CN105520947B - 一种含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物。本发明提供的含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物，经试验发现，氨基葡萄糖可以显著的增大奥利司他的溶出度，大大的提高奥利司他的生物利用度。同时，本发明提供的含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物对肥胖敏感型大鼠具有显著的减肥作用，停药后也不会出现体重反弹的现象，而且在服药期间不会出现腹泻或大便漏油等副作用，是一种健康、减肥效果显著的减肥药物。

Description

一种含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物。

背景技术

随着社会经济的迅速发展，人民生活水平不断提高，人们的饮食结构也发生了巨大的变化，肥胖问题越来越严重。肥胖症是机体能量收支失衡所引起的代谢性疾病，主要是由人们的不良饮食习惯、生活习惯，以及环境和遗传等因素引起的慢性代谢性疾病，其是高血压、糖尿病、血脂异常、冠心病、心肌梗死等多种疾病的主要引发因素，被世界卫生组织认为是影响人类健康的第五大危险因素。

近年来，由于人们的生活压力大、生活节奏快和对健康知识的缺乏，超重和肥胖现象出现了年轻化的趋势，大多数儿童青少年已跃然成为肥胖一族。经研究发现，肥胖症已经严重危害到青少年的生长和发育。

目前，治疗肥胖的方式主要有饮食治疗、药物治疗、运动治疗、外科治疗和行为治疗，其中药物治疗是人们最常用的治疗手段之一。由于奥利司他（Orlistat）具有长效和强效特异性的抑制胃肠道脂肪酶的作用，它通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活，食物中的脂肪不能分解为游离脂肪酸，因而脂肪不能被吸收、利用，从而减少热量摄入，控制体重。奥利司他在不影响食欲的情况下，可以有效的减少热量摄入，控制体重而深受广大消费者的青睐。

然而，由于奥利司他主要作用于消化道，长期使用会出现腹痛、腹泻、腹部不适，大便紧迫感，内裤油性斑点、脂性粪便、软便直肠痛等副作用，同时还会偶有瘙痒、皮疹、荨麻疹，血管神经性水肿等过敏反应，而且其溶出度低，减肥效果起效周期长，停药后容易出现反弹的现象，不利于其大规模的生产和应用。

氨基葡萄糖（gucosamine ，GLC）是甲壳素的最终降解产物。GLC广泛存在于人和动物的肌腱、软骨和韧带等组织中，它可合成黏多糖、胶原蛋白和蛋白聚糖，对软骨组织具有保护作用。GLC极易通过生物膜，口服吸收后分布到全身各组织和器官中，尤其对软骨组织具有较高的亲和力，生物利用度高。有大量的研究发现GLC对骨性关节炎、肿瘤和肝损伤具有较好的治疗效果。

近年来，随着对GLC研究的不断深入，GLC的越来越多的用途被发现。陈健发表了一篇题目为“壳寡糖、氨基葡萄糖减肥活性及载辣椒碱壳聚糖微球肠溶片的研究”的论文，该论文表明氨基葡萄糖在不影响食欲的情况下具有一定的减肥效果。但是，其减肥效果起效慢，对肝脏沉积的脂肪影响不大，无法满足现代人们对减肥药物的要求。

发明内容

为了解决现有技术中减肥药物存在的减肥效果起效慢，副作用大和停药后体重易于反弹的缺陷。本发明的目的在于提供一种含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物，为深受肥胖症困扰的广大群众提供一种减肥效果起效快，安全、不良反应低和停药后体重不会反弹的减肥药物。

本发明提供了一种含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物，所述药物组合物包括氨基葡萄糖和奥利司他。

进一步地，所述药物组合物中氨基葡萄糖与奥利司他的重量比为0.1-0.9:1。

进一步地，所述药物组合物中氨基葡萄糖与奥利司他的重量比为0.2-0.6:1。

进一步地，所述药物组合物中氨基葡萄糖与奥利司他的重量比为0.38:1。

进一步地，所述药物组合物制成胶囊剂、片剂、丸剂或颗粒剂。

本发明提供的含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物中的奥利司他的化学名为N-甲酰-L-亮氨酸 (s)-1[(2s，3s)3-己基-4氧基-2-环氧丙基甲基]十二酯，也称四氢脂抑素 (THL)，是一种半合成的脂抑素衍生物。

本发明提供的含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物，经试验发现，氨基葡萄糖可以显著的增大奥利司他的溶出度，大大的提高了奥利司他的生物利用度，有利于该药物组合物的推广和应用。

进一步地，本发明提供的含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物对肥胖敏感型大鼠的进食量基本无影响。各给药组对肥胖敏感型大鼠的食欲稍有下降，其中复合2组的食欲下降最低，说明本发明提供的含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物不是通过降低大鼠的食欲来实现，是一种较为健康的减肥药物。

