DE10248575A1

DE10248575A1 - Chiltosanpellets

Info

Publication number: DE10248575A1
Application number: DE2002148575
Authority: DE
Inventors: Hartwig Dr. Steckel; Frank Mindermann; Bernd W. Prof. Dr. Müller
Original assignee: Christian Albrechts Universitaet Kiel
Current assignee: Christian Albrechts Universitaet Kiel
Priority date: 2002-10-17
Filing date: 2002-10-17
Publication date: 2004-05-06
Also published as: AU2003281946A1; WO2004037899A2; AU2003281946A8; WO2004037899A3

Abstract

Verfahren zur Herstellung homogener Pellets aus Chitosan oder einem Chitosanderivat mit den folgenden Schritten: DOLLAR A Pulverisieren des Chitosans bzw. Chitosanderivats auf eine Partikelgröße < 250 mum, DOLLAR A Zugeben einer verdünnten wässrigen Säure zu dem Pulver, DOLLAR A Extrudieren des feuchten Pulvers auf einen Strangdurchmesser < 2 mm und DOLLAR A Sphäronisieren des Extrudats.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Pellets unter Verwendung von Chitosan oder eines Chitosanderivats.
Pharmazeutische Pellets sind partikuläre Wirkstoffträger, die sich in Sachets oder Kapseln finden, aber auch zu Tabletten verpresst werden können. Es handelt sich hierbei um annähernd isometrische Agglomerate mit geschlossener äußerer Form und einem typischen Durchmesser von 0,5 – 2 mm. I.d.R. werden sie dort eingesetzt, wo Magensaftresistenz oder Retardierung erwünscht ist.
Die Vorteile partikulärer Zubereitungen gegenüber flüssigen Darreichungsformen liegen insbesondere für Produkte zur peroralen Applikation darin, daß sie leichter und kompakter sind, eine höhere chemische Stabilität aufweisen und exakter zu dosieren sind. Pellets als multipartikuläre Arzneiform haben gegenüber monolithischen Arzneiformen, wie z.B. der Tablette, den Vorteil, daß miteinander unverträgliche Stoffe getrennt verarbeitet und anschließend gemischt werden können. Außerdem lassen sich durch Mischen von Pellets mit unterschiedlichen Freigabeeigenschaften spezielle Freisetzungsprofile erzeugen. Des Weiteren ist die Verteilung des Arzneistoffes auf viele Pellets vorteilhaft, weil bei Versagen des Freigabemechanismus eines Pellets nur ein kleiner Teil des Arzneistoffs schlagartig freigesetzt wird, während es bei monolithischen Formen zu Intoxikationen kommen kann "dose dumping". Durch die breitere Verteilung der Pellets auf der Schleimhaut wird das Risiko einer lokalen Reizung reduziert. Die Größe der Pellets ermöglicht zudem eine gleichmäßige Magenpassage. Die Kontrolle der Wirkstofffreigabe kann sowohl durch das Kernmaterial selbst als auch durch einen Polymerüberzug auf das Pellet kontrolliert werden.
Für die Produktion von Pellets stehen verschiedene technologische Methoden zur Verfügung. Beim Beschichtungsverfahren wird ein Wirkstoff als Partikel oder in Lösung mit Bindemitteln und eventuellen Hilfsstoffen auf Starterkerne aufgebracht. Dieses Verfahren wird auf Pelletiertellern, Wirbelschichtgeräten oder rotierenden Wirbelschichtanlagen durchgeführt.
Beim Granulierverfahren wird ein Pulver oder eine Pulvermischung in einem rotierenden Schnellmischer oder in einer Wirbelschichtapparatur vorgelegt. Durch die Zugabe von Flüssigkeiten oder geschmolzenen Fetten und Wachsen kommt es zum Verkleben der Partikel zu größeren Agglomeraten, die durch die Rotation ausgerundet werden und bei Erreichen einer bestimmten Größe durch Zentrifugalkraft ausgetragen werden. Nachteil dieses Verfahrens ist eine relativ große Streuung der erzeugten Partikelgrößen.
Beim Extrusionsverfahren wird ein Pulver oder eine Pulvermischung mit Bindemittel angeteigt, oder direkt in einem Extruder vorgelegt, und dort im Extrusionsprozess mit Bindemittel versetzt und anschließend durch Öffnungen definierter Größe herausgedrückt. Die aus diesem Prozess resultierenden Stränge werden anschließend auf einem Sphäroniser gebrochen und ausgerundet. In Abhängigkeit vom eingesetzten Material können die daraus entstandenen Produkte von ideal rund bis stäbchenförmig sein.
Der Stand der Technik kennt eine große Anzahl an gängigen Trägermaterialien, die sich zur Formulierungen von Pellets eignen. Der Einsatz ist abhängig von technischen, ökonomischen und regulatorischen Parametern, so z.B. von der Kompatibilität mit dem Arzneistoff, der Verarbeitbarkeit, den Zerfalls- und Auflöseeigenschaften und den Materialkosten. Häufig wird mikrokristalline Cellulose eingesetzt, da es sehr gute Verarbeitungseigenschaften besitzt. Neben Cellulose wurden jüngster Vergangenheit auch weitere Biopolymere wie z.B. Pektine, Alginate und Gallactomanane auf ihre Eignung zur Pellet-Herstellung untersucht. ( DE 4201172 C1 , DE 4201173 A1 ). Auch die Verwendung von Chitosan, einem wasserunlöslichen Polymer, das durch Desacetylierung von Chitin erhältlich ist, ist zur Herstellung von Pellets bekannt.

