagartig freigesetzt wird, während
es bei monolithischen Formen zu Intoxikationen kommen kann "dose dumping". Durch die breitere
Verteilung der Pellets auf der Schleimhaut wird das Risiko einer
lokalen Reizung reduziert. Die Größe der Pellets ermöglicht zudem
eine gleichmäßige Magenpassage.
Die Kontrolle der Wirkstofffreigabe kann sowohl durch das Kernmaterial
selbst als auch durch einen Polymerüberzug auf das Pellet kontrolliert
werden.
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Für
die Produktion von Pellets stehen verschiedene technologische Methoden
zur Verfügung.
Beim Beschichtungsverfahren wird ein Wirkstoff als Partikel oder
in Lösung
mit Bindemitteln und eventuellen Hilfsstoffen auf Starterkerne aufgebracht.
Dieses Verfahren wird auf Pelletiertellern, Wirbelschichtgeräten oder
rotierenden Wirbelschichtanlagen durchgeführt.
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Beim Granulierverfahren wird ein
Pulver oder eine Pulvermischung in einem rotierenden Schnellmischer
oder in einer Wirbelschichtapparatur vorgelegt. Durch die Zugabe
von Flüssigkeiten
oder geschmolzenen Fetten und Wachsen kommt es zum Verkleben der
Partikel zu größeren Agglomeraten,
die durch die Rotation ausgerundet werden und bei Erreichen einer
bestimmten Größe durch
Zentrifugalkraft ausgetragen werden. Nachteil dieses Verfahrens
ist eine relativ große
Streuung der erzeugten Partikelgrößen.
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Beim Extrusionsverfahren wird ein
Pulver oder eine Pulvermischung mit Bindemittel angeteigt, oder direkt
in einem Extruder vorgelegt, und dort im Extrusionsprozess mit Bindemittel
versetzt und anschließend durch Öffnungen
definierter Größe herausgedrückt. Die
aus diesem Prozess resultierenden Stränge werden anschließend auf
einem Sphäroniser
gebrochen und ausgerundet. In Abhängigkeit vom eingesetzten Material können die
daraus entstandenen Produkte von ideal rund bis stäbchenförmig sein.
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Der Stand der Technik kennt eine
große
Anzahl an gängigen
Trägermaterialien,
die sich zur Formulierungen von Pellets eignen. Der Einsatz ist
abhängig
von technischen, ökonomischen
und regulatorischen Parametern, so z.B. von der Kompatibilität mit dem
Arzneistoff, der Verarbeitbarkeit, den Zerfalls- und Auflöseeigenschaften
und den Materialkosten. Häufig
wird mikrokristalline Cellulose eingesetzt, da es sehr gute Verarbeitungseigenschaften
besitzt. Neben Cellulose wurden jüngster Vergangenheit auch weitere
Biopolymere wie z.B. Pektine, Alginate und Gallactomanane auf ihre
Eignung zur Pellet-Herstellung untersucht. (
DE 4201172 C1 ,
DE 4201173 A1 ). Auch die
Verwendung von Chitosan, einem wasserunlöslichen Polymer, das durch
Desacetylierung von Chitin erhältlich
ist, ist zur Herstellung von Pellets bekannt.
- – Die WO
01/16218 A1 offenbart ein Verfahren zur Herstellung poröser, wirkstoffhaltiger
Pellets auf der Basis von Chitosan oder einem basischen Chitosanderivat.
Bei diesem Tropfverfahren wird eine wässerige Lösung oder Dispersion von Chitosan
oder eines basischen Chitosanderivats mit dem Wirkstoff in eine Kühlflüssigkeit
mit einer Temperatur von höchstens –5 °C eingetropft.
Die daraus resultierenden erstarrten Tröpfchen bzw. Pellets werden
isoliert und anschließend
getrocknet. Diese Pellets sind schnellzerfallend, d. h. es handelt
sich nicht um Pellets mit retardierter, kontrollierter oder modifizierter
Freisetzung.
- – Die
WO 01/10467 A1 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung heterogener
Pellets, bei dem ein wirkstoffhaltiger Kern mit einem wasserunlöslichen,
in dem Chitosan enthalten ist und einem magensaftunlöslichen Polymer
beschichtet wird. Auf diese Weise wird erreicht, dass der Wirkstoff
erst im Dickdarm freigegeben wird, da erst hier das chitosan durch
das Bakterium E. coli gespalten wird.
- – Die DE 19813010 A1 beschreibt
ein Verfahren zur Herstellung von Chitosan-haltigen Mikrokapseln
in einem Verfahrensschritt, bei dem eine wässerige Lösung, die mindestens ein wasserlösliches
Polyanion enthält,
in eine wässerige
Lösung
, die 0,1–5
Gew. % hydrolisiertes Chitosan enthält, eingebracht wird. Die Hydrolyse
des Chitosans und die anschließende
Sedimentation sind hierbei sehr aufwendig. Der durchschnittliche
Durchmesser der entstehenden Mikrokapseln liegt bei 90 um.
