JPH0112729B2 - - Google Patents
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Description
本発明はリン脂質を含有する新規なリウマチ治
療剤、特に消炎作用を有するオキシカム
（Oxicam）誘導体のほかに特定の１，２−ジア
シル−グリセロ−３−ホスホコリンを１：１〜
１：20のモル比で含有するリウマチ治療剤に関す
るものである。 リウマチ患者の治療には多数の非ステロイド系
抗リウマチ剤が使用されている。使用されること
の多い物質群はピロキシカムのようなオキシカム
である。リウマチの治療は普通長期治療である。
普通長い治療期間にわたつて治療に使用する必要
がある薬剤に対しては治療範囲に関して特別な要
求がなされている。かかる薬剤を毎日服用する結
果、吸収場所である胃腸管、優先的な生物学的変
換器官である肝臓、並びに排除通路における大き
い負担を回避することができない。 オキシカムによる長期治療の場合に、例えば、
胃腸管障害を含む出血、造血障害、頭痛、めま
い、肝臓障害、腎臓障害および浮腫が現れること
があるのは既知である。最も多い副作用は胃腸管
の障害である。オキシカムは肝臓および腎臓を経
由する間に代謝作用を受け、除去される。しか
し、このことは、特に肝臓または腎臓の機能が制
約されている患者の場合には顕著な副作用を招く
ことがある。肝臓の機能に障害を有する患者の場
合には、生物学的変換機能が低下して副作用が現
れる危険性が高まるので、特に注意が払われてい
る。例えば、スドキシカム（Sudoxicam）（４−
ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）
−2H−１，２−ベンズチアジン−３−カルボキ
シアミド−１，１−ジオキシド）は肝臓毒性が大
きいために臨床試験から撤回されている（薬剤の
副作用、年報６；「Excerpta Medica」（1982）
第103頁）。西独国特許第28 56 333号公報には、
非ステロイド系消炎物質に対する胃の耐容性はリ
ン脂質を投与することにより改善され、この際作
用物質対リン脂質のモル比は１：20以下とするこ
とができることが記載されている。 本発明の目的は、特定の作用物質としてオキシ
カム誘導体を含有していて、特に肝臓において一
層良好な耐許性を示し、しかもオキシカムの炎症
抑制効果を変えないリウマチ治療剤を提供するこ
とにある。 全く驚くべきことには、本発明者等は、オキシ
カム誘導体を低投与量で使用した場合には、西独
国特許第28 56 333号明細書に記載されているリ
ン脂質との併用による胃腸管における耐容性の改
善はすべての場合にもたらされず、これはただ高
投与量の場合に云えることであることを見い出し
た。 また本発明者等は、ピロキシカム、イソキシカ
ム、テノキシカムおよびスドキシカムからなる群
から選定した１種のオキシカム誘導体を、アシル
基の75〜86重量％がリノール酸残基、オレイン酸
残基、リノレン酸残基およびアラキドン酸残基か
らなる群から選定した少くとも１種の不飽和脂肪
酸残基である特定の１，２−ジアシル−グリセロ
−３−ホスホコリンと併用すると、所望の効果が
胃腸管内で現れるだけでなく、肝臓においても薬
剤に対する耐容性が改善される。特定の１，２−
ジアシル−グリセロ−３−ホスホコリンとして
は、アシル基が次の組成： パルミチン酸 10〜20重量％ ステアリン酸 ３〜５重量％ オレイン酸 ８〜12重量％ リノール酸 62〜69.5重量％ リノレン酸 ４〜７重量％ を有する脂肪酸残基混合物からなり、アシル基の
個々の含量が合計で100重量％となりかつ不飽和
アシル基の割合が全アシル基含量に対して75〜86
重量％となるように選定されている１，２−ジア
シル−グリセロ−３−ホスホコリンが好ましい。 限界値の合計が100重量％となりかつ不飽和ア
シル基の上限値および下限値を示す例は次のもの
である： パルミチン酸 20〜10重量％ ステアリン酸 ５〜４重量％ オレイン酸 10〜12重量％ リノール酸 62〜68重量％ リノレン酸 ３〜６重量％ １−および２−アシル基が異なる脂肪酸残基混
合物である１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホ
スホコリンが特に好ましい。かかる好ましい１，
２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホコリンにお
いて、１位のアシル基は次の脂肪酸残基混合物： パルミチン酸 22〜26重量％ ステアリン酸 ６〜９重量％ オレイン酸 ８〜12重量％ リノール酸 50〜54重量％ リノレン酸 ４〜６重量％ からなり、２位のアシル基は次の脂肪酸残基混合
物： パルミチン酸 １〜２重量％ ステアリン酸 ０〜１重量％ オレイン酸 ８〜12重量％ リノール酸 78〜85重量％ リノレン酸 ５〜８重量％ からなり、アシル基の個々の含量は合計が100重
量％となりかつ不飽和アシル基の割合が75〜86重
量％となるように選定されている。このように限
界値が合計で100重量％となる例は次のものであ
る： １−アシル基：22〜26重量％ パルミチン酸 ７〜９重量％ ステアリン酸 12〜９重量％ オレイン酸 54〜50重量％ リノール酸 ５〜６重量％ リノレン酸 ２−アシル基：１〜３重量％ パルミチン酸 ０〜２重量％ ステアリン酸 ８〜12重量％ オレイン酸 85〜75重量％ リノール酸 ６〜８重量％ リノレン酸 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホス
ホコリンは次の一般式： で表わされ、式中のR1およびR2は同一または異
なる基であつて、次式： CH3（CH2）l（CH：CHCH2）n（CH2）oCO−基 （ただし、ｌ＝１、４、７、８または10； ｍ＝０、１、２、３または４； ｎ＝２または６である）で表わされる基、例え
ば、次の基： CH3（CH2）14CO− CH3（CH2）16CO− CH3（CH2）7CH：CHCH2（CH2）6CO− CH3（CH2）4（CH：CHCH2）2（CH2）6CO− CH3CH2（CH：CHCH2）3（CH2）6CO− CH3（CH2）4（CH：CHCH2）4（CH2）2CO− を示す。 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホス
ホコリンは、所要に応じて、１，２−ジアシル−
グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２
−ジアシル−グリセロ−３−ホスホイノシトー
ル、１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホセ
リン、１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホ
グリセリン、特に１，２−ジアシル−グリセロ−
