JPS62501908A - 薬理的組成物及びそれを含有する薬理的製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬理的組成物及びそれを含有する薬理的製剤本発明は、活性成分として補酵素Ｑ 、。を含有する薬理ｉＪ１成物に関し、より詳しくは、活性成分の高い生物学的 利用能（ｈｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ　）を確保する経口投与可能な組成物 に関する。

式 で表わされる補酵素Ｑ１゜（ユビデカレノン、ｕｂｊｄｅｃａｒｅｎｏｎｅ　） は補乳類及び人において生成する天然物であり、ミトコンドリアの電子輸送（ｅ ｌｅｃｔｒｏｎ　ｔｒａｎｓｐｏｒｔ　）に関し、重要な役割を果たすものであ る。補酵素Ｑ＋ｏ（以下ｒｃＯＱ＋ｏＪという）は、心不全、虚血性疾病等の数 種の心臓疾患の治療において臨床上有効であることが判明した。しかしながら、 ＣＯＱ　１０は、水、胃液及び腸液に難溶性であり、その吸収は非常に少なく、 リンパ系を通して行なわれる。

これら性質のため、この薬剤の吸収性を改善した薬理組成物を提供することが切 望されている。

吸収性を改善し、従ってＣ０ＱＩＯの生物学的利用能を改善したいくつかの薬理 組成物が文献に記載されている。

これらの中で、親水性界面活性剤及び脂肪酸と共にＣ０ＱＩＯを含有する組成物 ［日本国特許出願８４／１４８７１８、藤沢薬品工業（株）（ケミカル　アブス トラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）　、　１０１．２２６４４ ７　ｃ）］、ポリグリコールの脂肪酸エステル及び水溶性ポリマーと共にＣｏＱ ｌ。を含有する組成物［日本国特許出願８４１５１２１４、大幅薬品工業（株） （ケミカル　アブストラクツ、１０１．１３７０２５ｋ）］、高級脂肪酸及び／ 又は高級脂肪酸のモノグリセリドと共にＣｏＱ、。

を含有する組成物［欧州特許出願第２３３４９号、工−ザイ（株）　（Ｅｉｓａ ｉ’　Ｃｏ、　）　］を挙げることができる。

液状の飲用又は注射可能な薬理組成物も、水素化レシチンと共にＣｏ　Ｑ　ｍを 含有する水性エマルジョン［欧州特許出願第８３１０８号、エーザイ（株）］及 びレシチン及びメタノールと共にＣｏＱゆを含有する水性エマルジョン［日本国 特許出願７８１５６３１５、エーザイ（株）、（ケミカル　アブストラクッ、８ ９．９５００２ｂ）と同様に知られている。

しかしながら、上記薬剤の性質上及び患者への投与に関する実用上の目的のため 、固体の経口投与可能な製剤が好ましい。

我々は、下記に示すようにＣｏＱ＋ｏの高い吸収性を与える経口投与可能な組成 物を見出した。そして、これが本発明の目的である。

本発明の目的である組成物は、（重量で）ＣＯＱ＋ｏ２〜１７％、レシチン５０ 〜７０％及び下記の界面活性成分（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ　ａｇｅｎｔ）　２０ 〜４８％を含有し、合計１００％の組成物である。

本発明の組成物の具体例は、下記第１表に示されている。

第１表 本発明の組成物 成　分　ａｂｃｄ　ｅｆ （重量２６） ＣｏＱ＋ｏ　２　５　７　１０　１Ｂ、７　１７レシチン　７０　６５　６３　 ７０　６３Ｊ　５５界面活性　４８　３０　３０　２０　２０　２８成分 好ましくは、レシチンは、６０〜７０重量％の量で使用され、界面活性成分は２ ０〜３０重二％の皿で使用される。

レシチンとしては、大豆レシチンが一般的に用いられるが、他の起源のレシチン も使用でき、同等の結果を与える。

本発明の目的組成物で使用できる界面活性成分は、界面活性剤と脂肪又はポリエ チレングリコールとが物理的又は化学的に結合したものから成り、３５〜５５℃ の範囲の融点を有し、１２〜１５、好ましくは１２〜１４の範囲のＨＬＢ値（ｈ ｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ−１１ｐｏｐｈｉｌｉｃ　ｂａｌａｎｃｅ）を有すること で特徴づけられる。適切な界面活性成分の例は、“ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｌｒｅ 　）　５０／１３　”　（ガテフォッセカンパ−１−−（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ 　Ｃｏｍｐａｎｙ）の商標）であり、これは水素添加パーム油のモノ−、ジー又 はトリグリセリドと分子量約１０００〜２０００のポリエチレングリコールのパ ルミテート−ステアレートエステルとの混合物から成り、約５０℃の融点及びＨ ＬＢ値１３を有するものである。