进一步地，本发明提供的含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物可以显著地降低肥胖敏感型大鼠的体重。与模型组相比，奥利司他组和复合1组给药后大鼠体重的增加量具有显著的差异性（p＜0.05），而复合2组给药后大鼠体重的增加量与模型组相比具有极显著的差异（p＜0.01），说明本发明提供的药物组合物对肥胖敏感型大鼠具有显著的减肥作用。停药一个月后，与模型组相比，氨基葡萄糖组和奥利司他组大鼠体重的增加量具有极显著的差异（p＜0.01），复合1组大鼠体重的增加量具有显著的差异（p＜0.05），而复合2组大鼠体重的增加量与模型组无统计学差异，说明停用本发明提供的含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物，其体重也不会出现反弹的现象，是一种理想的减肥药物。

进一步地，本发明提供的含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物可以显著地降低肥胖敏感型大鼠的脂肪垫与体脂比。与模型组相比，奥利司他组和复合1组可以显著（p＜0.05）地降低肥胖敏感型大鼠脂肪垫与体脂比值，复合2组可以极显著（p＜0.01）地降低肥胖敏感型大鼠脂肪垫与体脂比，说明本发明提供的含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物具有较好的减肥效果。

除此之外，本发明提供的含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物在服药期间无腹泻或大便漏油等副作用出现，是一种健康、副作用低的减肥药物，符合现代人对减肥药物的要求。

总之，与现有技术相比，本发明提供的技术方案具有以下优点：

（1）本发明提供的含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物中的奥利司他的溶解度大，大大的提高了奥利司他的生物利用度；

（2）本发明提供的含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物是一种减肥效果显著、毒副作用小，而且停药后体重不会出现反弹现象的减肥药物，是一种理想的减肥药物。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

实施例1、制备含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的片剂

制备方法：

将奥利司他、氨基葡萄糖、羧甲淀粉钠和微粉硅胶研磨混合，接着加入微晶纤维素和硬脂酸镁，混合均匀，制粒，压片，即得。

实施例2、制备含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的胶囊剂

制备方法：

将奥利司他、氨基葡萄糖、交联聚维酮和微粉硅胶研磨混合，接着加入甘露醇和硬脂酸镁，混合均匀，制粒，填充胶囊，即得。

实施例3、制备含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的颗粒剂

制备方法：

将奥利司他、氨基葡萄糖、羧甲淀粉钠和微粉硅胶研磨混合，接着加入木糖醇、蔗糖、淀粉、聚维酮K30和硬脂酸镁，混合均匀，加入5%的聚维酮K30醇溶液作为粘合剂，湿法制粒，过筛、干燥、整粒，装袋，即得。

试验例一、溶出度的测定试验

1、试验对象：奥利司他片，购于浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20100089。

2、试验方法：

将奥利司他与氨基葡萄糖按以下重量比制成片剂，并检测片剂中奥利司他的溶出度和有关物质含量；

对照组：奥利司他片剂；

试验1组：按奥利司他与氨基葡萄糖重量比1:0.2组成药物组合物，加入相应辅料，制成片剂；

试验2组：按奥利司他与氨基葡萄糖重量比1:0.38组成药物组合物，加入相应辅料，制成片剂；

试验3组：按奥利司他与氨基葡萄糖重量比1:0.6组成药物组合物，加入相应辅料，制成片剂；

试验4组：按奥利司他与氨基葡萄糖重量比1:1组成药物组合物，加入相应辅料，制成片剂；

其中：溶出度的测定：取试验样品，参考(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以pH6.0缓冲液(取氯化钠5g，加水1000ml溶解，并用磷酸调节pH值6.0)1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，作为试验样品溶液；另取奥利司他对照品适量，用溶剂溶解并稀释制成同浓度溶液，作为对照品溶液。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。

3、试验结果：

溶出度的试验结果如表1所示。

表1 溶出度的测定结果

	对照组	试验1组	试验2组	试验3组	试验4组
						30min溶出度（%）	52.6	97.4	98.2	96.8	68.6

从表1可知：在30min后，按试验1组、试验2组和试验3组制备的药物组合物片剂中的奥利司他基本完全溶出，而且试验4组制备的药物组合物片剂中的奥利司他的溶出度只有68.6%，说明氨基葡萄糖按一定重量比与奥利司他混合，可以大大的提高奥利司他的溶出度，提高奥利司他的生物利用度，尤其以奥利司他与氨基葡萄糖重量比1:0.38组成的药物组合物片剂中的奥利司他溶解度最佳。

试验例二、含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物对肥胖敏感型大鼠的影响试验

1、试验对象：选取100只SPF级雄性SD大鼠，体重70-90g，由广东省医学实验动物中心公司提供。

2、肥胖敏感型大鼠动物模型的建立：

选用SPF级的SD大鼠100只，单一性别（雄性)，在温度为22±1℃，相对湿度为50-60%的环境下适应性喂养一周，适应期结束后，然后将其随机分成两组，10只大鼠给予基础饲料作为对照组，其余大鼠给予高脂饲料，喂养2周后，给予高脂饲料的大鼠按体重增重排序，淘汰体重较少的1/3肥胖抵抗大鼠，将筛选出的肥胖敏感型大鼠再给予高脂饲料6周，对照组同时给予普通饲料。