３−ホスホエタノールアミンのような他の１，２
−ジアシル−グリセロ−３−ホスフエートまたは
その混合物を20重量％以下含有することができ
る。かかる他のホスホコリンはアシル基として特
定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホコ
リンと同様な脂肪酸残基混合物を有する。特定の
１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホコリン
は既知方法（EP54770、EP54768、EP54769）に
よつて特に大豆から得ることができる。 本発明において使用するオキシカム誘導体は次
の化合物である： ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリ
ジル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミド−１，１−ジオキシド（ピロキシカ
ム）； ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチ
ル−３−イソキサゾリル）−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキ
シド（イソキシカム）； ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリ
ジル）−2H−チエノ〔２，３−ｌ〕−１，２−チ
アジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシ
ド（テノキシカム）； ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−チア
ゾリル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキサミド−１，２−ジオキシド（スドキシカ
ム）。 オキシカムは特定の１，２−ジアシル−グリセ
ロ−３−ホスホコリンと１：１〜１：20のモル
比、好ましくは１：１〜１：10のモル比で組み合
わせることができる。ヒトの場合に治療に用いる
単位服用量は１日当り５〜300mgのオキシカムと
10〜500mgの１，２−ジアシル−グリセロ−３−
ホスホコリンとを組み合わせたもの、好ましくは
ピロキシカムの場合には10〜20mgのピロキシカム
あるいはイソキシカムの場合には100〜300mgのイ
ソキシカムと50〜250mgの１，２−ジアシル−グ
リセロ−３−ホスホコリンとを組み合わせたもの
である。 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホス
ホコリンは、動物全身の自動放射線写真が示すよ
うに、経口投与後迅速かつ持続的に胃および腸の
粘膜、特に肝臓中に蓄積され、薬剤に起因する障
害に対する持続的な保護を形成する。ラツトによ
る生体内実験から分るように、消炎剤によつて誘
発される肝臓における負の酵素変化は特定の１，
２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホコリンの添
加によつて正常化される。 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホス
ホコリンとオキシカムとからなる新規な組合せを
投与または使用するには、この組合せをカプセル
剤、水薬、エマルジヨン剤、錠剤、粉剤またはチ
ユーイングカプセル剤のような適当な形態にす
る。 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホス
ホコリンは既知方法によつてオキシカムと組み合
わせ、所要に応じて適当な補助材料および充填材
料を添加して、例えば、西独国特許公開第30 22
136号公報記載の方法によつて軟質ゼラチンカプ
セル中または好ましくは硬質ゼラチンカプセル中
に充填することができる。軟質および硬質のゼラ
チンカプセル剤は全体を飲み込むかあるいはかみ
砕くことができる。 硬質ゼラチンカプセル剤を製造するには、特定
の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホコリ
ンをオキシカムと一緒に、薬剤として不活性な担
体材料、例えば、ロウ、硬化油、天然または半合
成または合成のトリグリセリドおよびその混合
物、例えばカカオ脂、並びに従来の坐薬基材、例
えば、ウイツテプソル（Witepsol）−坐薬基材
（H.P.Fiedler：「製薬、化粧および関連分野用補
助材料に関する用語（Lexikon der Hilfsstoffe
fu¨r Pharmazie、Kosmetik und angrezende
Gebiete）」、（1971）第９巻、第548〜50頁および
第632〜634頁参照）；脂肪族アルコール；固体炭
化水素、例えば、ワセリンまたは固形パラフイ
ン；飽和脂肪酸、例えば、ラウリン酸、ミリスチ
ン酸、パルミチン酸、ステアリン酸；乳化剤、例
えば、エトキシル化トリグリセリド、ポリエトキ
シル化植物油；砂糖の脂肪酸エステル；シリコー
ン；ゼラチン；メチルセルロース；ヒドロキシプ
ロポキシセルロース；ヒドロキシプロピルセルロ
ース；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロ
リドン；ポリビニルアルコール；ポリアリル酸
（Polyarylsaur）およびその塩と混合する。 この全体にエタノールを、室温またはこれより
若干高い温度において圧力下に流動性の濃厚生成
物が得られるような分量、すなわち生成物がこの
温度において圧力下に輸送するのに丁度十分な小
さい粘度またはこれより僅か小さい粘度になるよ
うな分量添加する。この生成物は液体充填用補助
装置および加温できる充填用ノズルを具えた既知
の充填装置によつて、西独国特許公開第30 20
136号公報に記載されている方法と同様にして、
充填することができる。 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホス
ホコリンは、例えば、充填前に粘稠な１，２−ジ
アシル−グリセロ−３−ホスホコリン中にオキシ
カムを入れるか、あるいは１，２−ジアシル−グ
リセロ−３−ホスホコリンの充填後にオキシカム
を粉末または錠剤の形態で配合することにより、
オキシカムと共に加工することができる。錠剤ま
たは粉末混合物を製造するには、特定の１，２−
ジアシル−グリセロ−３−ホスホコリンを固体形
態にする。これはこの物質の粘度が極めて大きい
からである。前記ホスホコリンに対して１〜20重
量％、特に２〜10重量％の塩化カルシウムを添加
することにより固体組成物が得られる。 固体組成物を製造するには、特定の１，２−ジ
アシル−グリセロ−３−ホスホコリンを、これに
従来の補助材料を添加して、水中または有機溶
媒、例えば、アルコール、例えば、メタノール、
