CH652307A5 - Pharmazeutische zusammensetzung fuer die orale anwendung. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung für die orale Anwendung mit einem hohen Grad an biologischer Wirksamkeit aufgrund ihrer guten Absorptionsfähigkeit im Verdauungstrakt.

5 Ein Ziel der Erfindung ist es, eine neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die einen hohen Grad an biologischer Wirksamkeit aufweist.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, die Absorptionsfähigkeit eines Arzneimittels, das nur sehr wenig in Wasser lös-io lieh ist, zu verbessern.

Diese und weitere Aufgaben werden erfindungsgemäss durch eine orale pharmazeutische Zusammensetzung gelöst, die einen Polyglyzerinester einer ungesättigten Fettsäure und ein in Wasser nur sehr wenig lösliches Arzneimittel enthält. 15 Gemäss einer besonderen erfindungsgemässen Ausführungsform enthält die orale Arzneimittelzusammensetzung einen Arzneimittelwirkstoff, der nur sehr wenig in Wasser löslich ist, dispergiert in einem Polyglyzerinester einer ungesättigten Fettsäure.

20 Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfasst eine orale pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Polyglyzerinester einer ungesättigten Fettsäure und einem Arzneimittel, das nur sehr wenig in Wasser löslich ist, dispergiert in einer öligen Substanz.

25 Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfasst eine orale pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Polyglyzerinester einer ungesättigten Fettsäure und einem in Mikrokapseln mit einem Durchmesser von jeweils weniger als 3 mm eingekapselten Arzneimittelwirkstoff.

30 Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfasst eine orale pharmazeutische Ausführungsform einen Polyglyzerinester einer ungesättigten Fettsäure und ein Arzneimittel, wobei das Arzneimittel, welches in dem Polyglyzerinester einer ungesättigten Fettsäure dispergiert ist, auf ei-35 nem Pulver adsorbiert ist.

Der hohe Grad der biologischen Wirksamkeit der erfindungsgemässen Zusammensetzung ist der Oberflächenwirksamkeit des Polyglyzerinesters einer ungesättigten Fettsäure, die als eine Komponente in der vorliegenden Zusammenset-40 zung vorhanden ist, zuzuschreiben.

Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Figuren besser verständlich.

Fig. 1 zeigt ein Verfahren zur Herstellung von nahtlosen Mikrokapseln mittels einer Globex-Mark II-Kapselherstel-45 lungsvorrichtung,

Fig. 2 zeigt ein Diagramm, welches die Ergebnisse aus dem Versuch gemäss Beispiel 1 zeigt,

Fig. 3 zeigt ein Diagramm, welches die Ergebnisse aus den Versuchen der Beispiele 2 und 3 zeigt,

so Fig. 4 zeigt ein Diagramm, welches die Ergebnisse aus dem Versuch gemäss Beispiel 12 zeigt,

Fig. 5 zeigt ein Diagramm, welches die Ergebnisse aus dem Versuch gemäss Beispiel 13 zeigt,

Fig. 6 zeigt ein Diagramm, welches die Ergebnisse aus 55 dem Versuch gemäss Beispiel 14 zeigt,

Fig. 7 zeigt ein Diagramm, welches die Ergebnisse aus dem Versuch gemäss Beispiel 15 zeigt.

Fig. 8 zeigt ein Diagramm, welches die Ergebnisse aus dem Versuch gemäss Beispiel 16 zeigt,

60 Fig. 9 zeigt ein Diagramm, welches die Ergebnisse aus dem Versuch gemäss Beispiel 17 zeigt, und

Fig. 10 zeigt ein Diagramm, welches die Ergebnisse aus dem Versuch gemäss Beispiel 18 zeigt.

Ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung 65 ist, dass die pharmazeutische Zusammensetzung ein Arzneimittel enthält, das nur sehr wenig in Wasser löslich ist. Dennoch ist die erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzung durch eine hohe biologische Aktivität ausgezeichnet.

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Der eine Komponente in der erfmdungsgemässen Zusammensetzung ausmachende Polyglyzerinester einer ungesättigten Fettsäure wird nachfolgend einfach als PGUFAE-Ester oder einfach als PGUFAE bezeichnet. Geeignete Beispiele für PGUFEA sind Diglyzerinmonooleat, Diglyzerin-monolinolenat, Triglyzerinmonooleat, Octaglyzerindioleat, Dekaglyzerindekaoleat, Pentaglyzerinmonolinoleat und dergleichen. Geeignete Beispiele für ungesättigte Fettsäurekomponenten des Esters sind Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure und andere ungesättigte Fettsäuren mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen. Der Polyglyzerinester von Ricinolsäure ist ein Ersatz für den Polyglyzerinester der Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure oder andere ungesättigte Fettsäuren.

Geeignete Beispiele für Arzneimittel, die nur sehr wenig in Wasser löslich sind, sind Ajmalin, Ibuprofen, Erythromycin, Erythromycinstearat, Erythromycinethylsuccinat, Ki-tasamycin, Chloramphenicolpalmitat, Ergocalcipherol (V.D2), Cholecalcipherol (V.D3), Progesteron, Testosteron-enanthat, Testosteronpropionat, Methyltestosteron, Ethinylestradiol, d-Campher, Tocopherol, Halothan, Phytomenadion (V.K!), Rivoflavinterabutyrat, Tocopherolacetat, Medroxyprogesteronacetat, l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2 ( 1 H)-chinazolinon ( 1MPQ), Nifedipin, Indomethacin, Dipy-ridamol, d-Limonen (Lq.), Tricaprylin (Liq.), Tocopherolni-kotinat, Oxyphenbutazon, Fluphenazinenantat, Ethylami-nobenzoat, Lidocain, Niceritrol, Nitroglyzerin, Clofibrate (Liq.), Linolsäure (V.F), Benzonatat, Creosot (Liq.), Guaia-col (Liq.), Vitamin A, Cyclochumarol, Menatetrenon (F.K2), Cinnarizin, Cyclandelat, CoQ4, CoQ7, CoQ9 und CoQ10 (Ubidecarenon).

Die erfindungsgemäss verwendbaren Arzneimittel sind nicht auf die vorerwähnten Arzneimittel beschränkt. Neben Arzneimitteln können die vorliegenden Zusammensetzungen auch eine Kombination von natürlichen Nahrungsmitteln, die häufig nur wenig in Wasser löslich sind, zusammen mit dem Polyglyzerinester einer ungesättigten Fettsäure enthalten. Geeignete Beispiele für natürliche Nahrungsmittel sind Vitamin A-, Vitamin D- oder Vitamin E-reiche natürliche Öle, Haifischleberöl, (squalenreiches Öl) und dergleichen. Der Polyglyzerinrest des Polyglyzerinesters einer ungesättigten Fettsäurekomponente gemäss der vorliegenden Erfindung hat wenigstens einen Hydroxyrest.

Der Ausdruck «ein lymphatisch-absorbierbares öllösliches Arzneimittel» in der vorliegenden Anmeldung bedeutet ein Arzneimittel, das leicht im Lymphsystem und im Verdauungskanal absorbiert wird und das in Öl und Fett löslich ist. Geeignete Beispiele für lymphatisch-absorbierbare öllösliche Arzneimittel sind Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K, CoQ4, Ubichinon-7, Ubichinon-9, Ubidecarenon und dergleichen.