他の有用な界面活性成分は、“ゲルシア（Ｇ　ｅｌｕｃｌｒｅ　）４４／１４” （ガテフオツセ　カンパニー（Ｇ　ａｔｔｅｆｏｓｓｅＣｏｍｐａｎｙ）の商標 ）であり、これはコプラ水素添加油脂肪酸及びパーム核水素添加油脂肪酸のグリ セリル及びポリエチレングリコール１５００エステルから成り、融点４４℃及び ＨＬＢ値、１４を有するものである。

犬を用いた試験（実施例８参照）において、本発明の目的組成物は、ＣｏＱＨの 高い生物学的利用能を確保するのに有効であることが判明した。

吸収された量は、公知組成物を投与することにより吸収された量よりも有意に高 いものであった。本発明の組成物により得られるＣｏＱＨの高い生物学的利用能 は、他の成分（レシチン及び界面活性成分）の両者が同時共存していることに強 く依存しているように思われる。事実、レシチンのみ又は界面活性成分のみと共 にＣｏＱｌ。

を含有する組成物は、決定的に低い生物学的利用能のレベルを与える（実施例８ 参照）。本発明の組成物の製造は、複雑な技術又は特別の装置を必要とせず、単 に、Ｃ０ＱＩＯを６０℃で界面活性成分中に融解し、次いで全体を５０℃で攪拌 中のレシチンに混合するだけで容易に行なえる。この操作は、暗所にて窒素雰囲 気中で行うのが好ましい。

必要ならば、組成物に、異なる機能を有する他の添加剤、例えば、トコフェロー ル、アスコルビン酸、ＢＩＴ（ブチル−ヒドロキシ−トルエン）　、ＢＨＡ　（ ブチル−ヒドロキシ−アニソール）、没食子酸エステル（没食子酸のエステル） 、クエン酸及びこれらの混合物等の酸化防止剤、ＥＤＴＡ等の金属封鎖剤及び矯 味矯臭剤（ｆｌａｖｏｒ）を添加することができる。

薬剤の生物学的利用能に影響を与えない上記添加剤は、組成物に対し、０．０５ 〜０．　５重量％の範囲の量で添加される。

本発明の目的組成物からは、各種固体の薬理組成物を製造することができる。

上記溶融物は、直接、硬又は軟ゼラチンカプセルに充填することができる。

これに代え、溶融物を、シリカ（コロイド状）、マンニトール、ラクトース、ス ターチ、セルロース及びステアリン酸マグネシウム等の不活性材料上に吸着させ ることもできる。必要ならば、ＣｏＱｍと界面活性成分との溶融混合物を、不活 性材料上に吸着させ、次いでレシチンと混合することもできる。

こうして得られる顆粒状組成物は、袋（ｓａｃｈｅｔｓ　）に分配するか、又は 、崩壊防止剤、滑沢剤、香料成分等の他の添加剤を添加後、錠剤又は咀噌可能な 錠剤（ｃｂｅｗａｂｌｅ　ｔａｂｌｅｔｓ）の製造に使用することができる。

上記固形の薬理組成物は、投与単位（カプセル、錠剤、袋（ｓａｃｈｅｔ）、咀 噌用錠剤（（ｃｈｅｗｉｎｇ　ｔａｂｌｅｔｓ　）　）中に、１０．２０、又゛ は５０ｍｇのＣｏＱＩｏを含有するのが好ましい。

本発明の組成物又は薬理製剤中の活性成分は、長期間安定である。３０℃にて１ 年後も、ＣｏＱ、ｏの分解は認められなかった。当業者にとっては、上記したレ シチン及び界面活性成分から成る担体系が、ＣｏＱＩｏと類似の物理化学的性質 を有する他の活性成分、特に、水への溶解性をほとんど有しない親油性で低融点 の活性成分の投与にも有用であることが明らかである。