エタノールまたはイソプロパノール中、炭化水
素、例えば、ヘキサン、塩素化炭化水素またはそ
の混合物中に溶解または乳濁させ、塩化カルシウ
ムを添加し、温和に加温しながらかきまぜ、次い
で溶媒を除去する。乾燥粉末が得られる。塩化カ
ルシウムは１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホ
スホコリンの重量に対して１〜20％、特に２〜10
％の分量で添加する。 １，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホコリ
ンに対する好ましい溶媒はアルコール、特にエタ
ノールである。洗浄液は水またはアルコール、例
えば、メタノールまたはエタノールである。乾燥
には真空回転乾燥、噴霧乾燥、冷凍乾燥のような
従来方法が適当である。乾燥および粉砕した１，
２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホコリンと塩
化カルシウムとの混合物は、所要に応じて、従来
方法によつて粉砕または造粒する。生成物を安定
化するために、１，２−ジアシル−グリセロ−３
−ホスホコリン使用量に対して0.1〜２重量％の
安定剤または安定剤混合物、例えば、トキソフエ
ロールアセテート（Toxopherolacetat）およ
び／またはアスコルピン酸−パルミテート
（Ascorbinsaurpalmit）を添加するのが有利であ
る。 オキシカムと特定の１，２−ジアシル−グリセ
ロ−３−ホスホコリンとからなる経口投与形態の
固体薬剤の製造は次の方法によつて行うことがで
きる： 粉末混合物： 適合した粒度に粉砕したオキシカムと１，２−
ジアシル−グリセロ−３−ホスホコリンとの混合
物に従来の製剤用（galenisch）補助材料を添加
しながら混合し、次いで錠剤にプレスするかある
いはカプセル内に充填する。 噴霧による埋封物（Spruheinbettungen）： オキシカムを有機溶媒中または水中に溶解また
は分散した溶液または分散液と、１，２−ジアシ
ル−グリセロ−３−ホスホコリンを有機溶媒中ま
たは水中に溶解または乳濁させた溶液または乳濁
液および塩化カルシウムを有機溶媒中または水中
に溶解した溶液、並びに所要に応じてさらに従来
の製剤用補助材料とを混合し、噴霧乾燥する。得
られた埋封物をこれにさらに従来の製剤用補助材
料を添加して、錠剤にプレスするかあるいはカプ
セル内に封入する。 被覆物： 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホス
ホコリンを有機溶媒中または水中に溶解または乳
濁させた溶液または乳濁液と、塩化カルシウムを
有機溶媒中または水中に溶解した溶液とを混合
し、次いで流動床内でこれを予め所望粒度に粉砕
したオキシカム上に被覆する。得られた粉末状自
由流動性生成物に製剤用補助物質を添加して錠剤
にプレスするかあるいはカプセル内に充填する。
オキシカム対１，２−ジアシル−グリセロ−３−
ホスホコリン／塩化カルシウムの割合は治療上の
必要条件に応じて１：0.5〜１：20のモル比にす
る。オキシカムの計量配合ごとに１，２−ジアシ
ル−グリセロ−３−ホスホコリンと塩化カルシウ
ムとの混合物を50〜250mg使用するのが有利であ
る。 本発明を次の実施例について説明する。実施例
で使用した特定の１，２−ジアシル−グリセロ−
３−ホスホコリンは後述の脂肪酸残基混合物から
なるアシル基を両位置に持つている。 実施例 １ ａ オキシカム−粉末混合物 ピロキシカム 100ｇ タブレツトース（Tablettose）（特定のアルミ
ニウムヒドロキシシリケート） 800ｇ アビセル（微晶質セルロース） 60ｇ エーロジル（熱分解法シリカ） 20ｇ ナトリウムカルボキシメチル殿粉 10ｇ ステアリン酸マグネシウム 10ｇ 上記物質を均一に混合した。 ｂ 充填材料 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホス
ホコリン ９Kg ポリエチレングリコール400 １Kg エタノール 0.3Kg 上記物質をニーダー内で60℃において均一に
混合した。 ｃ 液体充填用補助装置を具えた硬質ゼラチンカ
プセル機械によつて上記ｂに記載した充填材料
から大きさ２の硬質ゼラチンカプセル１個当り
160mgの混合物を計量分配した。次いで粉末用
充填ステーシヨンを用いてこの硬質ゼラチンカ
プセル充填装置によりカプセル１個当り上記ａ
に記載した粉末混合物100mgを計量分配し、こ
のカプセルを密封した。 このカプセルは50〜250mgの１，２−ジアシ
ル−グリセロ−３−ホスホコリン並びに10〜20
mgの非ステロイト系消炎物質を含有していた。 実施例 ２ ａ オキシカム−粉末混合物 ピロキシカム 100ｇ タブレツトース（特定のアルミニウムヒドロキ
シシリケート） 800ｇ アビセル（微晶質セルロース） 60ｇ エーロジル（熱分解法シリカ） 20ｇ ナトリウムカルボキシメチル殿粉 10ｇ ステアリン酸マグネシウム 10ｇ 上記物質を均一に混合し、５mmの直径を有す
る100mgの錠剤にプレスした。 ｂ 充填材料 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホス
ホコリン 76.5Kg ウイツテプソル−坐薬基材 14.3Kg 大豆油 9.2Kg エタノール 3.0Kg 上記物質をニーダー内で60℃において均一に
混合した。 ｃ 液体用充填ステーシヨンを具えた硬質ゼラチ
ンカプセル機械を用いて上記ｂに記載した充填
材料270mgを大きさ２の硬質ゼラチンカプセル
内に充填した。次いで錠剤用充填ステーシヨン
を用いてこの機械により上記ａに記載した組成
物をプレスしたものをカプセル内に入れ、この
カプセルを密封した。 実施例 ３ プロキシカム 100.0ｇ 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホ
コリン 76.5ｇ ウイツテプソル−坐薬基材 14.3ｇ 大豆油 9.2ｇ エタノール 3.0ｇ 上記物質を貯蔵容器内で混合し、かきまぜなが
ら約40℃に加温した。この溶液を、ザナジ
（Zanasi）AZ20L型カプセル充填装置を用いて、
80℃に加温した計量分配装置により毎時12000個
のカプセルの速度でカプセル内に充填した。この
混合物はカプセル内で直ぐに硬化した。このカプ
セルを密封し、装置から取出すことができた。 実施例 ４ ピロキシカム−カプセル剤： ピロキシカム 10.0mg ケイ酸 3.7mg 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホ
コリン 50.0mg 塩化カルシウム 1.3mg 250ｇの特定の１，２−ジアシル−グリセロ−
３−ホスホコリンを400mlのクロロホルム中に溶
解し、無水塩化カルシウム6.875ｇをメタノール
70ml中に溶解した溶液と混合した。この溶液を流
