JPH0115A - 吸収改善製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は吸収の改善された製剤に関する。更に詳しくは
、本発明は水に難溶の固形薬剤を常温で液状のアブラ類
に分散せしめこれを粒径が３〜１ｍｍのシームレスミニ
カプセルに充填したものと消化酵素を含有する酵素群と
を各製剤単位に組み込みでなる吸収の改善された製剤に
関する。

上記のアブラ類とは、常温で液状の油脂、精油若しくは
鉱油又はこれらの混合物を意味し全て水に不溶又はＭ溶
の物質である。なお、上記の常温とは２０℃を８味する
。

又、前記の分散とは固形薬剤をアブラ類に分子分散及び
／又は微粒状に分散せしめることを意味する。

本発明に使用するカプセルは小型のものであるから、実
際１球形又は球形に近い形のものが使用される。前記の
粒径とはカプセルの直径又は長径をΔ味する。

又前述の消化酵素とは消化管中において食品を消化する
機能を有する酵素であって、ペプシン、トリプシン、ア
ミラーゼ、リパーゼ等がその代表的なものである。一般
に消化酵素はこれらの製造起源別に動物製酵素、植物性
酵素、微生物性酵素に分類される。なお前記の「消化酵
素を含む酵素群」の代表的な薬剤は動物性酵素のパンク
レアチンであり、本発明の好ましい酵素群である。なお
、パンクレアチンにはアミラーゼ、プロテアーゼ、リパ
ーゼ等の酵素が含まれる。

前述のシームレスミニカプセルの材料にはゼラチンを主
体としたものの池水溶性高分子物質を主体としたものを
使用することも出来る。

又前述の［各製剤単位に組み込み」のｎ味はカプセルと
酵素群とを製剤中位中に併存させることである。但し薬
剤自体と酵素群を直接接触せしめないのが好ましい。具
体的には薬剤をアブラ類に分散せしめ、これをカプセル
化したものの表面に酵素群をコーティングしても良いし
、又更にその表面をコーティングしても良い。又薬剤を
アプラ類に分散せしめこれをシームレスミニカプセル化
し、このシームレスミニカプセルと酵素群の粉末をやや
大型のカプセルに混合して充填して製造することも出来
る。

本発明の目的は、水に難溶の固形薬剤の吸収を高めた新
規な製剤を提供するにある。

本発明の効果は後にのべる実施例で明らかな通り、内服
した場合に血中濃度曲線下面［（ＡＵＧ）が大きく、更
にリンパ管によく吸収され、水に難溶の固形薬剤のバイ
オアベイラビリティを著しく高める点にある。なお、リ
ンパ管への吸収は消化管からリンパ管に移行して行われ
ると考えられている。薬剤がリンパ管に移行すると血中
に移行したものと異なり門脈を経由して肝臓に送られる
ことがないので初回通過効果（ｆｉｒｓｔ　　ｐａｓｓ
　　ｅｆｒｅｃＬ　　）があり、肝臓での分解を受ける
ことがな（有利である。

従来から薬剤を油に溶解又はコロイド状に分散させると
、薬剤の消化管内壁又は皮膚又は粘膜からの吸収が促進
されるということが知られていて、その様な製剤が市販
されている。

本発明者等はユビキノンをアブラ類に分散せしめこれを
カプセル化した製剤がユビキノンの従来の製剤に比し内
服後のＡＵＧが高くバイオアベイラビリティの優れてい
ることを見出し、更にその場合カプセルの粒径を３ｍｍ
以下にすると効果が一段と高かめられることを確認した
。

本発明者等はその後更に研究を続行した結果、各種の水
に難溶の固形薬剤を、アプラ類に分散したものを粒径３
ｍｍ以下のカプセルに充填した製剤が該薬剤をアブラ類
に分散したものを通常のサイズのカプセルに充填した製
剤に比し、内服後の八ＵＣが格段に大きいことを見出し
本発明に到達した。

