JPH0474339B2

JPH0474339B2 -

Info

Publication number: JPH0474339B2
Application number: JP56109777A
Authority: JP
Priority date: 1981-07-14
Filing date: 1981-07-14
Publication date: 1992-11-26
Also published as: JPS5813508A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は易リンパ吸収性脂溶性難溶性薬剤がポ
リグリセロール飽和脂肪酸エステル中に分散して
なる経口薬剤組成物に関する。ただし、上記の難
溶性薬剤とは水に難溶の薬剤を意味し、以下の記
載においても同様である。上記のポリグリセロー
ル飽和脂肪酸エステルを記載の便宜上に略称する
場合、PGSFAエステル又は単にPGSFAEと記載
する。本発明の目的は吸収の良好な、バイオアベイラ
ビリテイの高い且服用容易な新規の経口薬剤組成
物を提供するにある。本発明の易リンパ吸収性脂溶性難溶性薬剤に
は、多数の薬剤がこれに属し、例示すればキタサ
マイシン、クロラムフエニコールパルミテート、
エルゴカルシフエロール（V.D₂、コレカルシフ
エロール（V.D₃）、プロゲステロン、エナント酸
テストステロン、プロピオン酸テストステロン、
メチルテストステロン、ｄ−カンフル（dl−カン
フル）、トコフエロール、フイトナジオン（V.
K₁）、リボフラビン酪酸エステル、酢酸トコフエ
ロール、ニフエジピン、ｄ−リモネン（Liq.）、
トリカプリリン（Liq.）、ニコチン酸トコフエロ
ール、オキシフエンブタゾン、フルフエナジンエ
ナンテート、アミノ安息香酸エチル、ニトログリ
セリン、クロフイブレート（Liq.）フエニルプロ
パノール、リノール酸（V.F）、ビタミンＡ、メ
ナテトレノン（V.K₂）、リボフラビンテトラニコ
チネート（V.B₁）、CoQ₇、CoQ₉、CoQ₁₀（ユビデ
カレノン）等の水に溶解し難い薬物である。勿
論、上記の例示薬剤に限定されるものではない。
叉、本発明の経口薬剤組成物には、天然のα−ト
コフエロール、カロチン及びビタミンＡ等易リン
パ吸収性脂溶性難溶性薬剤成分を含有し医薬とし
て活性を有する「健康食品」を含む。本発明のPGSFAEとはグリセリンの重合した
ポリグリセロール１分子に対して脂肪酸が１分子
又は２分子以上エステル結合し、且グリセリン由
来の水酸基を１個以上残している化合物である。
このPGSFAEを例示すると、トリグリセロール
モノステアレート（triglycerol monostearate）、
オクタグリセロールジステアレート
（octaglycerol distearate）等である。本発明のPGSFAEの構成成分の飽和脂肪酸は
直鎖の一価のもの（ラウリン酸、パルミチン酸、
ステアリン酸等）が好ましい。本発明の特許請求の範囲に記載の易リンパ吸収
性脂溶性難溶性薬剤とは、リンパ管に吸収され易
い脂溶性の水に難溶の薬剤である。本特許請求の範囲第３項その他に記載されてい
る油類とは油脂、脂質（リポイド）、精油及びこ
れらの混合物を意味する。具体的にはゴマ油、菜
種油、大豆油等の植物油、ラード、ヘツト、スク
アラン、スクアレン等の動物油、キヤラウエ油、
ケイ皮油、シンナモン油、スペアミント油、ｌ−
カルボン等の精油、リン脂質、糖脂質等の脂質で
ある。但し、該油類には易リンパ吸収性脂溶性難
溶性薬剤は含まれない。なお、ｌ−カルボンはス
ペアミント油等の中に存在する沸点230℃の淡黄
色又は無色の油である。又、本願特許請求の範囲第５項その他に記載の
粉末とは、例えば粉末乳糖、β−サイクロデキス
トリン、微結晶セルロース（旭化成アビセル等）、
澱粉、小麦粉、デキストリン、セルロース末、二
酸化珪素末等の無毒の粉末である。本特許請求の範囲第６項等に記載されている水
溶性高分子物質を例示すればα化澱粉、カルボキ
シメチルスターチ、プルラン、ゼラチン、アラビ
アゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニ
ルピロリドン等である。本発明者等は水に難溶の薬剤のバイオアベイラ
ビリテイを高める方法に関連した研究を続けた結
果、多数の発明をなしとげて来た。これらの発明
は特願昭54−44261（特開昭55−139319，アルカリ
及び酸に溶解する薬剤の活性化法）、特願昭54−