Der in der vorliegenden Anmeldung verwendete Ausdruck «eine ölige Substanz» bedeutet eine Substanz, die ein Öl oder ein Fett oder dazu analog ist. Geeignete Beispiele für ölige Substanzen sind Sesamöl, Rapsöl, Sojabohnenöl, Schmalz, Talk, Squalen, Squalan, Caraway-Öl, Zimtöl, Spearmintöl, 1-Kohlenstoff, Phosphorlipid, Glykolipid und Mischungen davon. Die Substanz «1-Kohlenstoff», die Hauptkomponente eines Spearmintöls, ist ein farbloses oder schwach-gelb gefärbtes Öl mit einem Siedepunkt von 230 °C.

Der hier verwendete Ausdruck «Pulver» schliesst nur solche pulverförmigen Materialien ein, die nicht toxisch sind, z. B. Laktosepulver, ß-Cyclodextrin, mikrokristalline Zellulose, Stärke, Weizenmehl, Dextrin, Zellulosepulver, pulverisiertes Siliziumdioxid und Mischungen davon.

Der Begriff «wasserlösliche hochmolekulargewichtige Substanz» bedeutet hier Substanzen, wie a-Stärke, Carboxy-methylstärke, Pullulan, Gelatine, Gummiarabikum, Carb-oxymethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Polyvinylalko-

hol, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen.

Der Ausdruck «sehr wenig lösliches Arzneimittel» bedeutet nur solche Arzneimittel, die nur sehr beschränkt in Wasser löslich sind.

s Die vorliegende Erfindung bildet den Abschluss einer Reihe von Erfindungen, die durch gründliche Untersuchungen hervorgegangen sind, die Absorption von Arzneimittel, die nur sehr wenig im Wasser des Körpers löslich sind, zu erleichtern. Frühere Erfindungen, die auf ähnliche Zusammen-lo Setzungen gerichtet wurden, schliessen ein: US-Patentanmeldung 139 750/1980, japanische Patentanmeldung Nr. 70 104/ 80, eingereicht am 28. Mai 1980; Nr. 118 135/80, eingereicht am 27. August 1980; Nr. 146 362/80, eingereicht am 21. Oktober 1980; Nr. 27 663/81, eingereicht am 28. Februar 1981; i5 und Nr. 109 777/81, eingereicht am 14. Juli 1981.

Die vorliegende Erfindung ist das Ergebnis einer Untersuchung, die Absorption eines Arzneimittels, das sehr wenig in Wasser löslich ist, mit Hilfe eines oberflächenaktiven Mittels zu erleichtern. Geeignete oberflächenaktive Mittel, die 20 untersucht wurden, schliessen anionische oberflächenaktive Mittel, wie Alkalisalze von höheren Fettsäureestern (Seifen) und die Salze von Alkylsulfonsäuren ein, sowie kationische oberflächenaktive Mittel, wie Invertseife, Salze von höheren Amin-Halogen-Säuren und Salze von quaternären Ammo-25 niumbasen, sowie nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, wie Polyethylenglykolalkylether, Polyethylenglykolfettsäu-reester und Sorbitfettsäureester und dergleichen. Die anionischen oberflächenaktiven Mittel und die kationischen oberflächenaktiven Mittel können jedoch als oberflächenak-30 tive Mittel nicht in Kombination mit Nahrungsmitteln oder mit Arzneimitteln verwendet werden, aufgrund ihrer Toxizität oder aus weiteren Gründen. Infolgedessen sind oberflächenaktive Mittel, die zur Klasse der Polyoxyethylengruppe gehören, von der Verwendung in Nahrungsmitteln ausge-35 schlössen. Für pharmazeutische Anwendungen liegen jedoch keine Beschränkungen für Polyoxyethylen-hydriertes Ca-storöl und Polyoxyethylen-Sorbitanmonooleat vor. Dennoch wurde erst kürzlich berichtet, dass in einigen Fällen nichtionische oberflächenaktive Mittel, die in pharmazeutischen 40 Zusammensetzungen verwendet wurden, Nachteile haben, indem sie z.B. hämolytische Eigenschaften oder eine Irritierung der Mucosa und dergleichen bewirken. Aus diesen Gründen zögert man, diese oberflächenaktive Mittel, wie Polyoxyethylen-hydriertes Castoröl und Polyoxyethylen-45 Sorbitanmonooleat in Arzneimittelzubereitungen zu verwenden. Es besteht derzeit ein starkes Bedürfnis für die Entwicklung von harmlosen oberflächenaktiven Mitteln, die man ohne weiteres in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwenden kann.

so Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben Hunderte von oberflächenaktiven Mitteln untersucht und gefunden, dass Polyglyzerinsäureester von Fettsäuren, die bisher nur sehr beschränkt für die Verwendung in Nahrungsmitteln von der FDA zugelassen wurden, ausserordentlich wirksame 55 oberflächenaktive Mittel sind. Daraufhin wurden die Eigenschaften dieser Ester untersucht.

Polyglyzerinester von Fettsäuren (anschliessend PGFAE-Ester oder PGFAE abgekürzt) zeigen eine Vielfalt von HLB-Werten, je nach dem Polymerisationsgrad des 60 Glyzerins und dem Veresterungsgrad des Polyglyzerins und auch je nach den Eigenschaften der Fettsäurekomponente. Es wurde festgestellt, dass PGFAE-Ester Arzneimittel, die nur sehr wenig in Wasser löslich sind, sehr leicht emulgieren oder solubilisieren. Weiterhin sind die PGFAE-Ester nicht-65 toxisch und für den menschlichen Körper harmlos. Diese Feststellung wird in der japanischen Patentanmeldung 109 777/81, eingereicht am 14. Juli 1981, auf welche bereits hingewiesen wurde, beschrieben.

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Die guten Eigenschaften von PGFAE stimmen mit der Tatsache überein, dass der monomere Bestandteil, Glyzerin, eine natürliche Substanz ist und sich darin von Polyoxyethy-len und Derivaten davon, wie Polyoxysorbitanmonooleat, unterscheidet, die in der Vergangenheit als oberflächenaktive Mittel in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet wurden.

Bei einem spezifischeren Aspekt der Erfindung, wie er in der japanischen Patentanmeldung 109 777/81 beschrieben wird, ist das oberflächenaktive Mittel auf solche Verbindungen gerichtet, die sich auf Ölsäure, Linolsäure, Ricinolsäure oder Linolensäure als ungesättigte Fettsäuren aufbauen, insbesondere, wenn man die Biowirksamkeit dieser Verbindungen in Betracht zieht.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen sind sehr wirksam hinsichtlich einer Verbesserung der biologischen Wirksamkeit des darin enthaltenen Arzneimittels und dies beruht auf den oberflächenaktiven Eigenschaften des Poly-glyzerinesters einer ungesättigten Fettsäure, wobei dieser Ester eine Komponente in der Zusammensetzung bildet.