本発明の要旨は前記特許請求の範囲に記載の通り、「水
にＨ熔の固形薬剤を常温で液状のアブラ類に分散せしめ
これを粒径が３〜１ｍｍのシームレスミニカプセルに充
填したものと消化酵素を含有する酵素群とを各製剤単位
に組み込みてなる吸収改善製剤、」である。

一般に水に難溶の薬剤は親油性がある。従って水にＮ溶
性の固形薬剤の粉末を液状のアブラ類と混合して攪拌し
該薬剤のアブラ類分散系を得ることが出来る。

この様にして得られる水に！ｌＩ溶の固形薬剤の分散系
を粒径３〜１ｍｍのシームレスミニカプセルに充填した
ものを主体とする本発明が、バイオアベイラビリティが
すぐれたものであることは本発明者等によって初めて見
出された。この製剤のバイオアベイラビリティが高い理
由は次の如く説明することが出来る。

アプラ類は一般に表面張力が大でこれを消化管内におい
て乳化する為には、予め機械的に細分化することが必要
である。経口投与された油は胃及び腸において、それら
による攪拌作用及び慴動作用を受けて細分化される。然
しながら、このａ拌作用は機械による攪拌に比して弱い
、その結果、食用の油でもこれをやや多量そのまま経口
投与すると、殆ど消化されずに糞に排潰されることがし
ばしばある。従って、水にＮ溶の固形薬剤を分散したア
ブラ頚を微小カプセルに充填した製剤を経口投与すれば
、予備的にアブラ類を細分化したことになり、病人又は
老人のように胆汁やリパーゼノ分泌が少なく且胃及び腸
の攪拌機能が弱くてもアブラ類の乳化が順調に行われ、
それに伴って該薬剤が消化管から血中並びにリンパ管に
良く吸収されると考えられる。実際、本発明者は粒径３
ｍｍ以下のカプセルにアブラ類に分散した薬剤が、特に
顕著なＡＵＧ上昇効果を有することを見出した。

なお、同一量の油について、その粒子の径を小さくする
ことによりその表面積が加速度的に増加し、消化され易
くなることからも上記の推論が容易に理解される。

前述の如く一般に水にＮ溶の固形薬剤は親油性があるの
で、アブラ類に程度の差こそあれ分散させることができ
る。然し本発明の効果を十分に発揮させる為には水に難
溶の固形薬剤となるべく親和性の大きなアブラ類を選ん
で該薬剤の分散系をつくることが好ましい。次の第１表
は数例の水に難溶の固形薬剤について該薬剤とそれぞれ
特に親和性が大きく該薬剤を容易に溶解するアブラ類の
名称を対応させて表示したものである。

第　　　　１　　　　表 なお、一部第１表の薬剤とダブルが水に’ｄｌＦ＋で油
脂熔解性を有する薬剤を例示すると次の如きものがある
。

エルゴカルシフヱロール（Ｖ、Ｄ、）、コレカシフェロ
ール（Ｖ、０３）、プロゲステロン、エナント酸テスト
ステロン、プロピオン酸テストステロン、メチルテスト
ステロン、エチルエストラジオール、ｄ−カンフル（ｄ
ｌ−カンフル）、トコフェロール、ハロクン、フィトナ
ジオン（Ｖ、に、）、リボフラビン酪酸エステル、プロ
クワシン、ニフジピン、インドメタシン、ジピリダモー
ル、ニコチン酸トコフェロール、オキシフェンブタシン
、フエルフェナジンエナンテート、アミノ酸安息香酸エ
チル、リドカイン、ニセリトロール、ニトログリセリン
、フェニルプロパツール、ペンシナテート、ビタミンＡ
、シクロクマロール、メナテトレノン（Ｖ、に、）、メ
ンデル、リボフラビンテトラブチレート（Ｖ、Ｂ、）、
リボフラビンテトラニコチネート（Ｖ、Ｂ、） 次に本発明の製造法につき概略を説明する。水にＭ溶の
固形薬剤の粉末を、例えば食用油に加えて攪拌し分散せ
しめる。次にかようにしてｍＩ！ｌした分散系をカプセ
ル化して本発明の製剤を製造する。