動床内で、50μｍ未満に粉砕したピロキシカム50
ｇとケイ酸18.5ｇとの粉末混合物上に吹きつけ
た。生成した顆粒をふるい分けて0.5mmより大き
いものを除去し、次いでピロキシカムが10mgにな
るように硬質ゼラチンカプセル内に充填した。 実施例 ５ イソキシカム−カプセル剤： イソキシカム 100.0mg ケイ酸 5.1mg 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホ
コリン 100.0mg 塩化カルシウム 0.9mg 実施例４と同様にしてイソキシカム−カプセル
剤を製造した。 実施例 ６ テノキシカム−カプセル剤： テノキシカム 10.0mg ケイ酸 3.5mg 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホ
コリン 50.0mg 塩化カルシウム 1.5mg 実施例４と同様にしてテノキシカム−カプセル
剤を製造した。 実施例 ７ ピロキシカム錠剤： ピロキシカム 10.0mg 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホ
コリン 50.0mg ケイ酸 10.0mg 塩化カルシウム 4.0mg ナトリウムカルボキシメチル殿粉 10.0mg 微晶質セルロース 26.0mg ステアリン酸マグネシウム 10.0mg 500ｇの特定の１，２−ジアシル−グリセロ−
３−ホスホコリンを1000mlのクロロホルム中に溶
解し、無水塩化カルシウム40ｇをメタノール500
ml中に溶解した溶液と混合し、この溶液を流動床
内で、50μ未満に粉砕したピロキシカム100ｇと
ケイ酸10ｇとからなる粉末混合物上に吹きつけ
た。得られた生成物を従来の粉末混合機内でケイ
酸90ｇ、ナトリウムカルボキシメチル殿粉100ｇ、
微晶質セルロース260ｇおよびステアリン酸マグ
ネシウム100ｇと混合し、10mgのピロキシカムを
含有する錠剤にプレスした。 実施例 ８ ピロキシカム−カプセル剤： ピロキシカム 20mg 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホ
コリン 100mg ケイ酸 40mg 微晶質セルロース 40mg 粉砕した特定の１，２−ジアシル−グリセロ−
３−ホスホコリン500ｇを、これにケイ酸150ｇを
添加して、冷温で粉砕した。生成した粉末を室温
に到達した後にケイ酸50ｇおよびリン酸水素カル
シウム200ｇと混合し、次いでピロキシカムが20
mgになるようにカプセル内に充填した。 上述の実施例によつて製造した製剤は、リウマ
チ患者の治療に使用した結果、オキシカム作用物
質のみを同量投与した場合と較べて、胃腸管にお
ける炎症および肝臓障害による副作用が著しく小
さくなることが分つた。 本発明に係る組合せの効果に関する実験報告 １ 急性試験 試験には体重約160ｇの雄ラツトを使用した。
実験動物には３日間に１個の小型パン（ブレー
チエン）を与え、試験開始１日前にはこの小型
パンを取り除き、引続いて水道水を自由に飲め
るようにした。対照群および投与群はそれぞれ
10匹の動物から構成した。５ml／KgKGWの容
積の供試物質を経口投与した。供試物質を投与
してから３ 1/2時間後に胃を取り出し、潰瘍を
調べた。評価は指数を使用して肉眼で行つた。
さらに潰瘍発生率も調べた。 文献：ケイ．タグチ、エス．オカベ：「Jap.
J.Pharmacol.」第18巻、第９〜18頁（1968） ２ 亜急性試験 試験には正常に食事を与えた体重約160ｇの
雄ラツトを使用した。対照群および投与群はそ
れぞれ10匹の動物から構成した。 連続する３日間にわたつて動物に５ml／Kg
KGWの容積の供試物質を経口投与した。最後
に供試物質を投与してから３ 1/2時間後に胃を
取り出し、急性試験の場合と同様に調べ、評価
した。
療剤、特に消炎作用を有するオキシカム
（Oxicam）誘導体のほかに特定の１，２−ジア
シル−グリセロ−３−ホスホコリンを１：１〜
１：20のモル比で含有するリウマチ治療剤に関す
るものである。 リウマチ患者の治療には多数の非ステロイド系
抗リウマチ剤が使用されている。使用されること
の多い物質群はピロキシカムのようなオキシカム
である。リウマチの治療は普通長期治療である。
普通長い治療期間にわたつて治療に使用する必要
がある薬剤に対しては治療範囲に関して特別な要
求がなされている。かかる薬剤を毎日服用する結
果、吸収場所である胃腸管、優先的な生物学的変
換器官である肝臓、並びに排除通路における大き
い負担を回避することができない。 オキシカムによる長期治療の場合に、例えば、
胃腸管障害を含む出血、造血障害、頭痛、めま
い、肝臓障害、腎臓障害および浮腫が現れること
があるのは既知である。最も多い副作用は胃腸管
の障害である。オキシカムは肝臓および腎臓を経
由する間に代謝作用を受け、除去される。しか
し、このことは、特に肝臓または腎臓の機能が制
約されている患者の場合には顕著な副作用を招く
ことがある。肝臓の機能に障害を有する患者の場
合には、生物学的変換機能が低下して副作用が現
れる危険性が高まるので、特に注意が払われてい
る。例えば、スドキシカム（Sudoxicam）（４−
ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）
−2H−１，２−ベンズチアジン−３−カルボキ
シアミド−１，１−ジオキシド）は肝臓毒性が大
きいために臨床試験から撤回されている（薬剤の
副作用、年報６；「Excerpta Medica」（1982）
第103頁）。西独国特許第28 56 333号公報には、
非ステロイド系消炎物質に対する胃の耐容性はリ
ン脂質を投与することにより改善され、この際作
用物質対リン脂質のモル比は１：20以下とするこ
とができることが記載されている。 本発明の目的は、特定の作用物質としてオキシ
カム誘導体を含有していて、特に肝臓において一
層良好な耐許性を示し、しかもオキシカムの炎症
抑制効果を変えないリウマチ治療剤を提供するこ
とにある。 全く驚くべきことには、本発明者等は、オキシ
カム誘導体を低投与量で使用した場合には、西独
国特許第28 56 333号明細書に記載されているリ
ン脂質との併用による胃腸管における耐容性の改
善はすべての場合にもたらされず、これはただ高
投与量の場合に云えることであることを見い出し
た。 また本発明者等は、ピロキシカム、イソキシカ
ム、テノキシカムおよびスドキシカムからなる群
から選定した１種のオキシカム誘導体を、アシル
基の75〜86重量％がリノール酸残基、オレイン酸
残基、リノレン酸残基およびアラキドン酸残基か
らなる群から選定した少くとも１種の不飽和脂肪
酸残基である特定の１，２−ジアシル−グリセロ
−３−ホスホコリンと併用すると、所望の効果が
胃腸管内で現れるだけでなく、肝臓においても薬
剤に対する耐容性が改善される。特定の１，２−
ジアシル−グリセロ−３−ホスホコリンとして