Die erfindungsgemässe Zusammensetzung ist noch wirksamer, wenn man ein Arzneimittel, das nur sehr wenig in Wasser löslich ist, in PGUFAE dispergiert, weil in diesem Fall das Arzneimittel sehr leicht in den Verdauüngsorganen emulgiert wird. Der Dispersionsgrad des Arzneimittels in PGUFAE hängt von der gegenseitigen Affinität der beiden Komponenten und vom Rührgrad beim Dispergieren ab. Je höher der Dispersionsgrad ist, umso vorteilhafter ist die Zusammensetzung. Infolgedessen ist eine Lösung mit einer Molekulardispersion die vorteilhafteste Dispersion.

Das Verhältnis von Arzneimittel zu PGUFAE in der Zusammensetzung hängt von der Dispergierbarkeit des Arzneimittels ab. Im allgemeinen werden 0,05 bis 30 Gew.-Teile von PGUFAE mit 1 Gew.-Teil des Arzneimittels kombiniert.

Die Beispiele in der vorliegenden Erfindung beschreiben Zusammensetzungen, bei denen Arzneimittel und PGUFAE in einer flüssigen öligen Substanz dispergiert sind. Zusammensetzungen gemäss diesen Beispielen sind noch wirksamer, um die biologische Wirksamkeit des Arzneimittels zu erhöhen. Diese Zusammensetzungen kann man herstellen, indem man das Arzneimittel, das nur sehr wenig in Wasser löslich ist, und PGUFAE zu einer öligen Substanz gibt und die Mischung dann rührt. Ist das Arzneimittel ein Feststoff, dann sollte es vorzugsweise vor der Zugabe zu der öligen Substanz pulverisiert sein. Die spezifische Menge des mit der öligen Substanz kombinierten Arzneimittels wird von Fall zu Fall, je nach der Dispergierbarkeit des Arzneimittels, in der öligen Substanz entschieden. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, 0,5 bis 10 Gew.-Teile der öligen Substanz pro 1 Teil des Arzneimittels zu verwenden. Aus Hunderten von Experimenten weiss man, dass ein bevorzugtes Verhältnis von PGUFAE zu dem Arzneimittel im Bereich von 0,1 bis 5 Gew.-Teilen pro 1 Gew.-Teil des Arzneimittels liegt.

Bei den Zusammensetzungen, bei denen das Arzneimittel in flüssigem PGUFAE dispergiert ist oder bei denen das Arzneimittel und PGUFAE in einer öligen Substanz dispergiert sind, ist es möglich, die biologische Aktivität des Arzneimittels noch zu verbessern, indem man die Zusammensetzung in Mikrokapseln mit einem Durchmesser von weniger als 3 mm einkapselt. Die Wirksamkeit dieser Mikrokapseln wird in der japanischen Patentanmeldung 118 135/80, eingereicht am 27. August 1980, und in der japanischen Patentanmeldung Nr. 146 362/80, eingereicht am 21. Oktober 1980, beschrieben. Die mikroverkapselte Zusammensetzung ist noch wirksamer zur Erhöhung der biologischen Aktivität des Arzneimittels, als wenn das Arzneimittel in den üblichen grösseren Kapseln eingekapselt ist. Der Grund, warum mikroverkapselte Zusammensetzungen wirksamer sind, ist nicht ganz klar, jedoch kann man ihn sich folgendermassen erklären: Im allgemeinen haben ölige Substanzen eine stärkere Oberflächenspannung und eine wichtige erste Stufe besteht darin, das Öl aufzubrechen, um es in den Verdauungsorganen zu emulgieren. Bei oraler Verabreichung einer öligen Substanz unterliegt diese den Bewegungen im Magen und in den Eingeweiden und durch diese Bewegungen erfolgt das Aufbrechen des Öles zu kleineren Teilchen. Die Bewegung der inneren Organe ist jedoch nicht so stark, wie ein äusseres mechanisches Rühren des Öls. Wenn man daher ein essbares Öl verdaut, so wird häufig nahezu unverdautes Öl von der betreffenden Person wieder ausgeschieden.

Die orale Verabreichung der mikroverkapselten Form der öligen Zusammensetzung hat die Wirkung, dass die ölige Zusammensetzung zu kleineren Teilchen aufgebrochen wird. Deshalb kann selbst ein Patient oder eine ältere Person mit schwacher Gallen- und Lipasesekretion und deren Bewegungskraft in den Verdauungsorganen geschwächt ist, leicht eine ölige Substanz emulgieren, wenn man diese in Form von Mikrokapseln verabreicht. Infolgedessen nimmt man an, dass das Arzneimittel leichter im Blut absorbiert wird und direkt in die Lymphen eines Patienten oder einer älteren Person übergeht. Diese Hypothese wird durch die Tatsache gestützt, dass dann, wenn man Teilchen in kleinere Fragmente aufbricht, die Oberfläche dieser Teilchen erheblich erhöht wird.

Die Begrenzung auf weniger als 3 mm Durchmesser für die Mikrokapseln hat die Wirkung, dass die Absorption des Arzneimittels erhöht wird, weil die Oberfläche der öligen Zusammensetzung zunimmt. Darüber hinaus ermöglicht die mikroverkapselte Form des Arzneimittels eine einfache Handhabung der pharmazeutischen Zusammensetzung. Tatsächlich kann man Mikrokapseln mit einem Durchmesser von 3 mm auf die Dosierungsmengen des Arzneimittels für Erwachsene oder für Kinder oder auch für Patienten, die kleinere oder grössere Mengen des Arzneimittels, je nach dem Zustand des Patienten, erfordern, einstellen, indem man lediglich die Menge der verabreichten Mikrokapseln variiert. Mikrokapseln mit einem Durchmesser von 0,1 bis 1 mm sind als Granulate erhältlich. Mikrokapseln mit einem Durchmesser unter 1 mm kann man einkapseln in grössere, übliche Kapseln oder man kann sie als Granula subtilae oder als Pulver verwenden. Es ist schwierig, Mikrokapseln mit einem Durchmesser unter 3 mm durch typische übliche Herstellungsverfahren für Kapseln oder Weichkapseln herzustellen, weil diese Methoden unwirtschaftlich sind und weil man das Gleichgewicht zwischen Wandmaterial und Arzneimittel nur schwierig einstellen oder aufrechterhalten kann. Infolgedessen wendet man bei der Herstellung von Mikrokapseln vorzugsweise eine nahtlose Mikroverkapselungstechnik an.

