JPS607601B2 - 医薬用カプセル基剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な医薬用カプセル基剤に関するものである
。

現在の大部分の経口製剤は、消化管内で崩壊し、溶解し
て、消化管壁から吸収され、脈管系を通して作用部位に
運搬されて効果を発揮させることを目的としているが、
多くの薬剤には服用後、胃腸管内の出血、浴血反応や、
吐気、悪心、むかつきをともなうことが多い。

これは、投与された薬剤が、消化管内で比較的短時間に
崩壊し、溶解し、従って相対的に高濃度の薬剤溶液が消
化管を刺戟し或いは損傷を与え、副作用の症状を発現す
るためと考えられる。従って主たる薬効を発揮し、しか
も副作用を減少させることができれば、医療上の貢献の
大きいことは論をまたない。

そこで、か）る目的に対して現在種々の試みが行なわれ
ており、その内で徐放性の額粒剤及び錠剤はかなりの成
果をあげているものと考えられるが、これらは、製剤の
加工技術が相当に複雑であり、従って品質の保証体系が
複雑で、製造費用は相対的に大きい。加えて、薬剤と使
用する賦形剤、結合剤、コーチング剤などとの配合性に
問題のあるものが多く、さらに安定性に問題のあるもの
が多い。以上のように従来の概念による徐放性製剤には
、開発にかなりの制限のあることは明らかである。本発
明者らは、かかる現状に鑑み、主たる薬効を充分に発揮
し、しかも消化管障害や全身副作用を軽減することがで
き、かつ安定で安価なカプセル基剤を設計すべく、鋭意
検討を重ねた結果、ポリアクリル酸アルカリ金属塩を微
粉末とし、これを油脂に懸濁させ、カプセル基剤とし、
これを薬物と混合して製剤とすると、薬物の効力を維持
乃至向上させることができ、しかも副作用、特に胃腸障
害を著しく軽減させることができることを見出した。

本発明はＬ久上の知見に基づいて完成されたものである
。

以下に本発明をさらに詳細に説明する。

本発明の医薬用カプセル基剤で用いられるポリアクリル
酸アルカリ金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩な
どであって次の性質を有するものが好ましい。

‘１’６０メッシュ以上の微粉末であって、その２％水
溶液が１０００センチボイス以上のもの■ 分子量が約
１００方〜５００万のもの発明で使用される油脂は常温
で液体の油脂であればいずれでもよく、例えば、ゴマ油
、ラッカセイ油、大豆油、オリプ油、トウモロコシ油、
ナタネ油、ヌ力油、ャシ油などの食用油や、合成、半合
成の脂肪酸トリグリセラィドなどがあげられる。

又、必要に応じて油脂中での分散をよくし、粒子の沈降
を防止する目的で分散剤として界面活性剤や、増粘剤、
脂肪酸アルカリ士類金属塩例えばステアリン酸アルミニ
ウムを用いてもよい。本発明の医薬用カプセル基剤を製
造するには、先ず予め粉砕したポリアクリル酸アルカリ
金属塩を前述の如き油脂と混合し、必要ならばこれに分
散剤、増粘剤を加えて十分健投し、スラリー状とすれば
よい。

かくして得られた医薬用カプセル基剤を使用してカプセ
ル製剤を製造するには、この基剤に各種の薬物を十分燭
杵混合して、カプセルに充填すればよい。

薬物としては解熱、鎮痛、消炎、抗リウマチ、降圧、抗
パーキンソン、抗菌、抗腫湯などの各薬物があげられる
。

さらに具体的には、アセチルサリチル酸、インドメタシ
ン、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸、イブプ
ロフェン、サリチロサリチル酸、フェニルブタゾソ、副
腎皮質ホルモン類、アンピシリンなどの８−ラクタム剤
、メチルドーバ、Ｌ−ドーバ、ベータヒスチン、５ーフ
ルオロウラシル（以下「５−Ｆｕ」という。）、ブレオ
マイシンなどがあげられる。次に本発明の医薬用カプセ
ル基剤を使用した各種製剤の副作用改善効果及び薬効の
改善効果を実験例により説明する。