试验高脂饲料配方：普通饲料54%、猪油15%、蔗糖15%、奶粉4%、花生3%、蛋黄粉5%、麻油1%、食盐2%、磷酸氢钙0.6%、石粉0.4%。

造模结果的判定：高热量饲料喂养的大鼠体重超出普通饲料喂养的大鼠体重20%，即造模成功。

3、试验方法：

选取50只肥胖敏感型大鼠按体重随机分为5组，分别为模型组、氨基葡萄糖组、奥利司他组、复合1组和复合2组，每组10只。各组的给药量如下：

对照组：灌胃等体积的蒸馏水；

模型组：灌胃等体积的蒸馏水；

奥利司他组：灌胃75mg/kg的奥利司他；

氨基葡萄糖组：灌胃28.5mg/kg的氨基葡萄糖；

复合1组：灌胃75mg/kg的奥利司他+灌胃75mg/kg的氨基葡萄糖；

复合2组：灌胃75mg/kg的奥利司他+灌胃28.5mg/kg的氨基葡萄糖；

连续给药6周，给药期间每日记录肥胖敏感型大鼠给食量、撒食量、剩食量，计算大鼠的进食量，观察肥胖敏感型大鼠的食欲、大便、尿量、饮水、皮毛、活动、精神、眼睛、心跳是否正常。每周定时称量体重1次。给药结束后解剖肥胖敏感型大鼠，取睾周、肾周脂肪，计算脂肪垫湿重和体脂比。同时并记录用药期间肥胖敏感型大鼠每天的腹泻率、收集大鼠的粪便放在白纸上观察其漏油情况。

4、试验结果

4.1、各给药组对肥胖敏感型大鼠进食量的影响，试验结果如表2所示。

表2 各给药组对肥胖敏感型大鼠进食量的影响

由表2可知，各给药组对肥胖敏感型大鼠的食欲稍有下降，其中复合2组的食欲下降最低，说明本发明提供的含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物不是通过降低大鼠的食欲来实现，是一种较为健康的减肥药物。

4.2、各给药组对肥胖敏感型大鼠体重的影响，试验结果如表3所示。

表3 各给药组对肥胖敏感型大鼠体重的影响

由表3可知，与模型组相比，奥利司他组和复合1组给药后大鼠体重的增加量具有显著的差异性（p＜0.05），而复合2组给药后大鼠体重的增加量与模型组相比具有极显著的差异（p＜0.01），说明本发明提供的药物组合物对肥胖敏感型大鼠具有显著的减肥作用。停药后一个月，与模型组相比，氨基葡萄糖组和奥利司他组大鼠体重的增加量具有极显著的差异（p＜0.01），复合1组大鼠体重的增加量具有显著的差异（p＜0.05），而复合2组大鼠体重的增加量与模型组相比无统计学差异，说明停用本发明的含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物后，其体重不会出现反弹的现象，是一种理想的减肥药物。

4.3、各给药组对肥胖敏感型大鼠脂肪垫与体脂比得影响，试验结果如表4所示。

表4 各给药组对肥胖敏感型大鼠脂肪垫与体脂比的影响

由表4可知，喂食高脂饲料的大鼠脂肪垫湿重大于喂食基础饲料大鼠的脂肪垫湿重，说明高脂饲料的脂肪含量较多。与模型组相比，奥利司他组和复合1组可以显著（p＜0.05）地降低肥胖敏感型大鼠脂肪垫与体脂比值，复合2组可以极显著（p＜0.01）地降低肥胖敏感型大鼠脂肪垫与体脂比，说明本发明提供的含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物具有较好的减肥效果。

4.4、各给药组对肥胖敏感型大鼠腹泻以及粪便的影响情况，试验结果如表5所示。

表5 各给药组对肥胖敏感型大鼠腹泻以及粪便的影响情况

由表5可知，服药期间，奥利司他组、氨基葡萄糖组和复合1组的大鼠均有不同程度的腹泻情况，而且大鼠的粪便有漏油的现象，而复合2组的大鼠无腹泻现象，且该组大鼠的粪便无漏油现象，说明本发明提供的含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物是一种健康、副作用低的减肥药物。

Claims (3)

1.一种含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括氨基葡萄糖和奥利司他；所述药物组合物中氨基葡萄糖与奥利司他的重量比为0.2-0.6:1。

2.如权利要求1所述的含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中氨基葡萄糖与奥利司他的重量比为0.38:1。

3.如权利要求1或2所述的含有氨基葡萄糖的具有减肥功能的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物制成胶囊剂、片剂、丸剂或颗粒剂。