KR910004482B1

KR910004482B1 - 경구투여용 의약 조성물

Info

Publication number: KR910004482B1
Application number: KR1019890001737A
Authority: KR
Inventors: 선종건
Original assignee: 선종건
Priority date: 1989-02-15
Filing date: 1989-02-15
Publication date: 1991-06-29
Also published as: KR900012613A

Abstract

내용 없음.

Description

경구투여용 의약 조성물

본 발명은 비타민 A나 비타민 E같은 유상의 점조성 비타민이나 기타 지용성의 유상, 점조상 또는 시럽상 물질을 함유하는 고체 분말형 경구투여용 의약 조성물에 관한 것으로서, 더 상세히 설명하면 유상 또는 시럽상으로 인체 또는 가축에 경구투여하는 비타민 A 또는 비타민 E를 생물학적 유용성이 큰 분말 또는 과립제로 형성하여서 된 고체상태의 경구투여용 조성물에 관한 것이다.

일반적으로 비타민류는 인체의 영양소 또는 의약품으로 사용되는바, 예를 들면 비타민 A는 안구건조증, 각막연화증, 야맹증, 각화증의 처리에 사용되고 비타민 E는 유산방지, 배상피의 퇴화 근육이 영양중등에 사용되며 비타민 Ds는 구루병에 사용되고 비타민 K는 저프로트롬빈혈증, 출형성 경향등에 사용되고 있다.

전술한 비타민류 중에서 천연비타민 A나 비타민 E 같은 물질은 시럽상으로 경구투여하거나 또는 유상 물질을 캡슐속에 넣어 경구투여하고 있는바, 이와같은 유상 또는 시럽상 물질은 적정량의 사용이 곤란할 뿐 아니라 그 사용이 불편한 문제점이 있다.

특히 지방 또는 지방질 식품의 위장 흡수가 제한되는 난포성 섬유증, 만성취장염, 휘플스병으로 고통받는 환자에게 유상, 점조상 또는 시럽상 물질을 경구투여하면 이들 물질이 위장에 충분히 흡수되지 않게 된다.

또한 비타민A와 비타민E는 산란율을 높이고 가축의 육질과 양을 향상시키므로 닭, 소, 돼지 등에 사료와 함께 먹이고 있다. 그런데 유상 물질은 사료에 배합하는 경우 사료와의 균일한 혼합이 어려워 가축이나 가금에게 정량을 섭취시키기 곤란한 문제점이 나타난다.

따라서 비타민A와 비타민E를 환자에게 경구투여하는 경우 보다 많이 위장에서 흡수되도록 하고 또는 가축에게 섭취되도록 하는 경우 사료와의 혼합이 균일하게 이루어지도록 하기 위하여는 전술한 바와 같은 유상 물질을 분말상 또는 과립상으로 제제하는 것이 필요하다.

본 발명은 인체나 가축류에 유상으로 경구투여하든 비타민A와 비타민E같은 유상 또는 시럽상 물질의 생물학적 유용성을 향상시킴과 동시에 사료와의 혼합이 용이하도록 하기 위하여 이들 성분을 분말 또는 과립상의 제제로 형성하여서 된 경구투여용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 유상, 점조상 또는 시럽상으로 된 비타민A 또는 비타민E같은 유효성분을 리피드 피복물질, 수용성 피복물질, 유화제와 같은 유효성분 결합물질 및 전소화 효소제와 항생물질 같은 첨가제와 배합하여 과립, 정제 또는 캡슐형태로 제제하여서 된 조성물로 구성된다.

본 발명에 사용되는 유효성분으로는 비타민A, 비타민E, 비타민 D₂, 비타민 D₃, 비타민K, 대구간유, 난황유, 소맥배아유 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 사용되는 리피드 피복물질로는 소장의 융모에 부착되는 리피드 물질들이 있는바, 이러한 물질로는 콩기름, 참기름, 올레인산, 리놀레인산, 글리세린, 스테아린산, 팔미테이트, 콜레스테롤 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드 난황 레시딘 등이 있다.

본 발명에 사용되는 수용성 피복물질로는 친수성 피복층을 형성하는 물질들이 사용되는바, 예를 들면 하이드록시프로필메틸 셀룰로우스, 하이드록시프로필 셀룰로우스-L 결정성 셀룰로우스 등이 있다.

본 발명에 사용되는 전소화 효소로는 소화를 촉진하고 소장의 융모 또는 기타의 흡수성 장막에 지용성 물질의 흡수를 촉진하는 물질이 사용되는 바, 예를들면 프로테아제, 아밀라제, 리파제, 트립신, 담즙염 등이 있다.