は、アシル基が次の組成： パルミチン酸 10〜20重量％ ステアリン酸 ３〜５重量％ オレイン酸 ８〜12重量％ リノール酸 62〜69.5重量％ リノレン酸 ４〜７重量％ を有する脂肪酸残基混合物からなり、アシル基の
個々の含量が合計で100重量％となりかつ不飽和
アシル基の割合が全アシル基含量に対して75〜86
重量％となるように選定されている１，２−ジア
シル−グリセロ−３−ホスホコリンが好ましい。 限界値の合計が100重量％となりかつ不飽和ア
シル基の上限値および下限値を示す例は次のもの
である： パルミチン酸 20〜10重量％ ステアリン酸 ５〜４重量％ オレイン酸 10〜12重量％ リノール酸 62〜68重量％ リノレン酸 ３〜６重量％ １−および２−アシル基が異なる脂肪酸残基混
合物である１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホ
スホコリンが特に好ましい。かかる好ましい１，
２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホコリンにお
いて、１位のアシル基は次の脂肪酸残基混合物： パルミチン酸 22〜26重量％ ステアリン酸 ６〜９重量％ オレイン酸 ８〜12重量％ リノール酸 50〜54重量％ リノレン酸 ４〜６重量％ からなり、２位のアシル基は次の脂肪酸残基混合
物： パルミチン酸 １〜２重量％ ステアリン酸 ０〜１重量％ オレイン酸 ８〜12重量％ リノール酸 78〜85重量％ リノレン酸 ５〜８重量％ からなり、アシル基の個々の含量は合計が100重
量％となりかつ不飽和アシル基の割合が75〜86重
量％となるように選定されている。このように限
界値が合計で100重量％となる例は次のものであ
る： １−アシル基：22〜26重量％ パルミチン酸 ７〜９重量％ ステアリン酸 12〜９重量％ オレイン酸 54〜50重量％ リノール酸 ５〜６重量％ リノレン酸 ２−アシル基：１〜３重量％ パルミチン酸 ０〜２重量％ ステアリン酸 ８〜12重量％ オレイン酸 85〜75重量％ リノール酸 ６〜８重量％ リノレン酸 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホス
ホコリンは次の一般式： で表わされ、式中のR1およびR2は同一または異
なる基であつて、次式： CH3（CH2）l（CH：CHCH2）n（CH2）oCO−基 （ただし、ｌ＝１、４、７、８または10； ｍ＝０、１、２、３または４； ｎ＝２または６である）で表わされる基、例え
ば、次の基： CH3（CH2）14CO− CH3（CH2）16CO− CH3（CH2）7CH：CHCH2（CH2）6CO− CH3（CH2）4（CH：CHCH2）2（CH2）6CO− CH3CH2（CH：CHCH2）3（CH2）6CO− CH3（CH2）4（CH：CHCH2）4（CH2）2CO− を示す。 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホス
ホコリンは、所要に応じて、１，２−ジアシル−
グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２
−ジアシル−グリセロ−３−ホスホイノシトー
ル、１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホセ
リン、１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホ
グリセリン、特に１，２−ジアシル−グリセロ−
３−ホスホエタノールアミンのような他の１，２
−ジアシル−グリセロ−３−ホスフエートまたは
その混合物を20重量％以下含有することができ
る。かかる他のホスホコリンはアシル基として特
定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホコ
リンと同様な脂肪酸残基混合物を有する。特定の
１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホコリン
は既知方法（EP54770、EP54768、EP54769）に
よつて特に大豆から得ることができる。 本発明において使用するオキシカム誘導体は次
の化合物である： ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリ
ジル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミド−１，１−ジオキシド（ピロキシカ
ム）； ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチ
ル−３−イソキサゾリル）−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキ
シド（イソキシカム）； ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリ
ジル）−2H−チエノ〔２，３−ｌ〕−１，２−チ
アジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシ
ド（テノキシカム）； ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−チア
ゾリル）−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキサミド−１，２−ジオキシド（スドキシカ
ム）。 オキシカムは特定の１，２−ジアシル−グリセ
ロ−３−ホスホコリンと１：１〜１：20のモル
比、好ましくは１：１〜１：10のモル比で組み合
わせることができる。ヒトの場合に治療に用いる
単位服用量は１日当り５〜300mgのオキシカムと
10〜500mgの１，２−ジアシル−グリセロ−３−
ホスホコリンとを組み合わせたもの、好ましくは
ピロキシカムの場合には10〜20mgのピロキシカム
あるいはイソキシカムの場合には100〜300mgのイ
ソキシカムと50〜250mgの１，２−ジアシル−グ
リセロ−３−ホスホコリンとを組み合わせたもの
である。 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホス
ホコリンは、動物全身の自動放射線写真が示すよ
うに、経口投与後迅速かつ持続的に胃および腸の
粘膜、特に肝臓中に蓄積され、薬剤に起因する障
害に対する持続的な保護を形成する。ラツトによ
る生体内実験から分るように、消炎剤によつて誘
発される肝臓における負の酵素変化は特定の１，
２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホコリンの添
加によつて正常化される。 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホス
ホコリンとオキシカムとからなる新規な組合せを