これら薬剤の例としては、ビタミンＥ１ビタミンに１及びに２、トコフェロール 及びその誘導体を挙げることができる。

本発明をより詳しく説明すべく、下記の実施例を掲げる。

実施例　Ｉ ＣｏＱ＋ｏｌＯｍｇを６０℃にて“ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ　）５０／１３ ″６０ｍｇ中に融解し、この融解物を５０℃で攪拌中の大豆レシチン１３０ｍｇ に添加することにより、５％活性成分（ａ、ｉ、　）の組成物２００ｍｇを得た 。

この操作は、暗所にて窒素雰囲気下で行なった。

得られた組成物を、ゼラチンカプセルに充填した。

実施例　２ 実施例１の操作に従い、同一の成分比を有するＣｏＱゆ５％活性成分の組成物３ ００ｍｇを得た。この熱い組成物をシリカ（２００ｍｇ）及びラクトース（１５ ００ｍｇ）上に注いだ。吸着後、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｌｄｏｎｅ） 　（１００ｍ　ｇ　）及び天然フルクト（ｆｒｕｃｔ　）香料（１００ｍｇ）を 添加した。

この混合物を、紙−アルミナ−ポリエチレンの袋（ｓａｃｈｅｔ）　ｌ；：分配 シタ。

実施例　３ 実施例１の操作に従い、ＣｏＱ１２１ｍｇを“ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ　） 　５０／１３”９０　ｍ　ｇ中に融解させ、融解物を大豆レシチン１８９ｍｇに 添加することにより７％活性成分（ａ、ｔ、　）の組成物３００ｍｇを得た。

次いで、この熱組成物を、シリカ（１８０ｍｇ）及びマンニトール（１０００ｍ ｇ）上に吸着させ、次いで、クロスポビドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｌｄｏｎｅ　）　 （１００ｍ　ｇ）−、ステアリン酸マグネシウム（２０ｍｇ）＆び香料（１００ ｍｇ）を添加した。

得られた粉末を、咀咽用錠剤の形態に調製した。

実施例　４ 実施例１の操作に従い、Ｃ０ＱＩ０５０ｍｇを“ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ　 ）　５０／１３　”　６０ｍｇ中に融解し、この融解物を大豆レシチン１９０ｍ ｇに添加することにより、１６．６７、％ａ、ｉ、の組成物３００ｍｇを得た。

得られた組成物をゼラチンカプセルに充填した。

実施例　５ 実施例１の操作に従い、Ｃｏ０１０５０ｍｇを“ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉ、ｒｅ 　）　４４／１４　”　６０　ｍ　ｇ中に融解し、この融解物を大豆レシチン１ ９０ｍｇに添加することにより、１６．６７％ａ、ｉ、の組成物３００ｍｇを得 た。

得られた組成物を、ゼラチンカプセルに充填した。

実施例　６ 実施例１の操作に従い、ＣＯＣｈ５０ｍｇを“ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｌｒｅ　） 　５０／１３　”　３００　ｍ　ｇ中に融解し、この融解物を大豆レシチン６５ ０ｍｇに添加することにより、５％ａ、ｉ、の組成物１０００ｍｇを得た。

この熱組成物を、シリカ（４００ｍｇ）及びソルビトール（１６９０ｍｇ）上に 吸着させた。タルク及びステアリン酸マグネシウム（６０ｍｇ）と香料（５０ｍ ｇ）との混合物を添加し、得られた粉末を咀咽可能な錠剤の形態に調製した。

実施例　７ 補酵素Ｑ　＋ｏ　（５０ｍ　ｇ　）を６０℃にて″ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｌｒｅ 　）　５０／１３　”　（１００ｍｇ）中に融解させ、この融解物をソルビトー ル（１７６０ｍｇ）上に吸着させた。得られた粉末を、大豆レシチン（３５０ｍ ｇ）、香料（６５ｍｇ）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム及びタルク、６ ０ｍｇ）に混合した。

得られた粉末を、咀噌可能な錠剤の形態に調製した。

実施例　８ 一夜絶食させた体重９〜１１ｋｇの雄性ピーグル犬を、ＣｏＱｌｇ　１００ｍｇ で処置した。４種のＣＯＱｍ製剤を用い、各製剤を４匹の試験動物に投与した。

処置直前及び薬剤投与後１．　２．　３．４．　６．８．　２４時間後に血液を 採取した。

血清を遠心分離により分離し、得られた試料を、分析するまで一２０℃にて保存 した。

血清ＣＯＱ＋ｏ濃度を、ケー、アベ（Ｋ、Ａｂｅ）らの方法（Ｊ、　Ｎｕｔｒ　 、Ｓｃｉ、　Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ、　＋λ４，５５５゜１９７８）を用いて評価 した。