Für die Herstellung von nahtlosen Mikrokapseln verwendet man üblicherweise eine Globex Mark II-Mikrover-kapselungsvorrichtung, die von der Miniture Trading Co., Ltd. (Tenroku Hankyu Bldg., 1-10, 7-chome, Tenjinbashi, Oyodo-ku, Osaka, Japan) vertrieben wird. Mit dieser Vorrichtung kann man nahtlose Mikrokapseln herstellen unter Verwendung einer Gelatinelösung als wandbildendes Material. Bezugnehmend auf Fig. 1 wird nachfolgend das Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln beschrieben: (I) In die Vorrichtung wird ein flüssiges System (1) aus einem sehr wenig löslichen Arzneimittel, das in einer öligen Substanz oder in flüssigem PGUFAE dispergiert ist, gegeben. (II) Zu der Vorrichtung wird eine erwärmte wässrige Gelatinelösung (2) gegeben. (III) Die Wirkung einer Pulsierungspumpe (4) und des Schliessventils (6) werden aufeinander synchronisiert, so dass Tropfen von tröpfchenförmigen Gelatinekapseln nacheinander in dem Kühlöl (5) ausgebildet werden. (IV) Die ge4

s io

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bildeten Mikrokapseln werden zur Verfestigung der Wandung gekühlt. (V) Die gekühlten Kapseln werden durch zirkulierendes Öl zu einem Sieb (8) gefördert und dann werden die Kapseln in einem Aufnahmegefäss (9), nach der Entfernung des restlichen Öls, gesammelt. Eine verbesserte Vorrichtung wird in der japanischen Patentanmeldung 1067/78 beschrieben. Ein Arzneimittel gemäss der Erfindung wird leicht in den Lymphen absorbiert, nachdem es in den kleinen Eingeweiden mittels des Gallen- und Pankreassaftes emul- . giert wurde, wenn das Arzneimittel ein lymphabsorbierbares öllösliches Arzneimittel ist.

Es ist sehr vorteilhaft, wenn das Arzneimittel direkt in den Lymphen ohne Absorption durch den Blutstrom absorbiert wird, weil in diesem Fall das Arzneimittel nicht durch die Leber metabolisiert wird, nachdem es mittels der Pfortal-vene zur Leber geführt wurde. Neben der Absorption des Arzneimittels in den Lymphen wird ein Teil des lymphabsor-bierbaren öllöslichen Arzneimittels im Blut absorbiert. Dadurch wird die biologische Wirksamkeit des Arzneimittels im Körper erhöht.

Wie schon erwähnt, sind Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K, CoQ4, CoQ7, CoQ9, CoQ10 und dergleichen, Beispiele für lymphabsorbierbare öllösliche Arzneimittel.

Ein Pulver, welches das System aus PGUFA-Ester, in welchem das sehr wenig lösliche Arzneimittel dispergiert ist, absorbiert, beschleunigt die Emulgierung des Systems im Verdauungsorgan sehr wirksam, weil das System sehr fein auf der Oberfläche der kleinen Teilchen des Pulvers dispergiert ist. Infolgedessen ist eine Zusammensetzung dieser Art vorteilhaft, um die biologische Wirksamkeit des Arzneimittels zu erhöhen, weil die Absorption des nur sehr schwer löslichen Arzneimittels von dem Pulver beschleunigt wird. Falls das sehr wenig lösliche Arzneimittel gemäss der vorliegenden Erfindung in einer lymphabsorbierbaren öllöslichen Substanz vorliegt, wird dadurch die Absorption des Arzneimittels durch die Lymphen erhöht.

Um das PGUFA-Ester-Dispersionssystem auf einem Pulver zu absorbieren, ist es erforderlich, dass das System flüssig ist. Keine besonderen Verfahren sind erforderlich, um das System auf einem Pulver zu absorbieren. Eine bevorzugte Verfahrensweise besteht jedoch darin, dass man das flüssige System aus PGUFEA auf das Pulver aufsprüht.

Manchmal möchte man eine pulverförmige Zusammensetzung herstellen. Im allgemeinen kann man eine befriedigende pulverförmige Zusammensetzung erhalten, indem man weniger als 1 Gew.-Teil des flüssigen Systems auf 1 Gew.-Teil des Pulvers anwendet.

Eine Zusammensetzung, die hergestellt wurde durch die folgenden Stufen: (1) Dispergieren eines sehr wenig löslichen Arzneimittels und PGUFEA-Esters in einem Öl und (2) Adsorbieren der erhaltenen Dispersion auf einem Pulver, wird in der vorliegenden Beschreibung nicht beansprucht. Jedoch ist eine solche Dispersionstechnik wirksam, um die biologische Aktivität des sehr schwer löslichen Arzneimittels zu erhöhen und zwar aus ungefähr den gleichen Gründen wie bei der vorerwähnten Zusammensetzung.

Eine Ausführungsform einer erfindungsgemässen Zusammensetzung wird durch folgende Stufen erhalten: (1) Dispergieren eines sehr schwer löslichen Arzneimittels in einem Polyglyzerinester einer ungesättigen Fettsäure; (2) Emulgieren der gebildeten Dispersion in Wasser; oder (3) Emulgieren der gebildeten Dispersion in Wasser in Gegenwart einer wasserlöslichen hochmolekulargewichtigen Substanz, sofern dies für die Emulgierung erforderlich ist; und (4) Entfernen des Wassers aus der gebildeten Emulsion. Auf diese Weise wird die biologische Aktivität des Arzneimittels erhöht. In der Stufe (4) der Herstellung der Zusammensetzung, wird die

Zusammensetzung vorzugsweise versprüht, um das Wasser aus der Emulsion zu entfernen.

Es ist erforderlich, die Teilchengrösse des Arzneimittels auf geeignete Weise zu zerkleinern, um die Absorption des 5 sehr wenig löslichen Arzneimittels zu erhöhen. Im Falle eines lymphabsorbierbaren öllöslichen Arzneimittels ist es bekannt, dass das Arzneimittel im Lymphsystem absorbiert wird, nachdem es in den kleinen Eingeweiden durch die Galle und Lipase emulgiert und micellisiert wurde. Das Lymph-lo absorptionsverhältnis des Arzneimittels in vivo wird bestimmt nach der Bollmann-Methode, indem man die Lymphflüssigkeit, die durch Kanülen aus den Lymphen gesammelt wird, misst. Anstatt einer Messung der Absorption in vivo ist auch eine präparative Messung in vitro geeignet, 15 die auf einer Messung der Micelbildung der Zusammensetzung des Arzneimittels in einer Lösung von gallensaurem Salz, das durch kleine Poren des Filters hindurchgeht, beruht. Die die biologische Aktivität erhöhende Wirkung von PGUFAE kann man bestimmen, indem man die Emulsions-20 kraft von PGUFAE für ein sehr wenig lösliches Arzneimittel bestimmt, indem man die Teilchengrösse der Emulsion unter Verwendung eines Filters mit sehr kleinen Poren misst.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.