投与または使用するには、この組合せをカプセル
剤、水薬、エマルジヨン剤、錠剤、粉剤またはチ
ユーイングカプセル剤のような適当な形態にす
る。 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホス
ホコリンは既知方法によつてオキシカムと組み合
わせ、所要に応じて適当な補助材料および充填材
料を添加して、例えば、西独国特許公開第30 22
136号公報記載の方法によつて軟質ゼラチンカプ
セル中または好ましくは硬質ゼラチンカプセル中
に充填することができる。軟質および硬質のゼラ
チンカプセル剤は全体を飲み込むかあるいはかみ
砕くことができる。 硬質ゼラチンカプセル剤を製造するには、特定
の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホコリ
ンをオキシカムと一緒に、薬剤として不活性な担
体材料、例えば、ロウ、硬化油、天然または半合
成または合成のトリグリセリドおよびその混合
物、例えばカカオ脂、並びに従来の坐薬基材、例
えば、ウイツテプソル（Witepsol）−坐薬基材
（H.P.Fiedler：「製薬、化粧および関連分野用補
助材料に関する用語（Lexikon der Hilfsstoffe
fu¨r Pharmazie、Kosmetik und angrezende
Gebiete）」、（1971）第９巻、第548〜50頁および
第632〜634頁参照）；脂肪族アルコール；固体炭
化水素、例えば、ワセリンまたは固形パラフイ
ン；飽和脂肪酸、例えば、ラウリン酸、ミリスチ
ン酸、パルミチン酸、ステアリン酸；乳化剤、例
えば、エトキシル化トリグリセリド、ポリエトキ
シル化植物油；砂糖の脂肪酸エステル；シリコー
ン；ゼラチン；メチルセルロース；ヒドロキシプ
ロポキシセルロース；ヒドロキシプロピルセルロ
ース；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロ
リドン；ポリビニルアルコール；ポリアリル酸
（Polyarylsaur）およびその塩と混合する。 この全体にエタノールを、室温またはこれより
若干高い温度において圧力下に流動性の濃厚生成
物が得られるような分量、すなわち生成物がこの
温度において圧力下に輸送するのに丁度十分な小
さい粘度またはこれより僅か小さい粘度になるよ
うな分量添加する。この生成物は液体充填用補助
装置および加温できる充填用ノズルを具えた既知
の充填装置によつて、西独国特許公開第30 20
136号公報に記載されている方法と同様にして、
充填することができる。 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホス
ホコリンは、例えば、充填前に粘稠な１，２−ジ
アシル−グリセロ−３−ホスホコリン中にオキシ
カムを入れるか、あるいは１，２−ジアシル−グ
リセロ−３−ホスホコリンの充填後にオキシカム
を粉末または錠剤の形態で配合することにより、
オキシカムと共に加工することができる。錠剤ま
たは粉末混合物を製造するには、特定の１，２−
ジアシル−グリセロ−３−ホスホコリンを固体形
態にする。これはこの物質の粘度が極めて大きい
からである。前記ホスホコリンに対して１〜20重
量％、特に２〜10重量％の塩化カルシウムを添加
することにより固体組成物が得られる。 固体組成物を製造するには、特定の１，２−ジ
アシル−グリセロ−３−ホスホコリンを、これに
従来の補助材料を添加して、水中または有機溶
媒、例えば、アルコール、例えば、メタノール、
エタノールまたはイソプロパノール中、炭化水
素、例えば、ヘキサン、塩素化炭化水素またはそ
の混合物中に溶解または乳濁させ、塩化カルシウ
ムを添加し、温和に加温しながらかきまぜ、次い
で溶媒を除去する。乾燥粉末が得られる。塩化カ
ルシウムは１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホ
スホコリンの重量に対して１〜20％、特に２〜10
％の分量で添加する。 １，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホコリ
ンに対する好ましい溶媒はアルコール、特にエタ
ノールである。洗浄液は水またはアルコール、例
えば、メタノールまたはエタノールである。乾燥
には真空回転乾燥、噴霧乾燥、冷凍乾燥のような
従来方法が適当である。乾燥および粉砕した１，
２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホコリンと塩
化カルシウムとの混合物は、所要に応じて、従来
方法によつて粉砕または造粒する。生成物を安定
化するために、１，２−ジアシル−グリセロ−３
−ホスホコリン使用量に対して0.1〜２重量％の
安定剤または安定剤混合物、例えば、トキソフエ
ロールアセテート（Toxopherolacetat）およ
び／またはアスコルピン酸−パルミテート
（Ascorbinsaurpalmit）を添加するのが有利であ
る。 オキシカムと特定の１，２−ジアシル−グリセ
ロ−３−ホスホコリンとからなる経口投与形態の
固体薬剤の製造は次の方法によつて行うことがで
きる： 粉末混合物： 適合した粒度に粉砕したオキシカムと１，２−
ジアシル−グリセロ−３−ホスホコリンとの混合
物に従来の製剤用（galenisch）補助材料を添加
しながら混合し、次いで錠剤にプレスするかある
いはカプセル内に充填する。 噴霧による埋封物（Spruheinbettungen）： オキシカムを有機溶媒中または水中に溶解また
は分散した溶液または分散液と、１，２−ジアシ
ル−グリセロ−３−ホスホコリンを有機溶媒中ま
たは水中に溶解または乳濁させた溶液または乳濁
液および塩化カルシウムを有機溶媒中または水中
に溶解した溶液、並びに所要に応じてさらに従来
の製剤用補助材料とを混合し、噴霧乾燥する。得
られた埋封物をこれにさらに従来の製剤用補助材
料を添加して、錠剤にプレスするかあるいはカプ
セル内に封入する。 被覆物： 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホス
ホコリンを有機溶媒中または水中に溶解または乳
濁させた溶液または乳濁液と、塩化カルシウムを
有機溶媒中または水中に溶解した溶液とを混合
し、次いで流動床内でこれを予め所望粒度に粉砕
したオキシカム上に被覆する。得られた粉末状自
由流動性生成物に製剤用補助物質を添加して錠剤
にプレスするかあるいはカプセル内に充填する。
オキシカム対１，２−ジアシル−グリセロ−３−
ホスホコリン／塩化カルシウムの割合は治療上の
必要条件に応じて１：0.5〜１：20のモル比にす
る。オキシカムの計量配合ごとに１，２−ジアシ
ル−グリセロ−３−ホスホコリンと塩化カルシウ
ムとの混合物を50〜250mg使用するのが有利であ
る。 本発明を次の実施例について説明する。実施例
で使用した特定の１，２−ジアシル−グリセロ−