본 발명에 사용되는 계면활성제로는 위장관에의 흡수를 촉진하는 물질 등이 사용되는바, 예를 들면 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아릴아민, 폴리글리세린 지방산 에스텔, 폴리에틸렌알킬에텔, 폴리옥시에틸렌알킬페닐에텔, 지방산 모노글리세라이드, 솔비탄 지방산 에스텔 등이 사용된다.

본 발명에 사용되는 유화제로는 생체내 또는 생체외에서 에멀죤을 형성하는 화합물들이 사용되는바, 예를 들면 코레스테롤, 스테아린산, 스테아린산 나트륨 팔미틴산, 팔미틴산나트륨, 올레인산, 올레인산 나트륨, 폴리에틸렌 50, 스테아레이트, 폴리옥실 40, 스테아레이트, 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 40, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 80, 프로필렌글리콜 디아세테이트 및 프로필렌글리콜 모노스테아레이트 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 사용되는 항미생물제로는 미생물에 의한 오염을 방지하고 유효성분과 기타 첨가제들의 변질을 방지할 수 있는 물질을 사용한다. 항미생물체는 그 항미생물 작용과 다른 조성 성분들과의 상용성을 고려하여 선택하여야 할뿐 아니라 유기체에 대한 고유 독성등을 고려하여 사용하여야 한다. 일반적으로 이러한 요구사항에 합당한 항미생물제로는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 나트륨 벤조에이트, 솔빈산, 클로로부타놀, 벤즈알코늄 클로라이드 등이 있다.

또한 본 발명의 조성물은 필요에 따라 감미료 가향료 등을 포함할 수도 있다.

본 발명의 조성물은 건조 분말 및 고립 형태로 제조하는 방법을 예를 들어 설명하면 다음과 같다.

콩가루, 올레인산, 드립신, 담즙염, 염화칼슘 및 및 비이검 분말을 젯트밀과 같은 분쇄기에서 10μ이하의 입도로 되게 분쇄하여 기제물질을 만들고 계면활제인 나트륨 라우릴 설페이트와 혼합하여 에어-스프레이 코팅기, 예를 들면 스피라-에이-플로우 코오터에 투입한 다음 결합제인 하이드록시프로필 셀룰로우스-L(8%)의 알콜 용액과 올레인산에 분산시킨 비타민 A를 혼합하여 비타민A가 전기한 분말상 입자들에 결합되도록 한다. 이러서 비타민A 흡수 촉진제인 솔비톨, 구연산, 구연산 나트륨 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 첨가하여 균일하게 피복되도록 한 후 하이드록시프로필메틸 셀룰로우스 8% 용액으로 피복하고 건조한다. 이러한 입상 조성물에 첨가되는 비타민 A는 최종입자 g당 500,000IU 정도로 되게 한다.

본 발명에 의한 입상 조성물의 또 다른 제조방법은 개량된 흐른드 스피라-에이-플로우 코오터를 사용하는 방법이 있다. 이 방법에 의하면 전기한 분말상 기제 조성물은 코팅기에 투입하고 교반하면서 코팅기 속으로 공기를 취입하여 분말물이 상향 유동되게 하면서 결합제인 하이드록시프로필 셀룰로우스-L 8% 올레인산 및 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스텔을 포함하는 알콜에 유상 점조형 비타민A를 분산시켜서 된 유효성분 함유 용액을 상향 유동하는 분말상 기제 조성물에 분무하여 비타민A-결합 고체 유화 입자들에 비타민A 흡수 촉진제인 솔비톨, 구연산, 구연산 나트륨 및 항미생물제를 첨가하여 결합시킨측 하이드록시프로필 메틸 셀룰로우스 8% 용액을 분무하여 고체 입자들을 피복시킨다.

이와같이 제조된 비타민A- 결합 고체 유화 입자들은 젤라틴과 같은 하드 겔 캡슐에 넣어서 캡슐 제제로 만들거나 또는 금형을 사용하여 정제로 만든다.

일반적으로 전술한 본 발명의 방법에 의하여 제조된 경구투여용 조성물은 예를 들면 캡슐의 경우 캡슐 350mg당 조성 성분과 그 함량이 다음과 같이 되도록 제제한다.