本発明のシームレスミニカプセルは粒径３〜１ｍｍであ
るから、通常の鞘カプセルやソフトカプセルで製造する
のは困難で、実際に充填するには以下にのべる方法によ
る。

例えば第１図に示すオランダ製のグローペックス・マー
クロカプセル被覆機（大阪市大淀区天神Ｊ！？−１−１
０天六阪急ビル株式会社ミニチュアルトレイデイング扱
ＧＬＯＢＥＸ　　ＩＮＴＥＲＮ八Ｔｌ０ＮへＬ　　ＬＩ
ＭＩＴＥＤ製）にかけ被覆液としてゼラチン水溶液を使
用する。この充填の操作を第１図によって説明すると、
まづ上記のグローペックスカプセル被覆機に上記の分散
系と加熱したゼラチンの水溶液を仕込み、脈動ポンプ（
４）と締め切り弁（６）をシンクロナイズ（ｓｙｎｃｈ
ｒｏｎｉｚｅ）　して、分散液を内包した球状ゼラチン
カプセルを冷却油（５）中に落とす、該カプセルの殻を
構成するゼラチンは冷却されて固化する。カプセルは循
環する油と共にｉ！ｉ　（８）の上に運搬されこの篩で
油が分離された後カプセル受″５（９）に集まる。

本発明のシームレスミニカプセルの素材としてはゼラチ
ン以外の高分子物質を使用することも出来る。例えばヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、アラビ
アゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニール
アルコール、ポリビニールピロリドン及びカゼイン、セ
ルローズアセテートフタレート、エチルセルローズ、ヒ
ドロキシプロピルセルロースフタレート、オイドラジソ
トＥ（西独　ロームファーマー社ｆｆ１）、ＭＰＰ（田
辺製薬！！ｌ）　、ＡＥＡ　（三共製）等の医薬品のコ
ーティング被覆剤が利用出来る。

上記の如く製造されたシームレスミニカプセルに消化酵
素を含有する酵素群をコーティングし本発明の薬剤を製
造することが出来るが、その外面を腸溶性コーティング
シてその効力を更に高めることも出来る。腸溶性コーテ
ィングに使用する腸溶性物質としては一般の腸溶性物質
、即ち、含酸基高分子物質が挙げられる。特に含酸基セ
ルローズ誘導体が通している０例えば、ハイドロオキシ
プロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、
セルローズアセテートフタレート（ＣＡＰ）及び一般式 （式中ＧｕｌはＣ，Ｈッ０．なるセルローズの無水グル
コース単位骨格を示し、ｎは１〜５の整数、Ｒ，Ｒ’は
同じでも異なってもよくエーテル基、エステル基又は−
〇Ｈ基を示す）で表されるカルボキシアルキルセルロー
ズ誘導体等である。

上記のエーテル基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基ハイドロプロポキシ基等の如くグルコース単位
骨格とエーテル結合する基を意味する。又エステル基と
はホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキ
シ基等の如くグルコース単位骨格とエステル結合する基
を意味する。

従って上記の一般式で表されるカルボキシアルキルセル
ロース誘導体には、カルボキシエチルセルロースアセテ
ート、カルボキシエチルヒドロキシプロビルセルローズ
アセテート、カルボキシメチルエチルセルロース、カル
ボキシブチルエチルセルロース、カルボキシプロピルメ
チルセルローズ等が含まれる。

この他腸溶性物質としては、オイドラジット（Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ）Ｌ又はＳ、メチルアクリレート・メタアクリ
ル酸共重合体（ＭＰＭ−０５）等のビニル鎖で重合した
遊離カルボキシ基を有する多酸属性高分子物質が用いら
れる。