３−ホスホコリンは後述の脂肪酸残基混合物から
なるアシル基を両位置に持つている。 実施例 １ ａ オキシカム−粉末混合物 ピロキシカム 100ｇ タブレツトース（Tablettose）（特定のアルミ
ニウムヒドロキシシリケート） 800ｇ アビセル（微晶質セルロース） 60ｇ エーロジル（熱分解法シリカ） 20ｇ ナトリウムカルボキシメチル殿粉 10ｇ ステアリン酸マグネシウム 10ｇ 上記物質を均一に混合した。 ｂ 充填材料 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホス
ホコリン ９Kg ポリエチレングリコール400 １Kg エタノール 0.3Kg 上記物質をニーダー内で60℃において均一に
混合した。 ｃ 液体充填用補助装置を具えた硬質ゼラチンカ
プセル機械によつて上記ｂに記載した充填材料
から大きさ２の硬質ゼラチンカプセル１個当り
160mgの混合物を計量分配した。次いで粉末用
充填ステーシヨンを用いてこの硬質ゼラチンカ
プセル充填装置によりカプセル１個当り上記ａ
に記載した粉末混合物100mgを計量分配し、こ
のカプセルを密封した。 このカプセルは50〜250mgの１，２−ジアシ
ル−グリセロ−３−ホスホコリン並びに10〜20
mgの非ステロイト系消炎物質を含有していた。 実施例 ２ ａ オキシカム−粉末混合物 ピロキシカム 100ｇ タブレツトース（特定のアルミニウムヒドロキ
シシリケート） 800ｇ アビセル（微晶質セルロース） 60ｇ エーロジル（熱分解法シリカ） 20ｇ ナトリウムカルボキシメチル殿粉 10ｇ ステアリン酸マグネシウム 10ｇ 上記物質を均一に混合し、５mmの直径を有す
る100mgの錠剤にプレスした。 ｂ 充填材料 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホス
ホコリン 76.5Kg ウイツテプソル−坐薬基材 14.3Kg 大豆油 9.2Kg エタノール 3.0Kg 上記物質をニーダー内で60℃において均一に
混合した。 ｃ 液体用充填ステーシヨンを具えた硬質ゼラチ
ンカプセル機械を用いて上記ｂに記載した充填
材料270mgを大きさ２の硬質ゼラチンカプセル
内に充填した。次いで錠剤用充填ステーシヨン
を用いてこの機械により上記ａに記載した組成
物をプレスしたものをカプセル内に入れ、この
カプセルを密封した。 実施例 ３ プロキシカム 100.0ｇ 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホ
コリン 76.5ｇ ウイツテプソル−坐薬基材 14.3ｇ 大豆油 9.2ｇ エタノール 3.0ｇ 上記物質を貯蔵容器内で混合し、かきまぜなが
ら約40℃に加温した。この溶液を、ザナジ
（Zanasi）AZ20L型カプセル充填装置を用いて、
80℃に加温した計量分配装置により毎時12000個
のカプセルの速度でカプセル内に充填した。この
混合物はカプセル内で直ぐに硬化した。このカプ
セルを密封し、装置から取出すことができた。 実施例 ４ ピロキシカム−カプセル剤： ピロキシカム 10.0mg ケイ酸 3.7mg 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホ
コリン 50.0mg 塩化カルシウム 1.3mg 250ｇの特定の１，２−ジアシル−グリセロ−
３−ホスホコリンを400mlのクロロホルム中に溶
解し、無水塩化カルシウム6.875ｇをメタノール
70ml中に溶解した溶液と混合した。この溶液を流
動床内で、50μｍ未満に粉砕したピロキシカム50
ｇとケイ酸18.5ｇとの粉末混合物上に吹きつけ
た。生成した顆粒をふるい分けて0.5mmより大き
いものを除去し、次いでピロキシカムが10mgにな
るように硬質ゼラチンカプセル内に充填した。 実施例 ５ イソキシカム−カプセル剤： イソキシカム 100.0mg ケイ酸 5.1mg 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホ
コリン 100.0mg 塩化カルシウム 0.9mg 実施例４と同様にしてイソキシカム−カプセル
剤を製造した。 実施例 ６ テノキシカム−カプセル剤： テノキシカム 10.0mg ケイ酸 3.5mg 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホ
コリン 50.0mg 塩化カルシウム 1.5mg 実施例４と同様にしてテノキシカム−カプセル
剤を製造した。 実施例 ７ ピロキシカム錠剤： ピロキシカム 10.0mg 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホ
コリン 50.0mg ケイ酸 10.0mg 塩化カルシウム 4.0mg ナトリウムカルボキシメチル殿粉 10.0mg 微晶質セルロース 26.0mg ステアリン酸マグネシウム 10.0mg 500ｇの特定の１，２−ジアシル−グリセロ−
３−ホスホコリンを1000mlのクロロホルム中に溶
解し、無水塩化カルシウム40ｇをメタノール500
ml中に溶解した溶液と混合し、この溶液を流動床
内で、50μ未満に粉砕したピロキシカム100ｇと
ケイ酸10ｇとからなる粉末混合物上に吹きつけ
た。得られた生成物を従来の粉末混合機内でケイ
酸90ｇ、ナトリウムカルボキシメチル殿粉100ｇ、
微晶質セルロース260ｇおよびステアリン酸マグ
ネシウム100ｇと混合し、10mgのピロキシカムを
含有する錠剤にプレスした。 実施例 ８ ピロキシカム−カプセル剤： ピロキシカム 20mg 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホ
コリン 100mg ケイ酸 40mg 微晶質セルロース 40mg 粉砕した特定の１，２−ジアシル−グリセロ−
３−ホスホコリン500ｇを、これにケイ酸150ｇを
添加して、冷温で粉砕した。生成した粉末を室温
に到達した後にケイ酸50ｇおよびリン酸水素カル
シウム200ｇと混合し、次いでピロキシカムが20
mgになるようにカプセル内に充填した。 上述の実施例によつて製造した製剤は、リウマ
チ患者の治療に使用した結果、オキシカム作用物
質のみを同量投与した場合と較べて、胃腸管にお
ける炎症および肝臓障害による副作用が著しく小
さくなることが分つた。 本発明に係る組合せの効果に関する実験報告 １ 急性試験 試験には体重約160ｇの雄ラツトを使用した。
実験動物には３日間に１個の小型パン（ブレー
チエン）を与え、試験開始１日前にはこの小型
パンを取り除き、引続いて水道水を自由に飲め
るようにした。対照群および投与群はそれぞれ
10匹の動物から構成した。５ml／KgKGWの容
積の供試物質を経口投与した。供試物質を投与
してから３ 1/2時間後に胃を取り出し、潰瘍を
調べた。評価は指数を使用して肉眼で行つた。
さらに潰瘍発生率も調べた。 文献：ケイ．タグチ、エス．オカベ：「Jap.