- – Die
WO 00/44353 schildert die pharmazeutische Zusammensetzung zur langsamen
Freisetzung von Wirkstoff im Magen-Darm-Trakt, bei dem der Wirkstoff
mit einem magen- und darmsaftunlöslichen
Polymer vermischt wird. Das erhaltene Granulat wird kompaktiert
und zu kleinen nicht sphäroiden
Teilchen gebrochen und anschließend
mit einer Lackschicht überzogen.
Diese Lackschicht kann Chitosan enthalten.
- – In
der Arbeit von C. Tapia (Int. Journal Pharm., 1993) wurde beschrieben,
dass eine Herstellung durch Extrusions-Sphäronisations-Technik mit Chitosan
in der Extrusionsflüssigkeit
möglich
war. Der Chitosananteil der entstandenen Pellets betrug maximal
2–3%:
- – In
der Arbeit von S.R. Goskonda (Drug Dev. In. Pharm., 1993) wurde
beschrieben, dass eine Herstellung durch Extrusions-Sphäronisations-Technik
mit dem Hilfsstoff Avicel RC-591, einer mikrokristallinen Cellulose
mit einem 10%igen Anteil an Natriumcarboxymethylcellulose möglich ist.
Eine Extrusion mit reinem Chitosan oder Chitosan mit reiner mikrokristalliner
Cellulose war nicht möglich.
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Bekannte Verfahren zur Herstellung
chitosanhaltiger Pellets haben den Nachteil, dass deren Herstellung
in zwei oder mehreren unterschiedlichen Arbeitsschritten erfolgt.
Zudem ist es bisher nicht gelungen, homogene Chitosanpellets mit
einem zeitlich kontrollierbaren Freisetzungsprofil herzustellen.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde,
ein Verfahren anzugeben, dass auf eine einfache Weise die Herstellung
Chitosan-beinhaltender Pellets zur kontrollierten Wirkstofffeisetzung
im Gastro-Intestinal-Trakt erlaubt.
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Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch
ein Verfahren zur Herstellung homogener wirkstoffhaltiger Pellets
aus Chitosan oder einem Chitosanderivat mit den Merkmalen des Anspruchs
1 gelöst.
Ein solches Pellet kann auch ohne Wirkstoffzugabe aufgrund der Eigenschaft
des Chiosans, Fett zu binden, in einem zur Gewichtsreduktion verabreichten
Arzneimittel dienen.
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Des Weiteren wird die Aufgabe erfindungsgemäß durch
ein Verfahren zur Herstellung homogener wirkstoffhaltiger Pellets
gelöst,
die aus Chitosan oder einem Chitosanderivat sowie einem oder mehreren
Hilfsstoffen, bestehen. Dabei wird ein Chitosanpulver (oder Chitosanderivat)
mit mikrokristalliner Cellulose und einem Wirkstoff versetzt, wobei
der Chitosananteil > 30
% beträgt.
Nach Zugabe von Wasser werden mit dem Extrusions-Sphäronisations-Verfahren
Pellets hergestellt. Die morphologischen Eigenschaften (Form, Konsistenz
und Partikelgröße) der
Pellets können
durch die Wahl des Mengenverhältnisses
von Pulver zu wässeriger Säure als
auch durch die Änderung
der Säurekonzentration
variiert werden.
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In der vorliegenden Erfindung wurde
das Mischungsverhältnis
von Pulvermenge zu Flüssigkeit
zwischen 1:1 und 1:6 variiert. In Bezug auf die morphologischen
Eigenschaften für
homogene Pellets betrug das optimale Pulver-Flüssigkeitsverhältnis 1:4,5.
Das Pulver wurde mit einer wässerigen
Säure,
die in einer Konzentration von 0,6–3,0 % eingesetzt wurde, extrudiert.
Des Weiteren wurden gute morphologischen Eigenschaften für homogene
Chitosanpellets mit verdünnten
Säurelösungen bei
einer Konzentration von 1,5 % erzielt. Geeignet sind alle Säuren, vorzugsweise
physiologisch unbedenkliche Säuren.
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In der vorliegenden Erfindung werden
außerdem
Pellets hergestellt, bei welchen Chitosan mit mikrokristalliner
Cellulose in einem Verhältnis
von 0%–70%
versetzt wurde. Zur Erzielung akzeptabler Pellets wurde ausgehend
von einem 70%igen Celluloseanteil das Mischungsverhältnis von
Pulvermenge zu Flüssigkeit
von 1:2 auf 1:4,5 gesteigert. Zudem wurde die Konzentration der
eingesetzten wässerigen
Säure von
0,6 % auf 1,5 % gesteigert. Bei einem jeweils 50%igen Anteil von
Chitosan und mikrokristalliner Cellulose konnten Pellets mit demineralisiertem
Wasser extrudiert werden. In Bezug auf die morphologischen Eigenschaften
für heterogene
mit Wasser extrudierte Pellets wurden die besten Ergebnisse bei
einem Pulver-Flüssigkeitsverhältnis von 1:2
erzielt Pellets im Sinne der Erfindung sind sphärische oder annähernd sphärische Gebilde
mit einem mittleren Durchmesser zwischen 0,5 und 1,5mm, vorzugsweise
0,8–1,1mm.