– Die WO 01/16218 A1 offenbart ein Verfahren zur Herstellung poröser, wirkstoffhaltiger Pellets auf der Basis von Chitosan oder einem basischen Chitosanderivat. Bei diesem Tropfverfahren wird eine wässerige Lösung oder Dispersion von Chitosan oder eines basischen Chitosanderivats mit dem Wirkstoff in eine Kühlflüssigkeit mit einer Temperatur von höchstens –5 °C eingetropft. Die daraus resultierenden erstarrten Tröpfchen bzw. Pellets werden isoliert und anschließend getrocknet. Diese Pellets sind schnellzerfallend, d. h. es handelt sich nicht um Pellets mit retardierter, kontrollierter oder modifizierter Freisetzung.
– Die WO 01/10467 A1 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung heterogener Pellets, bei dem ein wirkstoffhaltiger Kern mit einem wasserunlöslichen, in dem Chitosan enthalten ist und einem magensaftunlöslichen Polymer beschichtet wird. Auf diese Weise wird erreicht, dass der Wirkstoff erst im Dickdarm freigegeben wird, da erst hier das chitosan durch das Bakterium E. coli gespalten wird.
– Die DE 19813010 A1 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Chitosan-haltigen Mikrokapseln in einem Verfahrensschritt, bei dem eine wässerige Lösung, die mindestens ein wasserlösliches Polyanion enthält, in eine wässerige Lösung , die 0,1–5 Gew. % hydrolisiertes Chitosan enthält, eingebracht wird. Die Hydrolyse des Chitosans und die anschließende Sedimentation sind hierbei sehr aufwendig. Der durchschnittliche Durchmesser der entstehenden Mikrokapseln liegt bei 90 um.
– Die WO 00/44353 schildert die pharmazeutische Zusammensetzung zur langsamen Freisetzung von Wirkstoff im Magen-Darm-Trakt, bei dem der Wirkstoff mit einem magen- und darmsaftunlöslichen Polymer vermischt wird. Das erhaltene Granulat wird kompaktiert und zu kleinen nicht sphäroiden Teilchen gebrochen und anschließend mit einer Lackschicht überzogen. Diese Lackschicht kann Chitosan enthalten.
– In der Arbeit von C. Tapia (Int. Journal Pharm., 1993) wurde beschrieben, dass eine Herstellung durch Extrusions-Sphäronisations-Technik mit Chitosan in der Extrusionsflüssigkeit möglich war. Der Chitosananteil der entstandenen Pellets betrug maximal 2–3%:
– In der Arbeit von S.R. Goskonda (Drug Dev. In. Pharm., 1993) wurde beschrieben, dass eine Herstellung durch Extrusions-Sphäronisations-Technik mit dem Hilfsstoff Avicel RC-591, einer mikrokristallinen Cellulose mit einem 10%igen Anteil an Natriumcarboxymethylcellulose möglich ist. Eine Extrusion mit reinem Chitosan oder Chitosan mit reiner mikrokristalliner Cellulose war nicht möglich.