25 Beispiel 1

20 g d,l-a-Tocopherolacetat wurden in 80 g Decaglyze-rindecaoleat (Santone® 10-10-0 Durkee Ind. Foods SCM Ltd.) unter Erwärmen gelöst. Diese Lösung wurde in einen Globex Mark II-Kapselherstellungsapparat gemäss Fig. 1 30 eingegeben. Dabei erhielt man nahtlose Mikrokapseln mit einem Durchmesser von 1 mm. Der Gehalt der Kapseln an Tocopherol betrug 15 Gew.%. Santone ist das Produkt von Durkee Ind. Foods SCM Ltd., wie bereits erwähnt. Nachfolgend wird immer nur der Handelsname Santone erwähnt, 35 ohne die Bezugsquelle zu nennen. Die Lymphabsorptionsfähigkeit der Zusammensetzung dieses Beispiels wurde durch orale Verabreichung an Ratten nach der Bollmann-Methode gemessen. Eine Menge der Zusammensetzung, die 5 mg d,l-a-Tocopherolacetat enthielt, wurde jeweils 5 Ratten (Durch-40 schnittsgewicht 300 g) oral verabreicht. Dann wurden 24 Stunden kontinuierlich die Lymphe einer jeden Ratte durch eine Kanüle, die zuvor an das lymphatische System der Ratten angeschlossen worden war, gesammelt und das Tocopherol in den gesamten Lymphproben wurde gemessen. Zur 45 Kontrolle wurde eine Probe einer wässrigen Suspension von d,l-a-Tocopherolacetat, die durch Zwangsrührung hergestellt worden war, den Ratten oral verabreicht. Die so erzielten Ergebnisse werden in Fig. 2 beschrieben, wo die Kurven I-I und II-II die Zusammensetzung des Beispiels 1 bzw. die 50 Kontrollsuspension bedeuten.

Beispiel 2

80 g Erythromyconstearat wurden in 120 g gereinigtem 1-Kohlenstoff bei etwa 50 °C gelöst. Man erhielt eine flüssige 55 Zusammensetzung, indem man zu dieser Lösung 50 g Pen-taglyzerinmonooleat (Handelsname SY-Glyster-M0-500, ein Produkt der Sakamoto Pharmaceutical Co., Japan) gab. Getrennt davon wurden 45 Teile Gelatine und 5 Teile Glyzerin in 50 Teilen gereinigtem Wasser in der Wärme gelöst 60 (Zubereitung 1). Weiterhin wurden 8 Teile eines Methyl-acrylat/Methacrylsäure-Copolymers in 92 Teilen einer 3 Gew.%-igen wässrigen Lösung von Natriumkarbonat gelöst (Zubereitung 2). Man erhielt ein 0,6 mm dickes Gelatineblatt unter Verwendung einer Mischung aus der Lösung 65 der vorerwähnten Zubereitung 1 und Zubereitung 2 durch Verarbeitung nach der «Flachplatten»-Methode. Das Verhältnis der beiden Lösungen betrug 95:5 (v/v). Weichkapseln erhielt man mittels der Stufen (1) indem man in jede

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Ausbuchtung des Gelatineblattes 250 mg der vorerwähnten flüssigen Zusammensetzung von Erythromycin gab, (2) darüber ein weiteres Gelatineblatt legte, (3) einen Rahmen auf die Gelatineblätter legte und (4) die Blätter mit einer Presse zusammendrückte. Auf diese Weise erhielt man Kapseln mit einem Gehalt von 80 mg Erythromycinstearat.

Beispiel 3

Eine Globex Mark II-Kapselherstellungsvorrichtung wurde mit der in Beispiel 2 beschriebenen flüssigen Zusammensetzung von Erythromycinstearat gefüllt und man erhielt kugelförmige Mikrokapseln mit einem Durchmesser von 2,8 mm in der in Fig. 1 beschriebenen Vorrichtung. Der Gehalt an Erythromycin in den Kapseln betrug 25 Gew.%.

Um den Aktivierungsgrad der Zusammensetzungen von Beispiel 2 und Beispiel 3 zu messen, wurden diese Zusammensetzungen und als Kontrolle handelsübliche Tablettenzusammensetzungen von Erythromycinstearat jeweils getrennt 5 männlichen erwachsenen Personen gegeben, die zuvor 5 Stunden gefastet hatten. Die Dosis an Erythromycinstearat betrug jeweils 500 mg. Der Erythromycingehalt im Blut der Untersuchungspersonen wurde 12 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels gemessen. Der Gehalt an Erythromycinstearat in einer Tablette der handelsüblichen Zusammensetzung, die als Kontrolle verwendet wurde, betrug 250 mg. Die erzielten Ergebnisse werden in Fig. 3 gezeigt, wo die Kurven III-III, IV-IV und V-V die Zusammensetzungen des Beispiels 3, des Beispiels 2 bzw. eine handelsübliche Tablette betreffen.

Beispiel 4

Eine flüssige Zusammensetzung wurde erhalten, indem man 50 g Phytonadion (V.K,) in einer flüssigen Mischung aus 50 g Octaglyzerinmonooleat (Santone® 8-1-0) und 50 g Triglyzerintrioleat (SY-Glyster-T0-310, hergestellt von Sa-kamoto Pharmaceutical Industriai Co., Japan) löste. Diese Flüssigzusammensetzung ist geeignet für Arzneimittel in Weichkapseln und für flüssige Arzneimittel.

Beispiel 5

Ein 15% gepulvertes Phytonadion enthaltendes Arzneimittel erhielt man, indem man 250 g der Flüssigzusammensetzung gemäss Beispiel 4 auf 750 g Adsorider-101 (hergestellt von Freund Ind. Co., Ltd., Japan) absorbierte.

Beispiel 6

Eine flüssige Zusammensetzung erhielt man, indem man 20 g Ubidecarenonpulver in einer Mischung aus 50 g gereinigtem 1-Kohlenstoff und 20 g Decaglyzerindecaoleat (Santone"" 10-10-0) unter Erwärmen löste.

Beispiel 7

In eine Globex Mark II-Kapselherstellungsvorrichtung gemäss Fig. 1 wurde eine Flüssigzusammensetzung gemäss Beispiel 6 gegeben und eine wässrige Gelatinelösung, die durch langsames Mischen von 100 g Gelatine und 35 g Gummiarabikum in gereinigtem Wasser erhalten worden war, wurde dazugegeben. Man erhielt auf diese Weise nahtlose Mirkokapseln mit einem Durchmesser von 1 mm.

Beispiel 8

Eine Flüssigzusammensetzung wurde durch Auflösen von 10 g pulverisiertem Ubidecarenon in 40 g Triglyzerin-monooleat (SY-Prister-M0-500, hergestellt von Sakamoto i5 Pharmaceutical Ind. Co., Japan) unter Erwärmen hergestellt.

Beispiel 9

50 g der Flüssigzusammensetzung gemäss Beispiel 8 wur-20 den auf 50 °C erwärmt. Diese Lösung wurde zu 150 g feinkristallisiertem Zellulosepulver (Abicell, hergestellt von As-hai Kasei Co., Ltd., Japan), das zuvor auf 50 °C erwärmt worden war, gegeben. Man erhielt ein pulveriges Ubidecarenon enthaltendes Arzneimittel, indem man die erhaltene Mi-25 schung rührte und die Flüssigzusammensetzung gemäss Beispiel 8 auf dem kristallisierten Zellulosepulver absorbierte.

Der Dispersionsgrad im Wasser und die Micelbildungs-fähigkeit einer gemischten Gallensäuresalzlösung der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss den Beispielen 5, 3o 8 und 9 wurde nach folgender Methode gemessen (die gemischte Gallensäuresalzlösung ist eine Mischlösung, enthaltend 50 mmol Konzentration an Natriumsalz von Tauro-cholsäure und Dioxytaurocholsäure, wobei das Molverhältnis der beiden Säuresalze 1:1 ist).