本発明の剤型には、前記の水にＷｉ溶の薬剤をアプラ類
に分散した系をシームレスミニカプセルに充填したもの
の表面に消化酵素を含むｆＩＩ素群をコーティングした
ものの他該シームレスミニカプセルを酵素でコーティン
グしないで、酵素群と共に他のカプセルに充填するもの
もある。

本発明に使用するアプラ類については既に述べたが、更
に具体的に例示すると次の通りである。

植物油脂としてはゴマ油、菜種油、綿実油、大豆油、ツ
バキ油、オリーブ油、ヤシ油、パーム油、植物精油とし
ては、キャラウニ油、ケイ皮油、シンナモン油、スペア
ミント油、ペパーミント油、シソ油、ユーカリ油、動物
油脂としては魚油、鉱油としては流動パラフィン等であ
り、スクアレン及びスクアランも使用される。

次に実施例並びにその実施例についての試験結果等を具
体的に説明する。

参考例１ ＣｏＱゎ　（ユビデカレノン）粉末１０ｇを精製大豆油
１５０ｇとｌ−カルボン１００ｇの混合液に溶解した。

別にゼラチン１００ｇ、アラビアゴム末３５ｇを精製水
に加温しながら徐々に溶解しゼラチン溶液をａｌｌた０
以上２種類の液を第１図に示すグローペックス・マーク
■カプセル被覆機に仕込み同機によって粒径１ｍｍの球
状シームレスミニカプセルを得た。このカプセル中のＣ
０ＱＩＩの含量は５重量％であった。

なお上記のｌ−カルボンはシンケイ科の植物より抽出さ
れるスペアミント油中に存在し、又セリ科の植物より抽
出されるキャラウニ油中には異性体のｄ−カルボンが存
在する。化学式Ｃ，８，０で淡黄色又は無色の液体で、
スペアミント油の如き匂いを、有す、比重が０．９６０
　（２５℃／２５℃）、沸点が２３０℃、引火点９２℃
、アルコール、エーテル、クロロホルムに溶ける。水に
不溶であり前述のアブラ類の一種であるｌ−カルボンは
ユビキノンに対して大きな溶解度を有する。

参考例２ 酪酸リボフラビン５０ｇを精製オリーブ油３００ｇに熔
解した。別に実施例１に使用したものと同じゼラチン水
溶液を用意し、この液を４０℃に保ちつつ上記のオリー
ブ油の液と共に第１図に示すグローペックス・マーク■
カプセル被覆機に仕込み同機によって粒径１ｍｍの球状
シームレスミニカプセルを得た。このカプセル中の酪酸
リボフラビンの含量は１２．５重量％であった。

参考例３ アミノ安息香酸エチル１０ｇを精製オリーブ油１２０ｇ
に溶解した。この液を３５℃に加温し、別に実施例１に
使用したものと同じゼラチン水溶液を用意し上記液と共
に第１図に示すグローペックス・マーク■カプセル被覆
機に仕込み、粒径１ｍｍの球状シームレスミニカプセル
を得た。このカプセル中のアミノ安息香酸エチルの含量
は５゜０市贋％であった。

参考例４ パルミチン酸クロラムフェニコール２００　ｇＧ精製ミ
グリオール８１２　（西独グイナミットノーベル社製）
５０ｇと精製ゴマ油４０ｇの混合液に加温して熔解した
。この温溶液と実施例１に使用したものと同じゼラチン
水溶液を約４０℃に保ちつつ、第１図に示すグローペッ
クス・マーク■カプセル被覆機にかけ、粒径１．５ｍｍ
の球状シームレスミニカプセルを製造した。この製剤に
はパルミチン酸クロラムフェニコールが７０重量％含ま
れていた。

実施例１ 参考例４で製造したパルミチン酸クロラムフェニコール
を含んだ球状シームレスミニカプセルに、別に遠心流動
型コーティング造粒装ｒｉｚ＜フロイント産業株式会社
製）を用いて、約１．５ｍｍの粒径に造粒したパンクレ
アチン球形顆粒を混合し、この混合物を硬カプセル（ゼ
ラチン鞘カプセル）に３０　Ｑｍｇづつ充填した。この
カプセルはｌカプセル当たり、パルミチン酸クロラムフ
ェニコール１２５ｍｇ含まれていた。