비타민A 50,000IU/캡슐

콩가루 180-200mg

트립신 0.5-0.9mg

담즙염 0.5-0.9mg

염화칼슘 0.5-0.9mg

메틸파라벤 1.0-1.5mg

프로필파라벤 0.1-0.2mg

솔비톨 18-30mg

비이검 5-20mg

구연산 2-4mg

구연산 나트륨 0.8-1.5mg

나트륨 리우릴 설페이트 20-40mg

올레인산 4-6mg

하이드록시프로필 셀룰로우스-L 8-15mg

폴리에틸렌글리콜 지방산 에스텔 4-10mg

하이드록시프로필메틸 셀룰로우스 10-15mg

본 발명에 의한 조성물은 경구투여용 과립형태로 제조하는 방법을 예를 들어 설명하면 다음과 같다.

락토스와 알파-전분을 제립기에 투입하여 혼합하고 난파레일의 형태로 만든다. 검아카시아와 올레인산 분말을 30%의 알파-전분과 혼합하고 4-10%의 하이드록시프로필 셀룰로우스-L를 포함하는 알콜 용액을 사용하여 앞에서 제조한 난파레일에 피복한다음 건조한다.

비타민E, 올레인산, 담즙염, 염화칼슘 및 비이검을 균질이되게 혼합한 다음 여기에 하이드록시프로필 셀룰로우스-L 4-10%와 알파-전분 30%를 함유하는 알콜 용액을 가하여 35-42℃에서 유화시키고 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스텔 10-30%를 첨가한다.

제조된 비타민-E 함유 유화액을 난파레일의 과립에 피복시키고 검아카시아 함유 분말 혼합물을 비타민E 에멀젼층 표면에 피복한 다음 재차 비타민E 함유 에멀젼으로 피복한다.

이와같은 공정을 수차례 반복하여 검아카시아층과 비타민E층이 교대로 형성된 다층으로 된 과립이 얻어진다. 제조된 다층 과립은 하이드록시프로필메틸 셀룰로우스 5-10%를 함유하는 알콜 용액으로 피복하고 건조한다. 일반적으로 과립은 2mm이하의 직경을 갖도록 하는 것이 바람직하다. 제조된 과립들은 캡슐에 넣거나 또는 정제 형태로 350mg의 캡슐이나 정제로 제조하는바, 과립중의 조성성분 및 그 함량은 다음과 같다.

비타민E 100IU/캡슐

검아카시아 180-190mg

락토스 10-130mg

알파-전분 20-35mg

기타 성분은 비타민A 분말제제시와 유사한 함량을 갖는다.

본 발명에의한 조성물은 과립형태로 제조하는 또 다른 방법으로는 다음과 같은 방법이 있다.

비타민A를 참기름과 올레인산중에 분산시키고 생성된 혼합액에 담즙염, 염화칼슘, 비이검 및 검아카시아를 가하여 균질의 페이스트상으로 만든다. 별도로 글리세린이나 기타의 광물성 오일을 80℃ 정도로 가열하고 솔비톨, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 구연산 및 구연산 나트륨을 포함하는 혼합액에 가하고 이 용액을 비타민E-함유 페이스트상 혼합물에 서서히 가하여 유화시킨 다음 건조시킨다.

제조된 분말 형태의 비타민A- 함유 물질을 하이드록시프로필메틸 셀룰로우스 5-8%로 피복하고 건조한다. 건조된 과립상 입자들은 g당 120,000-180,000IU의 비타민A를 함유하는바, 이들은 50,000IU의 비타민A를 함유하는 350mg의 캡슐 또는 정제형태로 제품화 한다.

전술한 분말 또는 과립 제조예에서는 각각 비타민A 또는 비타민E를 한정시켜 설명하였으나 유효성분은 다른 성분으로 교체될 수도 있으며 유효성분의 함량도 필요에 따라 변경할 수 있다.

또한 전술한 설명에서는 비타민A 또는 비타민E 함유 조성물을 캡슐이나 정제 형태로 제조하였다. 필요에 따라서는 분말 또는 과립형태로 사용할 수 있는바, 예를들면 동물사료에 첨가하여 가축에게 투여할때는 분말 또는 과립상태의 것을 그대로 사용하는 것이 간편하다.

이와 같은 본 발명에 의하여 제조된 비타민A 또는 비타민E 함유 조성물은 분말 또는 과립상으로 되어 있어서 종래 오일 또는 시럽같은 점조상 액체로 사용하는 경우보다 사용이 간편할 뿐 아니라 가축에 투여하기 위하여 사료와 배합할때 균일한 배합을 달성할 수 있다는 이점을 나타낸다.