35

Jeweils 1 g der Zusammensetzungen von Beispielen 5, 8 und 9 wurde getrennt zu 30 ml Wasser und zu 30 ml der gemischten Gallensäuresalzlösung gegeben. Jede Lösung wurde bei 37 °C gerührt. Die erhaltenen Dispersionen wurden 40 anschliessend filtriert und zwar zunächst durch ein 5 um Millipore-Filter und anschliessend durch ein 0,45 um Milli-pore-Filter. Der Dispersionsgrad und die Micelbildungsfä-higkeit jeder Zusammensetzung wurde bestimmt, indem man das Gewicht des Arzneimittels mass, welches durch das 45 0,45 (im Millipore-Filter hindurchging. Zur Kontrolle wurden 1 g-Proben von rohem Phytonadion und rohem Ubidecarenon getrennt nach dem gleichen Verfahren, wie vorher angegeben, behandelt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.

50

Tabelle 1

Dispersionsgrad und Micelbildungsgrad (%)

Schüttelzeit

5 Minuten

10 Minuten

30 Minuten

60 Minuten

Gruppe

A

B

A

B

A

B

A

B

Beispiel 5

61,4

64,9

65,9

70,1

71,3

72,8

73,5

75,6

Kontrolle

4,1

4,7

4,1

4,7

4,2

4,7

4,1

4,7

Beispiel 8

56,6

58,9

69,3

71,4

78,4

79,3

81,7

85,8

Kontrolle

0,1

0,1

0,2

0,3

0,2

0,2

0,3

0,4

Beispiel 9

61,4

66,7

76,5

80,1

85,5

89,6

86,7

93,5

Kontrolle

0,1

0,1

.0,2

0,3

0,2

0,3

0,3

0,4

Die Zahlen in Tabelle 1 bei den «A»-Gruppen zeigen den Dispersionsgrad in Wasser und die Zahlen bei den «B»-Gruppen zeigen die Micelbildungsfähigkeit in einer Gallensäuresalzlösung.

Die Dispergierbarkeit zu kleinen Teilchen der Zusammensetzung gemäss Beispiel 9 in Wasser, wurde nach der nachfolgend beschriebenen Methode gemessen.

Eine Auflösungsvorrichtung (hergestellt von Toyama In-

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dustry, Japan), die nach der Paddel-Methode arbeitete, wurde mit 900 ml Wasser gefüllt. In diese Vorrichtung wurde die Zusammensetzung von Beispiel 9, enthaltend 500 mg Ubidecarenon, mit 100 Upm 15 Minuten lang gelöst. Die erhaltene Suspension wurde nacheinander durch eine Reihe von 10 um, 3 um, 0,45 |im Millipore-Filtern (hergestellt von Nippon Millipore Co., Japan) filtriert und die Durchgangsrate an Ubidecarenon wurde gemessen, indem man jede Suspension, die durch das Filter hindurchging, analysierte. Zur Kontrolle wurden die Proben, die im Beispiel 5 der JP-OS 136 911/77 beschrieben werden, geprüft. Die Kontrollprobe wurde wie folgt hergestellt: 3 g Ubidecarenon und eine gewisse Menge an Hydroxypropylzellulose (HPC) wurden in 30 ml Ethanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf 95 g Laktose absorbiert. Das so hergestellte Pulver wurde durch 5 ein 20 mesh Sieb gegeben und dann wurde die Probe 3 Stunden bei 50 C getrocknet. Die Menge an HPC wurde so eingestellt, dass der Gehalt an HPC in dem trockenen Granulat entweder 3% oder 7% betrug. Die erzielten Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt. Der Gehalt an HPC in Kontrolle 1 und Kontrolle 2 betrug 3% bzw. 7%.

Tabelle 2

Porengrösse Durchgangsrate

(Um) (%)

10 99,7

Beispiel 9 3 99,1

0,45 95,8

10 71,4

Kontrolle 1 3 31,4

0,45 5,2

10 62,0

Kontrolle 2 3 15,7

0,45 3,8

Anmerkung: Die Dispergierbarkeit zu kleinen Teilchen wird durch die Daten für die Durchgangsraten angezeigt.

Beispiel 10

Eine Flüssigzusammensetzung wurde hergestellt, indem man in der Wärme 10 g Ubidecarenonpulver in einer Mischung aus 10 g Octaglyzerinmonooleat (Santone® 8-1-0) und 20 g Decaglyzerindecaoleat (Santone® 10-10-0) löste.

Beispiel 11

800 g Wasser, 30 g Laktose und 30 g Dextrin wurden zu 40 g der Flüssigzusammensetzung gemäss Beispiel 10 gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 5 Minuten mit 12.000 Upm in einem Polytron®-Emulgator (Polytron Typ 45/50 Kinematica GmbH, Schweiz) emulgiert. Man erhielt eine Pulverzusammensetzung nachdem man das Wasser der erhaltenen Emulsion durch Versprühen verdampft hatte.

Um den Grad der biologischen Aktivität der Zusammensetzung des Beispiels 11 zu bestimmen, wurde der Ubideca-renongehalt im Blut von Ratten gemessen. Die Messung erfolgte 2 Stunden nach einer jeweils einmaligen täglichen oralen Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung des Beispiels 11, während 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Die erzielten Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt. Bei den Kontrollen 1 und 2 dieses Versuchs wurden die gleichen Zusammensetzungen verwendet, wie bei den Kontrollen 1 und 2 in dem zuvor erwähnten Versuch des Beispiels 9.

Tabelle 3

Verwendete Zusammensetzung Ubidecarenonkonzentration im

Blut (ng/ml)

Beispiel 11 6,19 + 0,32

Kontrolle 1 1,06+0,18

Kontrolle 2 1,01 + 0,02

Um den Grad der biologischen Aktivität der Zusammensetzung 11, der lymphabsorbierbaren Arzneimittelzusammensetzung, festzustellen, wurde die Übergangsrate von Ubidecarenon gemessen. Es wurde folgende Messmethode angewendet: Die Zusammensetzung von Beispiel 11 wurde oral 5 Wister-Ratten verabreicht, nachdem diese zuvor 24

3o Stunden nur physiologische Kochsalzlösung erhalten hatten. Anschliessend wurden die Lymphe von 5 Wister-Ratten (250 ~ 300 g) kontinuierlich und getrennt mittels Kanülen, die während 24 Stunden an den Lymphdrüsen der Ratten angeschlossen worden waren, gesammelt. Ubidecarenon in 35 jeder der gesammelten Lymphproben wurde mittels einer Hochgeschwindigkeits-Flüssigchromatografie gemessen.