Bekannte Verfahren zur Herstellung chitosanhaltiger Pellets haben den Nachteil, dass deren Herstellung in zwei oder mehreren unterschiedlichen Arbeitsschritten erfolgt. Zudem ist es bisher nicht gelungen, homogene Chitosanpellets mit einem zeitlich kontrollierbaren Freisetzungsprofil herzustellen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren anzugeben, dass auf eine einfache Weise die Herstellung Chitosan-beinhaltender Pellets zur kontrollierten Wirkstofffeisetzung im Gastro-Intestinal-Trakt erlaubt.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung homogener wirkstoffhaltiger Pellets aus Chitosan oder einem Chitosanderivat mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. Ein solches Pellet kann auch ohne Wirkstoffzugabe aufgrund der Eigenschaft des Chiosans, Fett zu binden, in einem zur Gewichtsreduktion verabreichten Arzneimittel dienen.
Des Weiteren wird die Aufgabe erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung homogener wirkstoffhaltiger Pellets gelöst, die aus Chitosan oder einem Chitosanderivat sowie einem oder mehreren Hilfsstoffen, bestehen. Dabei wird ein Chitosanpulver (oder Chitosanderivat) mit mikrokristalliner Cellulose und einem Wirkstoff versetzt, wobei der Chitosananteil > 30 % beträgt. Nach Zugabe von Wasser werden mit dem Extrusions-Sphäronisations-Verfahren Pellets hergestellt. Die morphologischen Eigenschaften (Form, Konsistenz und Partikelgröße) der Pellets können durch die Wahl des Mengenverhältnisses von Pulver zu wässeriger Säure als auch durch die Änderung der Säurekonzentration variiert werden.
In der vorliegenden Erfindung wurde das Mischungsverhältnis von Pulvermenge zu Flüssigkeit zwischen 1:1 und 1:6 variiert. In Bezug auf die morphologischen Eigenschaften für homogene Pellets betrug das optimale Pulver-Flüssigkeitsverhältnis 1:4,5. Das Pulver wurde mit einer wässerigen Säure, die in einer Konzentration von 0,6–3,0 % eingesetzt wurde, extrudiert. Des Weiteren wurden gute morphologischen Eigenschaften für homogene Chitosanpellets mit verdünnten Säurelösungen bei einer Konzentration von 1,5 % erzielt. Geeignet sind alle Säuren, vorzugsweise physiologisch unbedenkliche Säuren.
In der vorliegenden Erfindung werden außerdem Pellets hergestellt, bei welchen Chitosan mit mikrokristalliner Cellulose in einem Verhältnis von 0%–70% versetzt wurde. Zur Erzielung akzeptabler Pellets wurde ausgehend von einem 70%igen Celluloseanteil das Mischungsverhältnis von Pulvermenge zu Flüssigkeit von 1:2 auf 1:4,5 gesteigert. Zudem wurde die Konzentration der eingesetzten wässerigen Säure von 0,6 % auf 1,5 % gesteigert. Bei einem jeweils 50%igen Anteil von Chitosan und mikrokristalliner Cellulose konnten Pellets mit demineralisiertem Wasser extrudiert werden. In Bezug auf die morphologischen Eigenschaften für heterogene mit Wasser extrudierte Pellets wurden die besten Ergebnisse bei einem Pulver-Flüssigkeitsverhältnis von 1:2 erzielt Pellets im Sinne der Erfindung sind sphärische oder annähernd sphärische Gebilde mit einem mittleren Durchmesser zwischen 0,5 und 1,5mm, vorzugsweise 0,8–1,1mm. Bei den Pellets handelt es sich um feste, nicht zerfallende Agglomerate, mit verzögerter, kontrollierter oder modifizierbarer Freisetzung. In einem neutralen oder alkalischen wässerigen Medium zeigen die Pellets über einen Beobachtungszeitraum von 10 Stunden weder Zerfalls- noch Auflösungserscheinungen und eignen sich daher vor allem zur kontrollierten Wirkstofffreisetzung im Darmtrakt. Die Freisetzugsgeschwindigkeit eingearbeiteter Wirkstoffe lässt sich durch den schrittweisen Austausch eines Trägerstoffes durch einen Hilfsstoff, der gut wasserlöslich ist und nicht zur Quellung neigt z.B. Lactose, Mannitol oder Saccharose, regulieren. Die erfindungsgemäße Formulierung eignet sich zur Verarbeitung grundsätzlich beliebiger pharmazeutischer Wirkstoffe, die vorzugsweise im Darm freigesetzt werden sollen. Um die Freisetzungseigenschaften weiter zu modifizieren, können die Pellets mit einem magen- bzw. darmsaft-unlöslichen Material überzogen werden.
Der Einsatz von Chitosan oder Chitosanderivats bei der Pelletherstellung hat den Vorteil, dass es sich um physiologisch besonders gut verträglicher Biopolymere handelt, die sich durch ihre guten Verarbeitungseigenschaften auszeichnen und biologisch abbaubar sind. Chitosan kann auf einfache Weise aus dem nach der Cellulose zweithäufigsten Biopolymer Chitin gewonnen werden. Die vorliegende Erfindung gestattet daher die Herstellung verbesserter Retardformen, die zudem kostengünstig und mit hoher Reproduzierbarkeit erhalten werden können.
Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1:
Chitosan wird mit mikrokristalliner Cellulose in einem Verhältnis von 1:1 Gewichtsanteilen gemischt. Die Pulvermischung wird in einem Zweischneckenextruder mit demineralisiertem Wasser in einem Verhältnis 1:2,5 von Feststoff zu Flüssigkeit durch eine Lochscheibe mit 1 mm Lochdurchmesser extrudiert. Anschließend wurden die Extrudatstränge in einem Sphäroniser ausgerundet. Die erhaltenen Pellets wurden danach in der Wirbelschicht bei 55 °C getrocknet.
In der Tabelle 1 wird gezeigt, daß unter diesen Bedingungen Pellets mit einer engen Korngrößenverteilung und guter Ausrundung produziert werden konnten. Tabelle 1
Beispiel 2:
Für die in Beispiel 1 aufgeführte Rezeptur wurde 0,1 N Essigsäure zum Feuchtextrudieren verwendet. Bei einem Verhältnis von 1:2,7 Pulver zu Flüssigkeit wurden Pellets produziert, die sich, wie in Tabelle 2 zu sehen ist, in Form und Größenverteilung nicht von Beispiel 1 unterscheiden. Tabelle 2
Beispiel 3:
Das in 1 aufgeführte Chitosan wurde ohne Zusätze mit 0,2 N Essigsäure extrudiert. Das dabei gewählte Verhältnis von Chitosan zur wässerigen Essigsäure betrug 1:4,5. Tabelle 3
Beispiel 4:
50 % Chitosan wurde mit 49,4 % mikrokristalliner Cellulose und 0,6 % Budesonid gemischt und mit 0,1 N Essigsäure in einem Verhältnis Feststoff zu Flüssigkeit 1:2,4 extrudiert und in analoger Weise zu Beispiel 1 sphäronisiert und getrocknet. Einer Dosis von 3 mg Budesonid entsprechende Menge Pellets wurden mit einer Durchflusszelle gemäß Europäischem Arzneibuch in einem Phosphatpuffer pH 7,4 bei 37 °C ± 0,5 °C mit einer Durchflussrate von 8 ml/min über 8 Stunden freigesetzt. Über 8 Stunden wurden 1,2 mg des Arzneistoffs freigesetzt. Eine gleichmäßige Wirkstofffreigabe über 24 Stunden kann damit gewährleistet werden.
Beispiel 5:
Abweichend zur Rezeptur in Beispiel 4 wurde der Anteil der Cellulose von 49,4 % auf 29,4 % reduziert und durch 20 % Lactose ersetzt. Die erhaltenen Pellets wurden analog den Bedingungen in Beispiel 4 freigesetzt. Durch den Einsatz eines wasserlöslichen Stoffes wurde die Menge an freigesetztem Budesonid nach 8 Stunden auf 2,2 mg gesteigert.