75774（特開昭55−167218，活性化薬剤の製法）、
特願昭54−76203（特開昭55−167219，粉体薬剤の
コーテイング法）、特願昭55−70104（特開昭57−
4916，薬剤の活性化法）、特願昭55−118135（特開
昭57−42616，吸収改善ユビキノン製剤）、特願昭
55−146362（特開昭57−70815，吸収改善製剤）及
び特願昭56−27663（特開昭57−142911，吸収改善
製剤）として特許出願されている。本発明者等は水に難溶の薬剤のバイオアベイラ
ビリテイを向上する手段として界面活性剤を使用
する方法についても種々検討を重ねて来た。界面
活性剤には高級脂肪酸アルカリ塩（石鹸）、アル
キルスルフオン酸塩等の陰イオン活性剤、逆性石
鹸、高級アミンハロゲン酸塩、第４アンモニウム
塩等の陽イオン活性剤及びポリエチレングリコー
ルアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂
肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステル等の
非イオン活性剤等がある。この中陰イオン活性剤
及び陽イオン活性剤は毒性が強い為又は毒性は弱
くても乳化力が弱い等の為食品用としては勿論一
般内服医薬用として使用出来ない。ポリオキシエ
チレン系の非イオン活性剤は食品用としては従来
より全面的に使用が禁止されているが、医薬用と
しては、非イオン活性剤中ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタンモ
ノステアレートの使用が認められている。然しながら医薬用として使用されているこれ等
の非イオン活性剤は、溶血性、粘膜刺激、粘膜欠
損等の問題を有している為、実際上は医薬として
の使用が躊躇される場合が多く、この様な副作用
のない無害な医薬用界面活性剤の開発が要望され
ている。本発明の組成物において前記のポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビ
タンモノステアレートを伴うことは好ましくな
い。その理由は、上述の医薬用としての副作用の
問題があり、又この様な界面活性剤を伴うと、本
発明の組成物は次の様な問題を生ずるからであ
る。即ち、その場合本発明組成物は、水と混合す
ると難溶性薬剤の如何によつては水に透明に分散
し消化管内における吸収をかえつて阻害し、本発
明のバイオアベイラビリテイを損する為である。
但しこれら両界面活性剤の混入量が本発明の作用
効果を損じない程度であればこの限りではない。本発明者等は市販されている数百種の界面活性
剤から毒作用のない界面活性剤を鋭意探索してい
たが、比較的最近米国のFDAで食品用として使
用の認められたポリグリセロール脂肪酸エステル
が食品用としても毒性が無い為に認可されたこと
に注目し、医薬としての評価を行つた。
PGSFAEはグリセリンの重合度及び脂肪酸の種
類並びにそのエステル化度により親水性、親油性
のバランスであるHLBの高いものから低いもの
まで作ることが出来、後に具体的に述べる通り、
水に難溶の薬剤を乳化する方が強く、従つて水に
難溶の薬剤の吸収を促進する性質を有し、又、毒
性がないので医薬用として画期的な界面活性剤で
あることを見出し本発明に到達した。なお、PGSFAEに毒性のないことは、その構
成成分であるポリグリセロールが天然成分である
グリセリンの重合体であつて、従来医薬用の界面
活性剤として使用されたポリオキシエチレン誘導
体と異なる点からも十分納得できる。本発明は難溶性薬剤がPGSFAE中に分散して
なる経口薬剤組成物である。本発明の経口薬剤組成物は、その中に含まれる
PGSFAEの界面活性力により、水に難溶性薬剤
の吸収を良好にして、バイオアベイラビリテイを
高める効果を発揮する。なお、本発明組成物は、難溶性薬剤が
PGSFAE中に分散しているが、その分散の程度
は両者の親和性の程度、攪拌の強さ等により支配
されるが、こまかく分散するのが好ましくいわゆ
る溶解状態すなわち分子分散のものが吸収性、製
剤的安定性からも有利である。難溶性薬剤に対するPGSFAEの割合は、難溶
性薬剤の分散性をみながら決定するが、通常重合
基準で難溶性薬剤１部に対し0.05部乃至30部位ま
でPGSFAEを使用する。本発明の態様として液体の油類中に難溶性薬剤
とPGSFAEを分散したものも難溶性薬剤の吸収
を促進してバイオアベイラビリテイを高めるに一