Kontrolle 1 in diesem Versuch war die gleiche wie beim vorhergehenden Versuch in Beispiel 9. Kontrolle 2 in diesem Versuch wurde nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 in der 40 JP-OS 18 914/81 durchgeführt. 4 g Ubidecarenon und 28 g Monoolein wurden zusammengeschmolzen und in einem Mörser, der in einem heissen Bad (ca. 60 °C) war, gemischt. Man erhielt ein Pulver, das Ubidecarenon darauf absorbiert enthielt, indem man die erhaltene geschmolzene Mischung 45 mit 68 g kristalliner Zellulose vermischte. Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4

lymphatische Absorptionsrate (%)

Beispiel 11 9,51 (7,96 11,67)

Kontrolle 1 3,11 (1,98 4,31)

Kontrolle 2 5,45(4,08 6,23)

Beispiel 12

50 g Griseofulvin, 15 g Polyethylenglykol 400 (PEG-400), 20 g Decaglyzerindecaoleat (Santone* 10-10-0) und 30 g Decaglyzerinmonooleat (Santone'" 10-1-0) wurden in ei-ner Mischlösung aus Ethanol und Chloroform (1:1, v/v) gelöst. Die Lösung wurde zu 200 g gereinigtem Wasser gegeben, in dem zuvor 20 g Laktose und 10 g poröses Kieselsäureanhydrid dispergiert worden war. Das System wurde in einer Polytron " -Emulgiervorrichtung (der vorher beschriebe-« nen Art) während 5 Minuten mit 12.000 Upm emulgiert. Nach Entfernung des Wassers aus der erhaltenen Emulsion durch Versprühen erhielt man eine pulverige Zusammensetzung.

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Die Griseofulvinzusammensetzung des Beispiels 12 und eine Kontrolle aus gepulvertem kristallinen Griseofulvin wurden getrennt 3 erwachsenen Männern oral in einer Dosis von 250 mg Griseofulvin 4 mal täglich verabreicht. Der Gri-seofulvingehalt im Blut wurde täglich gemessen. Die erzielten Ergebnisse werden in Fig. 4 gezeigt, in welcher die Kurven VI-VI und VII-VII der Zusammensetzung des Beispiels 12 bzw. der Kontrolle mit kristallinem Griseofulvinpulver entsprechen.

Beispiel 13

50 g Kitasamycin wurden zu 30 g Pentaglyzerinmono-oleat (SY-Glyster-M0-500, hergestellt von Sakamoto Indu-stry Co., Japan) gegeben und die Mischung wurde in der Wärme dispergiert. Anschliessend wurde die Mischung in 200 g einer 5 g Hydroxypropylzellulose (Typ L, hergestellt von Nippon Soda Co., Japan) enthaltenden Ethanollösung aufgelöst. Nachdem man das Ethanol aus dieser Lösung durch Versprühen verdampft hatte, erhielt man eine pulverförmige Zusammensetzung.

Die Kitasamycinzusammensetzung des Beispiels 13 und als Kontrolle kristallines Pulver von Kitasamycin wurden getrennt 6 erwachsenen Männern oral in einer Dosis von 600 mg Kitasamycin verabreicht. Die Veränderung des Kita-samycingehaltes im Laufe der Zeit in Blutproben wurde gemessen. Die erzielten Ergebnisse werden in Fig. 5 gezeigt, in welcher die Kurven VTII-VIII und IX-IX der Zusammensetzung des Beispiels 13 bzw. des kristallinen Kitasamycinpul-vers entsprechen.

Beispiel 14

80 g Phenacitin und 20 g Decaglyzerindecaoleat (Santone " 10-10-0) wurden in 500 g Chloroform gelöst. Diese Lösung wurde zu 100 g einer zuvor hergestellten 5%-igen wässrigen Hydroxypropylzelluloselösung (L-Typ, hergestellt von Nippon Soda Co., Japan) gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten in einem Ultraschallhomogenisator (Ultrasonic Co., USA) emulgiert. Nachdem man durch Versprühen das Wasser und Chloroform verdampft hatte, erhielt man eine pulverförmige Zusammensetzung aus der Emulsion.

Die pulverförmige Zusammensetzung des Beispiels 14 und zur Kontrolle ein handelsübliches kristallines Phenace-tinpulver wurden getrennt 6 erwachsenen Männern in einer Dosis von 1,5 g Phenacetin oral verabreicht. Die Phenacetin-gehalte in Blutproben wurden mit dem Ablauf der Zeit gemessen. Die erzielten Ergebnisse werden in Fig. 6 gezeigt, wo die Kurven X-X und XI-XI der pulverförmigen Zusammensetzung des Beispiels 14 bzw. dem handelsüblichen kristallinen Phenacetinpulver entsprechen.

Beispiel 15

25 g Cyclandelat wurden in einer Mischung aus 25 g De-caglyzerindecalinelenat (Decaglyn 10-Linolenat, hergestellt von Nikko Chemicals, Japan), 12 g Decaglyzerinpentaoleat (Decaglyn 5-0), 23 gTriglyzerinmonooleat (SY-Glyster-M 0-310, Sakamoto Pharm, Ind. Co., Japan) und 15,0 g De-caglyzerinmonolinoleanat (Decaglyn 1-Linolenat) in der Wärme gelöst. Die erhaltene Lösung wurde in Weichkapseln mit einem Durchmesser von etwa 8 mm nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren eingekapselt. Jeweils etwa 50 mg Cyclandelat waren in den Kapseln eingekapselt.

Zur Untersuchung der biologischen Aktivität der Cy-clandelatzusammensetzung des Beispiels 15 wurden die Kapseln des Beispiels 15 und zur Kontrolle kristallines Pulver von Cyclandelat getrennt 5 erwachsenen Männern zu Mahlzeiten. mit einer Dosis von 100 mg Cyclandelat, oral verabreicht. Anschliessend wurde die Abgabe des Cyclandelats im Urin der 5 erwachsenen Männer mit Ablauf der Zeit gemes-

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sen. Die erzielten Ergebnisse werden in Fig. 7 gezeigt, wo die Kurven XII-XII bzw. XIII-XIII der Zusammensetzung des Beispiels 15 bzw. der Kontrolle mit kristallinem Cyclandelat-pulver entsprechen.

5

Beispiel 16

42 g Cinnarizin wurden in einer Mischung aus 328 g De-caglyzerindecalinoleat (Decaglyn 10-Linoleat, Nikko Chemicals, Japan), 150 g Decaglyzerinpentaoleat (Decaglyn 5-io 0), 200 gTriglyzerinmonooleat (SY-Glyster-M0-310, Sakamoto, Pharm. Ind. Co., Japan), 130 g Decaglyzerinmonoli-nolat (Decaglyn 1-Linolat) und 150 g 1-Karbon in der Wärme gelöst. Die erhaltene Lösung wurde in nahtlose Mikrokapseln mit einem Durchmesser von 2 mm in einer Globex i5 Mark II-Verkapselungsvorrichtung gemäss Fig. 1 eingekapselt. Der Cinnazeringehalt in den einzelnen Kapseln betrug 3,4 w/w-%.