Claims

Verfahren zur Herstellung homogener Pellets aus Chitosan oder einem Chitosanderivat, gekennzeichnet durch Pulverisieren des Chitosans bzw. Chitosanderivats auf eine Partikelgröße < 250 μm, Zugeben einer verdünnten wässrigen Säure zu dem Pulver, Extrudieren des feuchten Pulvers auf einen Strangdurchmesser < 2 mm und Sphäronisieren des Extrudats.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Säure Salzsäure, Citronensäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure ist.
Verfahren zur Herstellung homogener Pellets aus Chitosan oder einem Chitosanderivat, gekennzeichnet durch Pulverisieren des Chitosans bzw. Chitosanderivats auf eine Partikelgröße < 250 μm, Vermischen des Pulvers mit mikrokristalliner Cellulose, Zugeben von Wasser zu dem Gemisch, Extrudieren des feuchten Gemisches auf einen Strangdurchmesser < 2mm und Sphäronisieren des Extrudats.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Chitosan zu mikrokristalliner Cellulose wenigstens 30:70 beträgt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Mengenverhältnis von Pulver bzw. Gemisch zu verdünnter wässriger Säure bzw. Wasser von 1:1 bis 1:6 beträgt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch Zugeben eines Arzneistoffes vor dem Extrudieren.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis Arzneistoff zu Pulver bzw. Pulvergemisch höchstens 50:50 beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff ein solcher ist, der eine kontrollierte Freigabe im Gastro-Intestinal-Trakt erfordert.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die Zumischung eines organischen hydrophilen Polymers zu dem Pulver bzw. Gemisch.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch die Zumischung eines wasserlöslichen Mono, Di- oder Oligosaccharids zu dem Pulver bzw. Gemisch.
Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 10, gekennzeichnet durch Beschichten des Pellets mit einem die Freisetzung des Arzneistoffes modifizierenden Filmbildners.
Pellets, hergestellt nach einem Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche.
Pellets nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der zugegebene Wirkstof ein solcher ist, der nach Applikation des Pellets verzögert oder modifiziert freigegeben wird.
Pellets, gekennzeichnet durch eine Zusammensetzung aus Wirkstoff, mehr als 30% Chitosan oder eines Chitosanderivats und verdünnter Säure.