層効果がある。この態様のものを調製するには例えば液体の油
脂中に難溶性薬剤とPGSFAEをそのまま又はこ
れを微細化して加えて攪拌することにより目的を
達することが出来る。難溶性薬剤に対する液体の
油脂の量は難溶性薬剤の油脂に対する分散性によ
つてケースバイケースに決定する。通常重量基準
で難溶性薬剤１に対し油脂を0.5〜10使用する。
又難溶性薬剤に対するPGSFAEの量は前者の分
散性をみながら決定する。数百種の難溶性薬剤に
つき試験を試みた結果通常重量基準で難溶性薬剤
１部に対しPGSFAE0.1〜５部でその目的が達せ
られることが多い。本発明の経口薬剤組成物が、液状の油類中に難
溶性薬剤とPGSFAEを分散した態様である場合、
本願出願人が既に出願した特願昭55−118135号及
び特願昭55−146362号に開示されている様に当該
組成物を粒径３mm以下にカプセル化又はマイクロ
カプセル化すると、従来の通常の鞘カプセルに充
填したものと比較し、吸収がより促進された難溶
性薬剤のバイオアベイラビリテイを一層高めるこ
とが出来る。その理由は次の様に推定される。一般に油類は表面張力が大でこれを消化管内に
おいて乳化する為には、予め機械的に細分化する
ことが必要である。経口投与された油は胃及び腸
において、それらによる攪拌作用を受けて細分化
される。然しながら、この攪拌作用は機械による
攪拌に比して弱い。その結果食用の油でもこれを
やや多量にそのまま経口投与すると、殆ど消化さ
れずに糞に排泄されることがしばしばある。従つ
て、水に難溶の固形薬剤を分散した油類又は
PGSFAEを微小カプセルに充填した製剤を経口
投与すれば、予備的に油類を細分化したことにな
り、病人又は老人の様に胆汁やリパーゼの分泌が
少なく且胃及び腸の攪拌機能が弱くても油類又は
PGSFAEの乳化が順調に行われ、それに伴つて
該薬剤が消化管から血中及び／又はリンパ管に良
く吸収されると考えられる。なお、同一量の油に
ついて、その粒子の径を小さくすることにより、
その表面積が加速度的に増加し、消化され易くな
ることからも上記の推論が容易に理解される。又粒径３mm以下に特に限定されているのは、前
述した如く表面積の増加による吸収速度、吸収率
の点と投与上の都合のよい剤型という点からも有
利である。例えば粒径３mmのカプセルはピルとし
て、その数を調節する事で大人、子供、疾病の重
症、軽症で投与量が調節出来るし、粒径0.1〜１
mmでは顆粒剤として、又１mm以下の場合は鞘カプ
セルに充填するか、細粒剤や散剤として投与出来
る。さて、粒径３mm以下にカプセル化するには通常
の鞘カプセルやソフトカプセルで製造することは
試作上は別として実際上生産性や皮膜剤と内容薬
剤との比率等の点で実質的には困難である。そこ
で所謂シームレスミニカプセルを使用するのが実
際的である。シームレスミニカプセルに充填するには例えば
第１図に示すオランダ製のグローベツクス・マー
クカプセル被覆機（大阪市大淀区天神橋７−１
−10天六阪急ビル株式会社ミニチユアトレイデイ
ング扱 GLOBEX INTERNATIONAL
LIMITED 製）にかけ被覆液としてゼラチン水
溶液を使用する。このシームレスミニカプセル充
填の操作を第１図によつて説明すると、まづ上記
のグローベツクスカプセル被覆機に液状の油類又
は液状のPGSFAEを分散媒とする難溶性薬剤等
の分散した系並びに加熱したゼラチンの水溶液を
仕込み、脈動ポンプ４と締め切り弁６をシンクロ
ナイズ（Synchronize）して、分散液を内包した
球状ゼラチンカプセルを冷却油５中に落とし、該
カプセルの殻を構成するゼラチンは冷却して固化
する。カプセルは循環する油と共に篩８の上に運
搬されこの篩で油が分離された後カプセル受器９
に集まる。このシームレスミニカプセルの生産性を改善し
た発明もあり例えば特公昭53−1067号として開示
されている。本発明の易リンパ吸収性脂溶性薬剤は小腸にお
いてスイ液や胆汁等で乳化された状態で直接リン
パ管に良く吸収される。直接リンパ中に吸収され
ると血液中に吸収された場合の様に、門脈から肝
臓に運ばれて代謝を受けることがないので、非常
に有利である。勿論易リンパ吸収性脂溶性薬剤は
血中にも吸収されリンパ吸収と相まつてバイオア
ベイラビリテイを高める。易リンパ吸収性脂溶性
薬剤にはビタミンＡ、同Ｄ、同Ｅ、同Ｋ及び
CoQ₇、CoQ₉、CoQ₁₀等が含まれることは前述の
通りである。次に、難溶性薬剤がPGSFAEに分散した系を
粉末に吸着した本発明の態様も、該分散系が粉末