[실시예 1]

비타민A의 경구투여용 입상 조성물 제조

콩가루, 올레인산, 트립신, 담즙염, 염화칼슘 및 비이검 분말을 젯트밀에 3회 통과시켜 10μ 이하의 입도를 갖는 입자를 만든다. 이 입자들을 스피라-에이-플로우 코오터(일본국 흐른드 인더스트리제)에 투입하고 올레인산에 분산시킨 비타민A와 결합제인 알콜에 용해시킨 하이드록시프로필 셀룰로우스-L 8% 용액을 첨가하여 결합시킨 다음 비타민A 흡수 촉진제인 솔비톨, 구연산, 구연산 나트륨, 메틸파라벤 및 프로필 파라벤을 가하고 하이드록시프로필메틸 셀룰로우스 8% 용액으로 피복한 후 건조한다.

[실시예 2]

비타민A의 경구투여용 과립상 조성물 제조

본 실시예에서는 개량된 흐른드 스피라-에이-플로우 코오터(SFC-미니-S 220V, 60Hz 3P)를 사용하여 입상 조성물을 제조한다.

회전디스크, 교반기 및 쵸퍼를 갖는 전기한 코팅기내에 콩가루 올레인산, 트립신, 담즙염, 염화칼슘 및 비이검 분말을 투입하고 로타디스크 350rpm, 쵸퍼 2500rpm 및 교반기 500rpm의 속도로 회전시키면서 25-42℃의 공기류를 로타의 공기 주입구와 로타와 내주벽 사이의 슬리트를 통하여 2-10ℓ/min의 속도로 불어 넣어서 결합된 입자들을 약 30분간 건조시킨다. 동시에 로타와 코팅기 측벽 사이로 로타의 공기 주입구와 슬리트를 통하여 송풍을 계속 전기한 건조입자들이 송풍기류에 의하여 상향 유동되도록 하면서 오일상 비타민A(500,000IU/g), 8% 하이드록시프로필 셀룰로우스-L, 올레인산 및 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스텔을 혼합하여서된 비타민A-함유 결합제 용액을 듀알 스프레이 노즐을 통하여 공기분사압력 2.5-4.5kg/㎠, 유속 10-20ℓ/min으로 분무한다. 생성된 비타민A-결합 유화 입자들에 솔비톨, 구연산, 구연산나트륨, 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 첨가하고 하이드록시프로필메틸 셀룰로우스 8% 용액을 공기분사압력 2.5-4.5kg/㎠, 유속 10-20ℓ/min로 분사하여 입자들을 피복시킨다.

제조된 비타민A-결합 고체 유화 입자들은 캡슐에 넣는다. 캡슐당 조성성분 및 각개 성분의 함량은 다음과 같다.

비타민A 50,000IU/캡슐

콩가루 200mg

트립신 0.7mg

담즙염 0.7mg

염화칼슘 0.5mg

메틸파라벤 1.5mg

프로필 파라벤 0.1mg

솔비톨 20mg

비이검 15mg

구연산 3mg

구연산 나트륨 1mg

나트륨 라우릴 설페이트 30mg

올레인산 6mg

하이드록시프로필 셀룰로우스-L 8% 6mg

폴리에틸렌글리콜 지방산 에스텔 5mg

하이드록시프로필메틸 셀룰로우스 15mg

[실시예 3]

비타민E의 과립상 조성물의 제조

흐른드 인더스트리이스의 시에프 과립기에 락토스와 소량의 알파-전분을 투입하고 130-200rpm으로 모타를 회전시키면서 28-34℃의 공기를 유속 30-50ℓ/min 공기압력 10-30ℓ/min에서의 노즐 분사속도 20-50ml/min로 분사하여 투입된 분말을 혼합하고 "난파레일" 형태로 만든다. 검아카시아와 올레인산 분말을 30%의 알파-전분과 균일하게 혼합하고 로타 회전속도 100-200rpm, 공기유속 20-50ℓ/min, 10-30ℓ/min의 압력하에서의 분무노즐 분사속도 15-40ml/min, 과립기 내부온도 25-30℃에서 4-10%, 하이드록시프로필 셀룰로우스-L을 사용하여 20-40분 동안 난파레일을 피복한 다음 검아카시아 분말로 피복된 난파레일을 스피라-에이-플로우에서 30분동안 건조시킨다.