実験例 １ 本発明の製剤による５−Ｆｕの副作用の改善１ 試料の
調製試料１ ５一Ｆｕｌｏ％水溶液 ５一Ｆｕｌ重量部を蒸留水にとかし、１解容量部とする
。

試料２ ５‐Ｆｕｌ％、ＰＡＮＡ微粉末２％、精製ゴマ
油分散液（本発明品）５一Ｆｕｌ重量部、ＰＡＮＡ微粉
末（分子量約３５０方、２００メッシュ通過品）２重量
部を精製ゴマ油に加え、各成分を充分に分散させ容量１
００部とし試料とする。

試料３ ５一Ｆｕｌ％、ＰＡＮＡ微粉末６％、精製ゴマ
油分散液（本発明品）５−Ｆｕｌ重量部、ＰＡＮＡ微粉
末（試料２に同じ）６重量部を精製ゴマ油に加え、前記
成分を充分に分散させる容量１０＄部とし教科とする。

試料４ ５一Ｆｕｌ％、ＰＡＮＡ微粉末１８％、精製ゴ
マ油分散液（本発明品）５−Ｆｕｌ重量部、ＰＡＮＡ微
粉末（試料２に同じ）１８部を精製ゴマ油に加え、前記
成分を充分に分散させ容量１０礎部とし試料とする。

２ 実験方法 ２．１ 血中移行性比較 ラット（ＤｏｍＷ２、生後８週）の胃に腹水肝癌細胞Ａ
Ｈ−１３０を５×１びｃｅｌｌｓ移植し、分布実験前夜
一夜絶食させ７日目に実験を行った。

５一Ｆｕ投与量は５０の９／ｋ９とし、投与液総量は、
油分散液の有無に拘らず２泌／ラットで行った。

一群は８匹より構成した。薬剤投与１時間後、頚動脈カ
ニチレーションにて血液を採取し５−Ｆｕの生物検定を
行った。生物検定は血液を１５％トリクロロ酢酸で処理
し、中和したものについて行った。その結果を第１表に
示した。２．２ ラット胃移植腫場内濃度 ２．１で用いたラットの胃を刻出し、生理食塩水でよく
洗浄した後、胃腫蕩部を分離秤量し、リン酸バッファー
を当量加え、更に１５％トリクロル酢酸当容量を加えて
ホモジネートし、遠０分離した後、上燈液を中和し生物
検定法で試験を行った。

その結果を第１表に示した。２．３ ラット正常胃壁内
濃度 ２．２と同機の方法で試験した。

その結果を第１表に示した。２．４ 毒性試験 ２．４．１ 体重の変化 ２．１で用いたラットについて体重の変化を観察した。

その結果を第２表に示した。２．４．２ 糞の潜血反応 ２．１で用いたラツトについて０日、３日後、６日後に
潜血反応を試験した。

その結果を第２表に示した。

２．４．３ 臓器重量の変化 ２．１で用いたラットについて分布実験終了後、解剖分
離し各臓器の重量を測定し た。

その結果を第２表に示した。３ 実験結果 ３．１ 実験２．１、２．２、２．３の結果は第１表の
通りである。

第１表 上表に見る通り、血清内濃度は、ＰＡＮＡ投与群は一般
に低いが、胃移植腫傷内濃度は、ＰＡＮＡの６％以上の
添加により５一Ｆｕ水溶液に比して２〜３倍に上った。

又その操択性指標は、ＰＡＮＡの添加により２〜１１倍
に及んでいる。一方、正常胃壁内濃度もＰＡＮＡの添加
により２．０〜２．６倍に上り、擬択性指標は、４．７
〜１１．ぴ部こ及んでいる。これらのことからＰＡＮＡ
を含む油性懸濁液の投与によって明らかに短組織内濃度
が高まり、癌細砲に対し毒性を示す確度の高いことが予
想される。尚、組織１夕当りの濃度が正常胃壁の方が種
湯組織に比べ高いのは胃腔内表面積／組織重量が正常胃
壁のそれに比べ小さい為であると考えられる。