Die Zusammensetzung des Beispiels 16 und zur Kontrolle eine kristalline Probe von Cinnazerin wurden getrennt ei-20 nem Auflösungsversuch unterworfen, den man unter Anwendung der Paddelmethode unter Verwendung eines Freund/Jasco DT-300 automatischen Dissolution-Testers (hergestellt von Japan Spectroscopic Co., Ltd.) durchführte. Der Auflösungsversuch wurde durchgeführt unter Verwen-25 dung einer Probe, die 25 mg Cinnazerin enthält und wurde durchgeführt mit einer Umdrehung des Paddels von 100 Upm in 500 ml Auflösungswasser. Der Gehalt an Cinnazerin in dem Auflösungswasser wurde mit dem Ablauf der Zeit mittels 250 nm ultraviolettem Licht gemessen. Die er-30 zielten Ergebnisse werden in Fig. 8 gezeigt, wo die Kurven XIV-XIV bzw. XV-XV die Zusammensetzung des Beispiels 16 bzw. einer Kontrolle aus kristallinem Cinnazerinpulver entsprechen.

35 Beispiel 17

300 g d-a-Tocopherol wurden in einer Mischung aus 400 g Decaglyzerindecalinolenat (Decaglyn 10-Linolenat) und 1.100 g Decaglyzerinmonolinolenat (Decaglyn 1-Linolenat) gelöst. Anschliessend wurde die erhaltene Lösung in 40 Weichgelatinekapseln nach dem gleichen Einkapselungsver-fahren, wie es in Beispiel 2 beschrieben wird, eingekapselt. In jeder der Weichkapseln war d-a-Tocopherol in einer Menge von 50 mg enthalten.

Die Zusammensetzung des Beispiels 17 und zur Kontrol-45 le handelsübliche Weichgelatine-d-a-Tocopherolkapseln wurden einem Auflösungsversuch unterworfen, der nach der Paddelmethode unter Anwendung der gleichen Auflösungsvorrichtung, wie sie in Beispiel 16 verwendet wurde, durchgeführt wurde. Der Auflösungstest wurde durchgeführt un-50 ter Verwendung einer Probe, die 100 mg d-a-Tocopherol enthielt, wobei die Umdrehungsgeschwindigkeit des Paddels 150 Upm betrug und die Auflösungsmenge an Wasser 500 ml ausmachte, und dann wurde der Gehalt an d-a-Tocopherol mit dem Ablauf der Zeit in dem Auflösungswasser 55 mittels HPLC (Hochdruck-Flüssigchromatografie) unter Verwendung von Ethanol als Entwicklungsflüssigkeit und unter Verwendung von ultraviolettem Licht einer Wellenlänge von 254 nm gemessen. Die erzielten Ergebnisse werden in Fig. 9 gezeigt, wo die Kurven XVI-XVI und XVII-XVII die 6o Zusammensetzung des Beispiels 17 bzw. die Kontrolle aus handelsüblichen Weichgelatine-d-a-Tocopherolkapseln wiedergeben.

Beispiel 18

65 200 g a-Tocopherolnikotinat wurden in der Wärme in 200 g Decaglyzerin-ricinoleat gelöst. Die erhaltene Lösung wurde in Weichkapseln mit einem Durchmesser von 9 mm in gleicher Weise wie es in Beispiel 2 beschrieben wurde, einge

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kapselt. 200 mg a-Tocopherolnikotinat waren in jeder Kapsel enthalten. Die Zusammensetzung des Beispiels 18 und zur Kontrolle ein kristallines Pulver von a-Tocopherolniko-tinat wurden getrennt zu einer Mahlzeit 3 erwachsenen Männern in einer Dosis von 600 mg a-Tocopherolnikotinat oral verabreicht. Anschliessend wurde a-Tocopherolnikotinat in

Blutproben der 3 erwachsenen Männer im Zeitablauf gemessen. Die erzielten Ergebnisse werden in Fig. 10 gezeigt, wo die Kurven XVIII-XVIII und XIX-XIX der Zusammensetzung des Beispiels 18 bzw. der Kontrolle aus kristallinem a-Tocopherolnikotinatpulver entsprechen.

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3 Blatt Zeichnungen

Claims (14)

652307 PATENTANSPRÜCHE

1. Pharmazeutische Zusammensetzung für die orale Anwendung, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Polyglyze-rinester einer ungesättigten Fettsäure und ein nur wenig in Wasser lösliches Arzneimittel enthält.

2. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel Ajmalin, Ibuprofen, Erythromycin, Erythromycinstearat, Erythromicinethylsucci-nat, Kitasamycin, Chloramphenicolpalmitat, Ergocalciphe-rol, Cholecalciferol, Progesteron, Testosteronenanthat, Testosteronpropionat, Methyltestosteron, Ethinylestradiol, Campher, Tocopherol, Halothan, Phytonadion, Rivoflavin-tetrabutyrat, Tocopherolacetat, Medroxyprogesteron-1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2 (lH)-chinazolinon, Nifedipin, Indomethacin, Dipyridamol, d-Limonen, Tricaprylin, Tocopherolnikotinat, Oxyphenbutazon, Fluphenazinenatat, Ethylaminobenzoat, Lidocain, Niceritrol, Nitroglyzerin, Clofibrat, Phenylpropanol, Linolsäure, Benzonatat,

Creosot, Guaiacol, Vitamin A, Cyclocumarol, Mena-tetrenon, Cinnarizin, Cyclandelat, Ubichinon-4, Ubichinon-7, Ubichinon-9 oder Ubidecarenon ist.

3. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyglyzerinester einer ungesättigten Fettsäure ausgewählt ist aus der Gruppe von Estern mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen im ungesättigten Fettsäureteil mit 2 bis 10 Glyzerineinheiten.

4. Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die ungesättigte Fettsäure in dem Polyglyzerinester Ölsäure, Rizinolsäure, Linolensäure oder Linolsäure ist.

5. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel ein lymphabsorbierba-res öllösliches Arzneimittel ist.

6. Zusammensetzung gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das lymphabsorbierbare öllösliche Arzneimittel Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K, Ubichinon-7, Ubichinon-9 oder Ubidecarenon ist.

7. Zusammensetzung gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das lymphabsorbierbare öllösliche Arzneimittel Ubichinon ist.

8. Zusammensetzung gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Ubichinon Ubichinon-7, Ubichinon-9 oder Ubidecarenon ist.

9. Zusammensetzung gemäss Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel in einem Polyglyzerinester einer ungesättigten Fettsäure dispergiert ist.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyglyzerinester einer ungesättigten Fettsäure und das Arzneimittel in einer öligen Substanz dispergiert sind.

11. Zusammensetzung gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die ölige Substanz ein Öl, Fett, Lipoid, ein etherisches Öl, Sesamöl, Rapsöl, Sojabohnenöl, Schmalz, Talk, Squalen, Squalan, Caraway-Öl, Zimtöl, Spearmintöl, Spearmintölkomponenten, Phospholipid, Glykolipid oder eine Mischung davon ist.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Kapseln mit einem Durchmesser von weniger als 3 mm eingekapselt vorliegt.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie das Arzneimittel in einem Polyglyzerinester einer ungesättigten Fettsäure dispergiert und auf einem Pulver adsorbiert enthält.

14. Zusammensetzung gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Pulver Laktosepulver, ß-Cyclodex-trin, mikrokristalline Zellulose, Stärke, Weizenmehl, Dextrin, Zellulosepulver, ein Pulver von Siliziumdioxid oder eine Mischung daraus ist.