비타민 E, 올레인산, 트립신, 담즙염, 염화칼슘 및 비이검을 균일하게 혼합하고, 이 혼합물에 알콜에 용해된 5%의 하이드록시 프로필 셀룰로우스-L과 알파전분(30%)을 가하고 35-42℃에서 에멀죤화 시킨 다음 여기에 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스텔(10-30%)를 가한다.

생성된 비타민E-함유 에멀죤 용액을 앞에서 제조한 검아카시아로 피복된 난파-레일 과립에 분무 코팅하고 검아카시아를 함유하는 분말상 혼합물을 전기한 과립의 비타민E-함유 에멀죤 피복층에 피복시킨다. 이러한 비타민E-함유 에멀죤 용액의 피복과 검아카시아 함유 분말의 피복을 수차 반복한다.

최종적으로 비타민E-함유 과립을 알콜중의 하이드록시프로필메틸 셀룰로우스(5-10%)로 피복하고 30분간 건조한다.

제조된 과립은 캡슐에 넣는다. 350mg의 캡슐은 다음과 같은 조성을 갖는다.

비타민E 100IU/정제

검아카시아 180-190mg

락토스 10-130mg

알파-전분 20-35mg

기타의 성분은 실시예 1에서와 같은 함량을 갖고 있다.

[실시예 4]

비타민A의 과립형 조성물의 제조

비타민A를 65-80℃의 정제된 참기름과 올레인산에 혼합 분산시키고, 이 혼합액에 트립신, 담즙염, 염화칼슘, 비이검 및 검아카시아를 가하여 균질의 페이스트 상으로 만든다. 별도로 글리세린을 80℃로 가열하여 솔비톨, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 구연산 및 구연산 나트륨을 포함하는 용액에 가하고 이 수성용액을 전기한 비타민A-함유 페이이스트에 첨가하여 에멀죤화 시킨다.

제조된 비타민A-함유 에멀죤을 분무 건조법으로 건조시키고 생성된 분말형태의 비타민A-함유 에멀죤을 하이드록시프로필메틸 셀룰로우스(8%)로 피복하고 건조시킨다. 제조된 과립은 150,000IU를 포함하고 있는바, 이를 50,000IU/캡슐의 비타민A를 포함하는 350mg의 캡슐로 만든다.

[시험예 1]

실시예 2의 비타민A-함유 캡슐을 6명의 만성 취장염 환자에게 경구 투여하는 시험을 한다.

철야 단식후 시험 초일 아침에 실시예 2에서 제조한 2개의 캡슐을 6명의 만성 취장염 환자에게 경구투여 하고 6시간 동안 매 시간마다 혈액 시료를 채취하여 혈정 레벨을 검사한다. 일주일후 대조용으로 오일상 비타민A를 동일한 환자에게 경구투여하고 혈청 레벨을 검사한다. 결과는 표 1에 기재한다.

[표 1]

만성 취장염 환자에 대한 본 발명의 비타민A 제품과 오일상 비타민A의 생물학적 유용성 시험

[시험예 2]

실시예 3의 비타민E(알파-토코페롤) 캡슐을 만성 취장염 환자에게 아침에 경구투여하고 혈청 레벨을 검사한다.

일주일 후 시판 오일상 비타민E 캡슐은 사용하여 동일한 시험을 한다.

시험결과는 표 2에 기재한다.

[표 2]

만성 취장염 환자에 대한 본 발명의 비타민E 제품과 오일상 비타민E의 생물학적 유용성 시험

Claims

고체상 에멀죤을 형성하는 부형제에 오일상의 점조한 유효 성분을 담지시켜서 된 경구투여용 의약 조성물.
청구범위 1 항에서, 유효 성분이 비타민A 또는 비타민E임을 특징으로 하는 조성물.
청구범위 1 항에서, 조성물이 리피드 피복물질, 수용성 피복물질 전소화 효소, 유화제 계면활성제 및 항미생물제를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
청구범위 1항에서, 조성물이 캡슐 또는 정제형태로 제제됨을 특징으로 하는 조성물.
청구범위 1항에서, 조성물이 물과 접촉하여 액상 에멀죤을 형성함을 특징으로 하는 조성물.
청구범위 1 항에서, 조성물이 유효성분과 함께 올레인산 트립신, 담즙염, 염화칼슘, 메틸파라벤류, 솔비톨, 비이검, 구연산 또는 구연산 나트륨 라우릴 설페이트, 하이드록시프로필 셀룰로우스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로우스, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스텔을 포함함을 특징으로 하는 조성물.