Bei den Pellets handelt es sich um feste, nicht zerfallende Agglomerate,
mit verzögerter,
kontrollierter oder modifizierbarer Freisetzung. In einem neutralen
oder alkalischen wässerigen
Medium zeigen die Pellets über
einen Beobachtungszeitraum von 10 Stunden weder Zerfalls- noch Auflösungserscheinungen
und eignen sich daher vor allem zur kontrollierten Wirkstofffreisetzung
im Darmtrakt. Die Freisetzugsgeschwindigkeit eingearbeiteter Wirkstoffe
lässt sich
durch den schrittweisen Austausch eines Trägerstoffes durch einen Hilfsstoff,
der gut wasserlöslich
ist und nicht zur Quellung neigt z.B. Lactose, Mannitol oder Saccharose,
regulieren. Die erfindungsgemäße Formulierung
eignet sich zur Verarbeitung grundsätzlich beliebiger pharmazeutischer
Wirkstoffe, die vorzugsweise im Darm freigesetzt werden sollen.
Um die Freisetzungseigenschaften weiter zu modifizieren, können die
Pellets mit einem magen- bzw. darmsaft-unlöslichen Material überzogen
werden.
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Der Einsatz von Chitosan oder Chitosanderivats
bei der Pelletherstellung hat den Vorteil, dass es sich um physiologisch
besonders gut verträglicher
Biopolymere handelt, die sich durch ihre guten Verarbeitungseigenschaften
auszeichnen und biologisch abbaubar sind. Chitosan kann auf einfache
Weise aus dem nach der Cellulose zweithäufigsten Biopolymer Chitin
gewonnen werden. Die vorliegende Erfindung gestattet daher die Herstellung
verbesserter Retardformen, die zudem kostengünstig und mit hoher Reproduzierbarkeit
erhalten werden können.
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Die Erfindung wird anhand der nachstehenden
Beispiele näher
erläutert:
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Beispiel 1:
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Chitosan wird mit mikrokristalliner
Cellulose in einem Verhältnis
von 1:1 Gewichtsanteilen gemischt. Die Pulvermischung wird in einem
Zweischneckenextruder mit demineralisiertem Wasser in einem Verhältnis 1:2,5
von Feststoff zu Flüssigkeit
durch eine Lochscheibe mit 1 mm Lochdurchmesser extrudiert. Anschließend wurden
die Extrudatstränge
in einem Sphäroniser
ausgerundet. Die erhaltenen Pellets wurden danach in der Wirbelschicht
bei 55 °C
getrocknet.
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In der Tabelle 1 wird gezeigt, daß unter
diesen Bedingungen Pellets mit einer engen Korngrößenverteilung
und guter Ausrundung produziert werden konnten. Tabelle
1
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Beispiel 2:
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Für
die in Beispiel 1 aufgeführte
Rezeptur wurde 0,1 N Essigsäure
zum Feuchtextrudieren verwendet. Bei einem Verhältnis von 1:2,7 Pulver zu Flüssigkeit
wurden Pellets produziert, die sich, wie in Tabelle 2 zu sehen ist,
in Form und Größenverteilung
nicht von Beispiel 1 unterscheiden. Tabelle
2
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Beispiel 3:
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Das in 1 aufgeführte Chitosan wurde ohne Zusätze mit
0,2 N Essigsäure
extrudiert. Das dabei gewählte
Verhältnis
von Chitosan zur wässerigen
Essigsäure
betrug 1:4,5. Tabelle
3
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Beispiel 4:
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50 % Chitosan wurde mit 49,4 % mikrokristalliner
Cellulose und 0,6 % Budesonid gemischt und mit 0,1 N Essigsäure in einem
Verhältnis
Feststoff zu Flüssigkeit
1:2,4 extrudiert und in analoger Weise zu Beispiel 1 sphäronisiert
und getrocknet. Einer Dosis von 3 mg Budesonid entsprechende Menge
Pellets wurden mit einer Durchflusszelle gemäß Europäischem Arzneibuch in einem
Phosphatpuffer pH 7,4 bei 37 °C ± 0,5 °C mit einer Durchflussrate
von 8 ml/min über
8 Stunden freigesetzt. Über
8 Stunden wurden 1,2 mg des Arzneistoffs freigesetzt. Eine gleichmäßige Wirkstofffreigabe über 24 Stunden
kann damit gewährleistet
werden.
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Beispiel 5:
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Abweichend zur Rezeptur in Beispiel
4 wurde der Anteil der Cellulose von 49,4 % auf 29,4 % reduziert und
durch 20 % Lactose ersetzt. Die erhaltenen Pellets wurden analog
den Bedingungen in Beispiel 4 freigesetzt. Durch den Einsatz eines
wasserlöslichen
Stoffes wurde die Menge an freigesetztem Budesonid nach 8 Stunden
auf 2,2 mg gesteigert.