３．２ 実験２．４の結果は第２表の通りである。

第２表上表から明らかなように ｛ィ｝ 試料１（対照）は、本発明の各試料に比べ体重
の減少が極めて激しい。

これに対し、本発明の試料２、３、４はコントロールに
比べて著しい増加は無いが減少している群は一つもなく
、５一Ｆｕの毒性の発現が抑制されていることがわかる
。

‘ロー 又、本発明の各試料は対照の試料１に比べ潜血
反応の程度が軽く、消化管毒性が抑制されている。

し一 骨髄義一性に関する２臓器について測定した結果
をみると、試料１（対照）に比べ本発明の各試料は、重
量の減少率が小さく、毒性の少ないことが明らかである
。

４ 結論 以上述べた結果を総合すると、本発明の各試料は、５−
Ｆ山単独の試料に比べ、効力は増強し、かつ副作用は改
善されていることが明らかである。

実験例 ２ 本発明の医薬用カプセル基剤による各種薬物の副作用の
改善１ 試料の譲装 実験例１に準じて試料の作成を行った。

各試‐料は、薬物、ＰＡＮＡ微粉末（分子量約３５０万
、２００ン【ッシュ通過品）及び精製ゴマ油からなり、
ラツト１匹当りの絶対投与量が容量で１の‘になるよう
に調整した。用いた薬物は、消炎、解熱、鎮痛剤でアセ
チルサリチル酸、インドメタシン、フヱニルブタゾン、
ハイドロコーチゾン、トリアムシノロソ〜プレドニソロ
ン、デキサメサゾンである。２ 実験方法 この種の薬物の共通の副作用である消化管障害の軽減効
果について検討した。

即ち、ラット（Ｗｉｓねｒ系６「生後９週、平均体重２
２０夕）を実験に先立つ２独特間絶食させ、水のみを与
えた。次いで、試料１の‘を経口投与し、水を１の‘投
与し、以後絶食のま）放置して、投与１糊時間後に屠殺
した。屠殺後、直ちに胃を摘出し実体顕微鏡Ｆ（ｘｌｏ
）で、賢粘膜損傷部分の面積（磯）を測定し、これを損
傷係数とした。尚、アセチルサリチル酸の場合は、２時
間間隔で３回投与し、最後の投与から２時間後に屠殺し
、剖見した。又、トリアムシノロン、デキサメサゾン及
びプレドニソロンの場合は、２４時間間隔で３回投与し
、最終投与から１８時間後に屠殺し、損傷係数を求めた
。各薬物について単独投与の実験を同時に行ない、ｔ検
定で両者の損傷係数の有意差を検定した。その結果を第
３表に示した。３ 実験結果 結果は第３表の通りである。

第３表 ＊Ｐ＜０．０５ ＊＊Ｐ＜０．０．１ 上表に見る通り、いずれの薬物においても、単独投与群
（対照）に比べて本発明の試料の損傷係数は有意に低い
値を示した。

従って、解熱、鎮痛、消炎剤による胃粘膜の損傷は本発
明の試料によって箸明に抑制されることが明らかとなつ
た。

実験例 ３ 本発明の５一Ｆｕ軟カプセル製剤のビーグル犬による血
中濃度試験１ 実験方法 実施例１で製造した５−Ｆｕ軟カプセル球をビーグル犬
（６、１５−２０ヵ月、体重１１一１３ｋ９）５頭に対
し１頭当り２カプセル宛投与し皿中濃度を測定した。

比較の為、５−Ｆｕの水溶液を別の一群５匹のどーグル
犬に投与し血中濃度の測定を行った。測定は、生物検定
法により行った。２ 実験結果 実験結果は第１図に示した。

第１図から明らかなように本発明の５一Ｆｕ軟カプセル
製剤は、５一Ｆｕ水溶液にくらべ吸収速度が抑制されて
おり、最高血中濃度が低い。このことから、消化管の損
傷を抑制すること、血中濃度が高すぎることによる副作
用の発現を抑制することが考えられ、実験例１の結果を
裏付けている。

又、実験例１の５一Ｆｕの移植種湯、正常胃壁への分布
濃度が高いことも吸収速度が抑制されて、直接胃壁に高
粘樹怪物質が５一Ｆｕと共に付着し、受動輸送されるこ
とによると考えられる。一方、吸収速度が抑制されたと
は云え、血中濃度曲線下面積は、ほゞ同等でありＰＡＮ
Ａによる吸収抑制は認められない。