血清濃度対時間曲線から計算されたＡＵＣ０−２４ｈ　（Ａｒｅａ　Ｕｎｄｅｒ 　Ｃｕｒｖｅ）を、下表に示す。

製剤　ＡＬＪＣｏ−ｚ４ｈ　Ｓ、ｅ。　ダンネットを検定（ｎｇ　ｈ　ａｌｌ− ’）　（Ｄｕｎｎｅｔ　ｔ　Ｔｅ５ｔ）１　２３８８４　±３６４３　。

２　３１７０３　±４７６８　ｔ＝１゜４９（４）３　２６６７４　±３２９７ 　ｔ　＝０．５３　（４）４　５２９０３　±１８２２　ｔ＝５．６０（ｐ＜０ ．０１）注 （１）製剤１＝ＣＯＱｍ顆粒を含有するカプセル製剤２　＝　Ｃｏ　Ｑ　＋。及 び界面活性剤（“ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）５０／１３　’　）を含有する カプセル製剤３＝ＣｏＱ＋。及びレシチンを含有するカプセル 製剤４＝実施例１の組成物を含有するカプセル（２）４回の試験の平均 （３）標準誤差 （４）有意差なし 上記結果は、Ｃ０ＱＩＯの血清濃度が、Ｃ０ＱＩｏ及び界面活性成分のみの投与 又はＣｏＱ＋ｏ及びレシチンのみの投与によっては有意に上昇せず、他方、本発 明組成物の投与により有意に上昇することを示している。

手続辛甫正書（方式） １　事件の表示 ＰＣＴ／ＥＰ８６１０００４６ ２　発明の名称 薬理的組成物及びそれを含有する薬理的製剤大阪市東区平野町２の１０　沢の鶴 ビルｆｆｉ　０６−２０３−０９４１６　補正の対象 特許法第１８４条の５第１項の規定による書面中「発明の名称」の項及び「特許 出願人」の項、外国特許出願の翻訳文中「明細書（１頁）」及び代理権を証明す る書面７　補正の内容 特許法第１８４条の５第１項の規定による書面国際調査報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＨＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰ ＯＲＴ　ＯＮ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．補酵素Ｑ１０（ユビデカレノン）２〜１７重量％、レシチン５０〜７０重量 ％及び界面活性剤と脂肪又はポリエチレングリコールとが化学的に又は物理的に 結合したものから成り、３５〜５５℃の範囲の融点及び１２〜１５の範囲のＨＬ Ｂ値を有する界面活性成分２０〜４８重量％を含有する薬理組成物。
2. ２．レシチンが、大豆レシチンである請求の範囲第１項記載の薬理組成物。
3. ３．界面活性成分が、水素化パーム油のモノー、ジー及びトリグリセリド及び分 子量１０００〜２０００のポリエチレングリコールのパルミテートーステアレー トエステルから成り、融点５０℃及びＨＬＢ値１３を有するものである請求の範 囲第１項記載の薬理組成物。
4. ４．酸化防止剤、金属封鎖剤又はこれらの混合物を、組成物重量に対し０．０５ 〜０．５％含有する請求の範囲第１項記載の薬理組成物。
5. ５．請求の範囲第１項記載の組成物を含有する経口投与できる固体薬理製剤。
6. ６．請求の範囲第５項記載の組成物を含有する経口投与できる固体薬理製剤。
7. ７．レシチンを６０〜７０重量％含有する請求の範囲第１項記載の薬理組成物。
8. ８．界面活性成分を２０〜３０重量％含有する請求の範囲第１項記載の薬理組成 物。
9. ９．補酵素Ｑ１０が、例えば、ビタミンＥ、ビタミンＫ１及びＫ２、トコフエロ ール及びその誘導体等の、補酵素Ｑ１０類似の物理化学的性質を有する他の活性 成分で置き換えられている請求の範囲第１項記載の薬理組成物。
10. １０．６０℃において選択された量の補酵素Ｑ１０と、選択された量の界面活性 成分とを融解させ、融解物を５０℃で撹拌中の選択された量のレシチンと混合す ることを特徴とする請求の範囲第１項記載の組成物の製造法。
11. １１．組成物の製造を、暗所にて窒素雰囲気下で行なう請求の範囲第１０項記載 の製造法。