上記の参考例４及び実施例１の効力を判定する為に、こ
れら２Ｎの！１躬及び対照に市販の、パルミチン酸クロ
ラムフェニコール製剤（パルミチン酸クロラムフェニコ
ール粉剤を通常のカプセルに充填した製剤）八・Ｂ及び
Ｃを用いて次の臨床試験を行った。即ち、成人健康男子
１０人に２５０ｍｇ／ｄｏｓｅｌ’ｌ与し、投与後の血
中濃度を経時的に測定した。結果を第２図に示した。こ
のグラフより、本発明の製剤が市販の品に比しＡＵＧが
大きくバイオアベイラビリティの高いことがよく理解さ
れる。又本発明の製剤が参考例４のものより一層バイオ
アベイラビリティの良好な事が分かる。

実施例２ 参考例１で製造したＣ　ｏ　Ｑ　＃を含んだ粒径１ｍｍ
の球状シームレスミニカプセルを核（芯物質）として遠
心流動型コーティング造粒装置（フロイント産業株式会
社製）を用いてパンクレアチンを仕込量に対して３０重
量％表面に被覆した後、更にその上に腸溶製コーテイン
グ液の処方はカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭ
ＥＣ）８ｆＪ、トリアセチン０．８部、塩化メチレン４
５．２部、エタノール４６部（部は重量部を意味する。

以下の記載においても同様、）で仕込量に対してＣＭＥ
Ｃを約２０重量％とした。得られた製剤は局方崩壊試験
法の腸溶性製剤に適合し、かつ経時的変化の少ないもの
であった。この製剤のＣｏＱＩＩの含量は２．５重量％
であった。

実施例３ 参考例１で製造したＣ　ｏ　Ｑ、を含んだ球形シームレ
スミニカプセルに、別に遠心流動コーティング造粒！Ｊ
ｆｆ８（フロイント産業株式会社製）を用いて約１ｍｍ
の粒径に造粒したパンクレアチン球形顆粒を混合し、硬
カプセルに２００ｍｇ充填した。この製剤ｌカプセル中
にはＣ０ＱＩＩが約５ｍｇ含まれていた。

比較例１ ＣｏＱゎ　（ユビデカレノン）粉末ｌｏｇを精製大豆油
１５０ｇとｌ−カルボン１００ｇの混合液に熔解した。

別にゼラチン４５部、グリセリン５部、精製水５０部を
加温しながら溶解した（処方１）。更にメチルアクリレ
ート・メタアクリル酸共重合体（ＭＰＭ−０５）８部を
３重量％炭酸ナトリウム水溶液９２部に溶解させたもの
を調製した（処方２）。

ヒ記処方ｌと処方２の液を９５対５の割（容積比）で混
合したものをカプセル用基剤として平板法に従って厚さ
約０．６ｍｍのゼラチンシートを製造した。このシート
の凹みの中に先に調製したＣｏＱヵの溶液２５　Ｑｍｇ
を注ぎ入れ、この上に別のゼラチンシートをのせわくを
かけ、圧搾機にかけて径約３ｍｍの軟カプセルを製造し
た（所謂平板法）、この１カプセル中には、ＣＯＱ、が
約Ｉ　Ｑｍｇ含まれていた。

参考例５ ＣｏＱ、’粉末１０ｇをｌ−カルボン１００ｇ。

精盟人σ浦１５０ｇの混合液に熔解した。この溶液と実
施例１に使用したものと同しゼラチン水溶液を約４０℃
に保ちつつ、第１図に示す、グローペックス・マークロ
カプセル被覆機にがけ、粒径２．８ｍｍの球状シームレ
スミニカプセルを製造した。この製剤にはＣｏ　Ｑ＋が
５重量％含まれてていた。