実験例 ４ 本発明のアセチルサリチル酸欧カプセル製剤のヒトによ
る血中濃度試験１ 実験方法 成人男子（２Ｚよ〜３９ギ）１０人を２群に分け、１群
に対し、参考例２で製造した軟カプセル球＊の１球ずつ
を空腹時に投与した。

対照の１群に対してはアセチルサリチル酸粉末５００雌
をそのまま投与し、血中濃度の測定を行った。濃度は、
総サリチレートとしてではなく、アセチルサリチル酸と
して求めた。２ 実験結果 実験結果は第２図に示した。

第２図から明らかなように本発明のアセチルサリチル酸
軟カプセル製剤は、対照のアセチルサリチル酸粉末に比
べ、吸収速度が抑制されているが、吸収は抑制されてい
ない。従って効果の発現を抑制することは、起り得ない
。実験例 ５ 本発明のアセチルサリチル酸軟カプセル製剤の安定性試
験１ 実験方法 実施例２で製造したアセチルサリチル酸欧カプセル製剤
１伍球宛を瓶にとり、これを密栓し、５０００、３７０
、２５ｑ０の各温度に保存し、本発明の軟カプセル製剤
の安定性試験を行った。

尚安定性の判定は局方のアセチルサリチル酸錠における
遊離サリチル酸試験法により行った。その結果を第４表
に示した。２ 実験結果 第４表 注）表中の数字は、遊離サリチル酸多、局方の上限は０
．１５多上表の結果から明らかなように本発明の欧カプ
セル製剤は極めて安定である。

実験例 ６ 本発明製剤によるブレオマィシン誘導体の効果の改善１
試料の調製方法 試料１ ３一〔（Ｓ）−１′−フェニルェチルアミノ〕
プロピルアミノブレオマイシン・（以下「ＰＥＡＰ−Ｂ
ＬＭ」と略す）硫酸塩経口水溶液（対照品）ＰＥＡＰ−
ＢＬＭ・硫酸塩４の９′羽の水溶液を作り試料とする。

試料２ ＰＥＡＰ−ＢＬＭ・硫酸塩・ＰＡＮＡ微粉末（
２％）油性懸濁液（本発明品）ＰＥＡＰ−ＢＬＭ・硫酸
塩２部をメノウの乳鉢で充分粉砕し、それとＰＡＮＡ微
粉末（１５０メッシュ通過品）２部を精製ゴマ油９６部
に加え充分に混合し試料とする。

試料３ 試料２のＰＡＮＡを１５部、精製ゴマ油を８３
部とした試料（本発明品）２ 実験方法 ラット（Ｄｏｎりｕ早、生後７週、１５５−１７０夕）
の腺胃大鯵部にラツト腹水肝漣ＡＨ６鉄筋砲の浮遊液（
ｌｘｌぴｃｅｌｌｓ′の‘）０．０２５の‘を注入し、
移植後１２日目‘こ、前日より一夜絶食したラットに対
し１の‘／１００タ体重の水を与え、次いで各試料の５
双３／ｋ９をゾンデを用いて強制的に投与し、１、２、
４時間後におけるＰＥＡＰ−ＢＬＭの胃壁、胃移植瞳場
内の濃度を測定した。

その結果を第４表に示した。なお検体の調製は以下のよ
うにして行った。

ラットの胃を刻出し、生理食塩水で良く洗浄した後、胃
腫傷部を分離秤量し、２倍量の７．５％トリクロル酢酸
を加え、ホモジネートし、遠心分離した後、上燈液を中
和し生物検定した。血中濃度は、ヘバリン液２滴を入れ
た遠心管に頚動脈より採血した血液１泌と２の‘の７．
５％トリクロル酢酸を加え遠心分離した後、上燈液を中
和し生物検定することによって測定した。尚、１群は、
６匹より構成した。３ 実験結果（臓器内ＢＬＭ濃度の
比較）第４表 （数字は、平均値と標準誤差を示す） ＊ｎ．ｄ．は、検出限界以下の濃度であったことを示す
上表に見る通り、本発明品医薬用カプセル基剤を使用し
たＢＬＭ製剤は、胃壁及び胃移植腫場内濃度が、水溶液
の経口投与に比べ高いばかりでなく、分布の持続時間が
かなり延長し、効力を発揮することが期待される。