J.Pharmacol.」第18巻、第９〜18頁（1968） ２ 亜急性試験 試験には正常に食事を与えた体重約160ｇの
雄ラツトを使用した。対照群および投与群はそ
れぞれ10匹の動物から構成した。 連続する３日間にわたつて動物に５ml／Kg
KGWの容積の供試物質を経口投与した。最後
に供試物質を投与してから３ 1/2時間後に胃を
取り出し、急性試験の場合と同様に調べ、評価
した。
【表】
【表】
アシル基として飽和脂肪酸残基のみを有するホス
フアチジルコリンと、本発明において使用する主
として不飽和脂肪酸残基を有する特定のホスフアチジルコリンとの効果の比較
前述の急性および亜急性試験の条件を使用し
た。
た。
【表】
表に示した実験結果から、作用物質であるピロ
キシカムの投与量が少ない場合には飽和脂肪酸残
基のみを有するリン脂質によつては胃腸管に所望
の効果が現れないことが分る。 急性試験ではピロキシカム、ジクロフエナク
（Diclofenac）およびインドメタシンを使用して
引続き比較実験を行つた（それぞれ10匹の動物を
使用した）。
キシカムの投与量が少ない場合には飽和脂肪酸残
基のみを有するリン脂質によつては胃腸管に所望
の効果が現れないことが分る。 急性試験ではピロキシカム、ジクロフエナク
（Diclofenac）およびインドメタシンを使用して
引続き比較実験を行つた（それぞれ10匹の動物を
使用した）。
【表】
ク
316 3.4 1.7 −50
インド 5.62 0.7 0.4 −43
メタシ
10 1.1 0.7 −36
ン
17.8 1.6 0.7 −56
316 3.4 1.7 −50
インド 5.62 0.7 0.4 −43
メタシ
10 1.1 0.7 −36
ン
17.8 1.6 0.7 −56
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ リン脂質および非ステロイド系消炎物質を
１：１〜20：１のモル比で含有するリウマチ治療
剤において、 (a) ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム
およびスドキシカムからなる群から選定した１
種のオキシカム誘導体、および (b) アシル基の75〜86重量％がリノール酸残基、
オレイン酸残基、リノレン酸残基およびアラキ
ドン酸残基からなる群から選定した少くとも１
種の不飽和脂肪酸残基である特定の１，２−ジ
アシル−グリセロ−３−ホスホコリン を含有することを特徴とするリウマチ治療剤。 ２ アシル基が次の脂肪酸残基混合物： パルミチン酸 10〜20重量％ ステアリン酸 ３〜５重量％ オレイン酸 ８〜12重量％ リノール酸 62〜69.5重量％ リノレン酸 ４〜７重量％ からなり、アシル基含量はその合計が100重量％
となりかつ不飽和アシル基の割合が全アシル基含
量の75〜86重量％となるように選定されている特
許請求の範囲第１項記載のリウマチ治療剤。 ３ １−アシル基は次の脂肪酸残基混合物： パルミチン酸 22〜26重量％ ステアリン酸 ６〜９重量％ オレイン酸 ８〜12重量％ リノール酸 50〜54重量％ リノレン酸 ４〜６重量％ からなり、２−アシル基は次の脂肪酸残基混合
物： パルミチン酸 １〜２重量％ ステアリン酸 ０〜１重量％ オレイン酸 ８〜12重量％ リノール酸 75〜85重量％ リノレン酸 ５〜８重量％ からなり、１位および２位のアシル基の含量が合
計で100重量％となりかつ不飽和アシル基の割合
が75〜86重量％である特許請求の範囲第１項記載
のリウマチ治療剤。 ４ 特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホ
スホコリンのほかに、 １，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホエタ
ノールアミン、 １，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホイノ
シトール、 １，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホセリ
ン、 １，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホグリ
セリンのような １，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスフエー
トの１種または２種以上を20％以下含有する特許
請求の範囲第１項記載のリウマチ治療剤。 ５ 単位服用量当り10〜20mgのピロキシカムおよ
び50〜250mgの特定の１，２−ジアシル−グリセ
ロ−３−ホスホコリンを含有する特許請求の範囲
第４項記載のリウマチ治療剤。 ６ 単位服用量当り５〜20mgのオキシカム誘導体
および10〜500mgの特定の１，２−ジアシル−グ
リセロ−３−ホスホコリンのほかに補助材料およ
び充填材料を含有する特許請求の範囲第１〜５項
のいずれか一つの項に記載のリウマチ治療剤。 ７ リン脂質および非ステロイド系消炎物質を
１：１〜20：１のモル比で含有するリウマチ治療
剤を製造するに当り、 (a)ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム
およびスドキシカムからなる群から選定した１種
オキシカム誘導体および(b)アシル基の75〜86重量
％がリノール酸残基、オレイン酸残基、リノレン
酸残基およびアラキドン酸残基からなる群から選
定した少くとも１種の不飽和脂肪酸残基である特
定の１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホコ
リンと、従来の補助材料および充填材料とを混合
し、 次いでカプセル内に充填するかあるいは錠剤に
プレスする ことを特徴とするリウマチ治療剤の製造方法。 ８ 前記オキシカム誘導体を従来の補助材料の存
在下に液状の前記特定の１，２−ジアシル−グリ
セロ−３−ホスホコリン中に混入し、次いで液状
で硬質ゼラチンカプセル内に充填する特許請求の
範囲第７項記載の方法。 ９ 前記オキシカム誘導体および前記特定の１，
２−ジアシル−グリセロ−３−ホスホコリンを一
緒に水中または有機溶媒中に溶解または乳濁さ
せ、次いで前記ホスホコリンの１〜20重量％の塩
化カルシウムを水中またはアルコール中に溶解ま
たは懸濁させて添加し、しかる後に溶媒を除去
し、得られた生成物を従来方法により乾燥し、所
要に応じて粉砕し、従来方法により薬剤に加工す
る特許請求の範囲第７項記載の方法。 １０ 所望の粒度に粉砕した前記オキシカム誘導
体を前記特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３
−ホスホコリンと前記ホスホコリンの１〜20重量
％の塩化カルシウムとの粉末混合物と混合し、次
いで錠剤およびカプセル剤のような普通の薬剤形
態にする特許請求の範囲第７項記載の方法。 １１ 前記オキシカム誘導体を有機溶媒中または
水中に溶解または分散させた溶液または分散液
と、前記特定の１，２−ジアシル−グリセロ−３
−ホスホコリンを有機溶媒中または水中に溶解ま
たは乳濁させた溶液または乳濁液および前記ホス
ホコリンの１〜20重量％の塩化カルシウムを有機
溶媒中または水中に溶解した溶液、並びに所要に
応じて他の従来の製剤用補助材料とを混合および
噴霧乾燥し、得られた噴霧による埋封物を、これ
に所要に応じて他の製剤用補助材料を添加して錠
剤にプレスするかあるいはカプセル内に充填する
特許請求の範囲第７項記載の方法。 １２ 前記特定の１，２−ジアシル−グリセロ−
３−ホスホコリンを有機溶媒中または水中に溶解
または乳濁させた溶液または乳濁液と、前記ホス
ホコリンの１〜20重量％の塩化カルシウムを有機
溶媒中または水中に溶解した溶液とを混合し、次
いで流動床内でこれを予め所望粒度に粉砕したオ
キシカム上に被覆し、得られた粉末状自由流動性
生成物に製剤用補助材料を添加して錠剤にプレス
するかあるいはカプセル内に充填する特許請求の
範囲第７項記載の方法。
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|---|---|
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| JPH0112729B2 true JPH0112729B2 (ja) | 1989-03-02 |
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|---|---|
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-
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-
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