以Ｆの参考例１と実施例２〜３と参考例５及び比較例１
の薬剤の効力を判定する為に、これらの薬剤を使用して
ピーグル大にＣｏ　Ｑｃとして１００ｍｇ／に２７日で
５日間連続経口投与し、最終投与後の血中濃度を経時的
に測定した。対照には灯明１としてＣｏＱユ原末を用い
た。又対照２として特開昭５２〜１３６９１１号の実施
例５に記載された方法に従い、ｃｏＱ、３ｇとヒドロキ
シプロピルセルローズ（ＨＰＣ）３ｇをエタノール３　
Ｑｍｊ！に溶解し、これを乳ｔｒｉ　９４　ｇに吸着さ
せ、次いで２０メツシユのスクリーンで造粒し５０℃で
３時間乾燥したものを使用した。結果を次の第２表及び
第３図に示した。

第　　　２　　　表 最終投与後の経過時間（ｈ「）に対するＣｏＱＩＩの血
中濃度（＃ｇ／ｍｚ） 第３図の血中１度曲線から明らかな通り本発明の実施例
群が対照よりＡＵＧ　（血中濃度曲線上面積）が大なる
ことが認められる。また、後に示す第３表のＡＵＧで、
粒径の異なる参考例１　（粒径１ｍｍ＞と比較例１　（
粒径約８ｍｍ）に約１．　５倍の差が認められた。また
、参考例５（粒径２゜８ｍｍ）と比較例１においても約
１．４倍の差が認められた。参考例１と参考例５との間
にはＡＵＣに有意差は認められなかった。

参考例１、比較例１及び参考例５はいずれもＣｏＱや粉
末と大豆油とｌ−カルボンの同一処方を用いた異なる粒
径の製剤についてのＣｏＱいの吸収試験である。従って
これらの間の有窓な差はカプセルの粒径及び同一体積に
おける表面積の差が吸収の良否に関与したものと考えら
れる。

従来よりのソフトカプセルの製法である平板法やロータ
リー法では、型の出来る実用範囲より、通常７〜８ｍｍ
位の粒径のものが多く、従って製品も殆どがこの大きさ
のものであった。実施例に２戎した通り、滴下法である
シームレスミニカプセル法を利用することにより粒径３
ｍｍ以下のカプセルも容易につくることが出来る。

次に、参考例１に対し実施例２及び実施例３はその血中
濃度曲線から明らかな様に有なの差が認められる。また
次の第３表に示されるＡＵＧからも参考例１と実施例２
では約１．４倍の差が認められる。この差は酵素群の添
加の有無によりもたらされる本願発明の顕著な効果を示
すものであり、これは腸管内において水にＭｆｊｊ性の
薬剤であるＣｏＱヵの吸収を促進する結果と考えられる
。

第　　　　　３　　　　　表 血中濃度曲線下面積（ＡＵＧ） ４、図面（７）　ａ！ｉ　ｔｌ！　すＪＱ　明第１図は
グローペックス・マーク■カプセル被覆機を使用しシー
ムレスミニカプセルを製造する説明図である。

１・・・充填物（液体）。

２・・・ゼラチン溶液、２′・・・自動調節弁。

３・・・ゼラチン溶液、４・・・脈動ポンプ。

５・・・冷却油１，６・・・締め切り弁。

７・・・冷却装置、濾過器及びポンプ。

８・・・篩、　　　　９・・・カプセル受器第２図は参
考例４及び実施例１等を男子に投与後のクロラムフヱニ
コールバルミテートの血中濃度経過を示すグラフである
。

第３図は参考例１、実施例２、実施例３、参考例５、比
較例１及び対照１〜２をピーグル犬に投与したあとのＣ
ｏＱうの血中濃度経過を示すグラフである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）水に難溶の固形薬剤を常温で液状のアブラ類に分
   散せしめこれを粒径が３〜１ｍｍのシームレスミニカプ
   セルに充填したものと消化酵素を含有する酵素群とを各
   製剤単位に組み込みてなる吸収改善製剤。