次に実施例により本発明の医薬用カプセル基剤の製造法
について述べる。

実施例 １ ＰＡＮＡ微粉末（分子量約３４０万、２００メッシュ通
過品）６の都をモノステアリン酸グリセＩＪン２の部及
び精製ラッカセイ油１８碇都の混合油に充分分散懸濁さ
せ、医薬用カプセル基剤とする。

実施例 ２ ＰＡＮＡ微粉末（分子量約４００万、１５０メッシュ通
過品）２０碇郡を精製ゴマ油４０碇都‘こ充分分散懸濁
させ、医薬用カプセル基剤とする。

実施例 ３ ＰＡＮＡ微粉末１０碇都（実施例１と同一の品質規格品
）をステアリン酸アルミニウム２部及び精製ゴマ油１２
３部よりなる懸濁液に充分分散懸濁させ、医薬用カプセ
ル基剤とする。

次に参考例により本発明の医薬用カプセル基剤を使用し
たカプセル製剤の製造法について述べる。

参考例 １ ５−Ｆｕｌｏｏ部、ＰＡＮＡ微粉末（分子量約３４０万
、２００メッシュ通過品）２０碇部を、モノステアリン
酸グリセリン２の都及び精製ラッカセイ油１８０部より
なる油に分散懸濁させる。

この懸濁液をゼラチン２５０部、グリセリン７５部、酸
化チタン２部、パラオキシ安息香酸メチル１．８部、パ
ラオキシ安息香酸プロピル０．２部よりなる軟カプセル
基剤で覆い、１カプセル当り５−Ｆｕｌｏｏ雌、ＰＡＮ
Ａ微粉末２００の夕からなる油性懸濁液軟カプセル球を
得る。参考例 ２ アセチルサリチル酸５０碇郡、ＰＡＮＡ微粉末（分子量
約４００万、１５０メッシュ通過品）２００部を、精製
ゴマ油４００部に分散懸濁させ、これを実施例１と同様
の組成の軟カプセル基剤で覆って１カプセル当り、アセ
チルサリチル酸５００の９、ＰＡＮＡ微粉末２００の９
よりなる油性懸濁液欧カプセル球を得る。

参考例 ３ インドメタシン２５部及びＰＡＮＡ微粉末１００部（実
施例１と同一の品質規格品）を、予めステアリン酸アル
ミニウム２部、精製ゴマ油１２３部よりなる懸濁液をＮ
２ガスふん囲気中で１３０００に加溢し、放冷して得た
半透明でや）粘鋼な油液中に分散・燈拝して均一な懸濁
液とし、実施例１の方法に準じて軟カプセルとする。

本軟カプセルは１カプセル当りインドメタシン２５の９
、ＰＡＮＡ微粉末１００の９を含有する。参考例 ４ メシル酸ベータヒスチン１２部、ＰＡＮＡ微粉末（実施
例２と同一品質規格品）１０碇部を予めステァリン酸ア
ルミニウム２部、精製ゴマ油１３６部よりなる懸濁液を
Ｎ２ガスふん囲気中で１３０ｏｏに加温し、放冷して得
た半透明でやや粘鋼な油液に分散・鷹拝して均一な懸濁
液とし、実施例１の方法に準じて欧カプセルとする。

本軟カプセルは１カプセル当りメシル酸ベータヒスチン
１２の９、ＰＡＮＡ微粉末１００雌を含有する。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の医薬用カプセル基剤を使用した５一Ｆ
ｕカプセル製剤と、対照としての５−Ｆｕ水溶液のそれ
ぞれを経時的に測定した血中濃度を示す曲線を、第２図
は本発明の医薬用カプセル基剤を使用したアセチルサリ
チル酸カプセル製剤と、対照としてのアセチルサリチル
酸粉末のそれぞれを怪時的に測定した血中濃度を示す曲
線である。 第１図 第２図

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ポリアクリル酸アルカリ金属塩と油脂とからなる医
   薬用カプセル基剤。