上に微細に分散している為に、経口投与してから
該分散系が容易に乳化し易い。従つて難溶性薬剤
の吸収が特に促進されるので有利である。難溶性薬剤がPGSFAEに分散した系を粉末に
吸着させるには該分散系は液状であることが必要
となる。従つて固体の場合は加熱して液状にして
粉末に吸着させることが必要になる。吸着させる
為には特に手段を選ぶことはないが該分散系を噴
霧して粉末に吸着させるのが好ましい。製品は粉
末状に仕上がることが好ましいので一般に重量基
準で粉末１に対し難溶性薬剤のPGSFAEに分散
した系を1.0以下とすると良い結果が得られる。なお、特許請求の範囲の実施態様には挙げてな
いが、液体の油脂中に難溶性薬剤とPGSFAEが
分散した系を粉末に吸着した態様も上記の態様と
ほぼ同じ理由で難溶性薬剤の吸収を促進しそのバ
イオアベイラビリテイを高めるに効果がある。こ
の態様の場合も前記の方法に準じた方法で調製す
ることが出来る。本発明の態様として前記の特許請求の範囲第６
項に挙げた態様即ち難溶性薬剤をPGSFAE中に
分散した系を必要に応じ水溶性高分子物質の存在
下で水に乳化せしめ該乳化液の水を蒸発除去した
ものがある。この態様も特に効果の高い組成物で
ある。この態様の組成物を調製するには難溶性薬
剤をそのまま又は微粉砕してPGSFAE（液体でな
い場合は加熱して液化して）中に加えて攪拌して
分散した系を水溶性高分子物質の水溶液中又は水
溶性高分子物質と共に水中で乳化してから、乳化
液の水分を蒸発せしめる。水分を蒸発させるには
噴霧して行うのが好ましい。水に難溶性の薬剤の吸収を良くする為には消化
中において何らかの形でこれを微粒状とすること
が必要である。易リンパ吸収性脂溶性薬剤の場合
は胆汁やリパーゼなぞて微細に乳化されミセル化
されリンパ管に吸収されることが知られている。
in vivoでは薬剤を投与した場合のリンパ管から
の吸収率はBollmanの方式により動物の胸管リン
パ管にカニユーレを施し、リンパ液を採取測定さ
れる。しかしこれを簡単にin vitroで予測するに
は薬剤又はこれを含む薬剤の胆汁酸塩溶液中のミ
セル形成能を微細なフイルター通過率でみること
が出来る。すなわち、易リンパ吸収性脂溶性薬剤
に対するPGSFAEの乳化力をインビトロで乳化
液の粒子のサイズをミリポアフイルター等の微細
なフイルターを用いその透過率を測定して
PGSFAEの該薬剤のバイオアベイラビリテイを
向上する効力を推定することが出来る。以下本発明の実施例並びにその効果の試験を述
べ本発明を更に具体的に説明する。実施例１ CoQ₁₀粉末10ｇをtriglycerol monostearate（商
品名Santone ３−１−Ｓ）40ｇに加え、加温し
溶解させ冷却粉砕して、粉末組成物を得た。実施例２実施例１で得られた粉末組成物50ｇを70℃に加
温し、液状とした後、70℃に加温した微結晶セル
ロース（旭化成社製アビセル）150ｇに加え、攪
拌して分散させ吸着させてCoQ₁₀５％散剤を得
た。実施例３キタサマイシン50ｇをoctaglycerol
monostearate（商品名Santone8−１−Ｓ）30ｇ
に加え、加温分散させた。この分散系をヒドロキ
シプロピルセルロース（日本曹達製Type Ｌ）５
ｇを溶解したエタノール200ｇに加え溶解した。
この溶液を噴霧しエタノールを蒸発して、粉末組
成物を得た。 (1) 実施例及び同２の薬剤の試験これらの薬剤組成物につき、水中（Ａ群）及び
混合胆汁酸溶液中（Ｂ群）における分散透過率及
びミセル形成能を測定した。上記の混合胆汁酸溶
液とは、タウロコール酸ナトリウム及びタウロデ
オキシコール酸ナトリウムモル比１：１の混合胆
汁酸溶液であつて、その濃度は混合液として15ミ
リモル濃度である。分散透過率及びミセル形成能の測定は、上記の
各薬剤組成物をそれぞれ１ｇ、水30ml又は上記の
胆汁酸溶液30mlに加え、37℃で振盪した後、5μ
のミリポアフイルターで濾過し、そのあと更に
0.45μのミリポアフイルターで濾過する。0.45μフ
イルターを通過した薬物を定量し、分散透過率及
びミセル形成率を求めた。対照としては、実施例
の薬剤組成物の代わりに、原薬物即ち、CoQ₁₀自
身の１ｇを同様に処理して、分散透過率及びミセ
ル形成率を求めた。結果を第１表に示す。なお第
１表中Ａ群の欄に分散透過率が、Ｂ群の欄にミセ
ル形成率が示されている。又第１表の最上段の数
値は上記の試験における振盪の時間を分（MIN）
で示したものである。

【表】注：この表の数値は百分率
(2) 実施例２の薬剤の試験この実施例２の散剤につきユビデカレノンの水
中への微粒子分散性を下記の方法で測定した。先ず溶出試験器（富山産業製パドル法用）に水
900mlを入れ、パドル回転数100rpm、溶出時間15
分とし、試料にはユビデカレノンとして500mgを
含む上記粉末を秤取して溶出を行つた。次に得ら
れた溶出液につき、ミニポアフイルター（日本ミ
リポア社製）のポアサイズ10μ、5μ、1μのものを
用い濾過し、濾液中のユビデカレノンを定量分析
し、濾液への移行率を測定した。対照として次の
ものを使用した。特開昭52−136911の実施例５に
記載された方法に従い、ユビデカレノン３ｇヒド
ロキシプロピルセルローズ（HPC）をエタノー
ル30mlに溶解し、これを乳糖95ｇに吸着させた。
次いで20メツシユのスクリーンで造粒し、50℃で
３時間乾燥した。HPCの添加量は、顆粒中の
HPCの含量が３％、７％となるように調節した。
結果を第２表に示す。HPC含量３％のものを対
照１とし、HPC含量７％のものを対照２として
示した。

【表】

【表】す。
(3) 実施例３の粉末剤の試験実施例３の粉末剤とその対照としたキタサマイ
シンの結晶末を成年男子６人にキタサマイシンと
して600mg経口投与後の血中濃度の経時変化を測
定した。その結果を第２図に示す。

【図面の簡単な説明】

第１図はグローベツクス・マークカプセル被
覆機を使用しシームレスミニカプセルを製造する
説明図である。１……充填物（液体）、２……ゼラチン溶液、
２′……自動調節弁、３……ゼラチン溶液、４…
…脈動ポンプ、５……冷却油、６……締め切り
弁、７……冷却装置、濾過器及びポンプ、８……
篩、９……カプセル受器。第２図は実施例３の粉末剤（組成物）の試験結
果を示す図である。

Claims

【特許請求の範囲】１易リンパ吸収性脂溶性難溶性薬剤がポリグリ
セロール飽和脂肪酸エステル中に分散してなる経
口薬剤組成物。２易リンパ吸収性脂溶性難溶性薬剤がユビキノ
ン類である特許請求の範囲第１項記載の経口薬剤
組成物。３液体の油類中に易リンパ吸収性脂溶性難溶性
薬剤とポリグリセロール飽和脂肪酸エステルが分
散してなる特許請求の範囲第１項又は同第２項記
載の経口薬剤組成物。４粒径３mm以下のカプセルに充填してなる特許
請求の範囲第３項記載の経口薬剤組成物。５易リンパ吸収性脂溶性難溶性薬剤をポリグリ
セロール飽和脂肪酸エステル中に分散した系を粉
末に吸着してなる特許請求の範囲第１項及び同第
２項記載の経口薬剤組成物。６易リンパ吸収性脂溶性難溶性薬剤をポリグリ
セロール飽和脂肪酸エステル中に分散した系を必
要に応じ水溶性高分子物質の存在下で水に乳化せ
しめ該乳化液の水を蒸発除去してなる特許請求の
範囲第１項及び同第２項記載の経口薬剤組成物。